中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

质构仪在片剂研究中的应用进展

黎瑶1，刘书来2，熊素彬1*

2018, 49(07): 875. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.001

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质构仪是一种多功能的物理性能测试仪，通过对片剂的穿刺、压缩、剪切、拉伸等应力及应变的测试和综合分析，可全面指导片剂的处方和工艺设计及释药机制研究。本文主要综述了质构仪在研究单层和多层片的结合强度，速崩片的崩解性，亲水凝胶缓释骨架片的溶胀、溶蚀与释药机制，生物滞留片在胃肠道的黏附性、漂浮性及胃肠作用力对片剂释药和滞留特性等方面的应用进展，并展望了质构仪在制剂领域的应用前景。

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专论与综述 Perspectives & Review

血栓靶向递药系统研究进展

王松立，王睿峰，谢操，陆伟跃*

2018, 49(07): 885. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.002

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血栓栓塞性疾病已经成为继肿瘤之后又一个严重威胁人类健康的杀手。临床溶栓药物经过几十年的发展依然不能避免出血等不良反应的发生。针对这一难题，近年来研究者开展了血栓的靶向递药研究，并取得了颇多成果。多项研究表明，血栓靶向递药可使药物富集在血栓部位，并能有效降低出血等不良反应。本文就血栓靶向递药策略中的磁靶向、主动靶向、仿生靶向等三个方面，简要综述其研究进展及靶向性能评价方法。

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专论与综述 Perspectives & Review

益生菌微囊制备中常用的包衣技术与材料

纪瑞1, 2，邵雷2，王健1，陈代杰2,3*

2018, 49(07): 893. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.003

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微囊技术可以提高益生菌在加工和贮存过程中的稳定性，并且可以实现益生菌在肠道内的定位和缓慢释放。然而由聚合物为囊材制备的微囊，若不做进一步修饰或处理，大多存在骨架疏松、硬度小等缺点，难以保证益生菌通过胃液后的存活率。近年来许多研究表明微囊包衣技术能够改善以上缺点，可以显著提高益生菌微囊对益生菌在模拟胃肠液中的保护效果，其中包衣技术与包衣材料是影响包衣效果的主要因素。本文主要综述了常用益生菌微囊包衣技术的基本原理及优缺点，并对常用包衣材料的结构、性质和应用等进行了总结，最后对益生菌微囊包衣技术的应用进行了展望。

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专论与综述 Perspectives & Review

埃格列净合成研究进展

王建涛1,2，杨汉跃2，朱思梅2，董淑波2，朱海亮1*

2018, 49(07): 901. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.004

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埃格列净是一种钠- 葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2) 抑制剂，临床用于成年2 型糖尿病患者的治疗。本文对埃格列净的合成方法进行了综述，根据使用的原料和中间体的不同，报道了5 条合成路线。其中，以2,3,4,6- 四-O- 苄基-D- 吡喃葡萄糖为原料线性合成埃格列净的路线具有很好的立体选择性，适宜工业化生产。该路线包括12 步反应，仅需分离 3 个中间体，总收率高达30％。

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专论与综述 Perspectives & Review

缩宫素生产工艺的工业化进展

朱俊1,2，黄臻辉2，朱建伟1*

2018, 49(07): 910. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.005

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缩宫素作为临床广泛应用的多肽药物，其液相合成工艺的建立是多肽药物领域划时代的成就。近年来，固相合成方法发展迅速，已经成为多肽合成的主要工艺过程。本文比较了多肽药物的液相和固相合成方法，概述了国内缩宫素的生产工艺、质量控制、稳定性等研究情况，分析讨论了多种纯化方法的优缺点，并展望了缩宫素生产工艺的发展方向。

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研究论文 Paper

MEP 代谢通路组合优化提高β- 胡萝卜素产量

刘乐山，刘海元，谢丽萍，胡又佳*

2018, 49(07): 917. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.006

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通过简单可靠的方法提升目标产物产量是代谢工程的一大目的，但代谢流量的不均衡利用与酶活性不足往往会限制生物合成的效率。目前已有许多关于单个酶的优化研究，本研究展示了一种可以平衡代谢流量的新型组合优化方法，该方法基于Gibson 组装(GA) 与双顺反子设计(BCD) 标准起始元件。以MEP 通路为例，通过选取2 个限速酶编码基因： dxs 和idi，与5 个绝缘BCD 起始元件，在有限步骤内产生了一个组合优化库，再以β- 胡萝卜素为指示物进行筛选，使产量提升至10 倍以上。研究结果证实了该组合优化方法的有效性与代谢通路优化工程的巨大潜力，同时提示这种优化方法适用于一系列次级代谢通路。

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研究论文 Paper

盐酸氨柔比星的新合成工艺

游军辉，王俊亮，曹金，余俊，杜祖银

2018, 49(07): 927. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.007

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本研究报道了一种合成盐酸氨柔比星的新工艺。以(R)-2- 乙酰基-2- 三氟乙酰胺基-5,8- 二甲氧基-1,2,3,4- 四氢萘(12) 与邻苯二甲酰氯发生傅- 克酰化后，经新戊二醇羰基保护、1,3- 二溴-5,5- 二甲基海因(DBDMH) 光化环合和盐酸水解得 (7S,9S)-9- 乙酰基-9- 氨基-6,7,11- 三羟基-7,8,9,10- 四氢- 并四苯-5,12- 二酮(6)。6 与2- 脱氧-1,3,4- 三-O- 乙酰基-β-D- 赤- 吡喃戊糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下进行糖苷化反应，然后经氢氧化钾脱乙酰基、成盐得目标化合物，总收率 10.7％，纯度达99.8％。本工艺操作便捷，后处理简单，产品纯度高。其中，由化合物12 制备6 的方法未见文献报道。

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盐酸达克罗宁的新合成工艺

石宏远

2018, 49(07): 933. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.008

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本研究报道了一条合成盐酸达克罗宁的新方法。苯酚(2)与1- 溴丁烷反应得苯丁醚，与3- 氯丙酰氯经傅- 克酰化反应生成1-(4- 丁氧基苯基)-3- 氯丙基-1- 酮(6)，再和哌啶盐酸盐在三乙胺作用下反应得目标化合物。本合成工艺反应条件温和，操作简单，总收率62％ ( 以2 计)。其中，化合物6 为未见文献报道的新化合物。

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研究论文 Paper

(R)-3- [甲基(苄)胺基] -1- 苯丙醇的不对称合成

屈星鑫1，刘燕刚1，刘德龙1*，张万斌1,2

2018, 49(07): 936. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.009

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以简单易得的苯乙酮、N- 甲基苄胺和多聚甲醛为原料，经Mannich 反应合成3-[ 甲基( 苄) 胺基]-1- 苯丙酮。然后，以课题组自主开发的面手性RuPHOX-Ru 为手性催化剂，通过不对称催化氢化实现温和条件下(R)-3-[ 甲基( 苄) 胺基]-1- 苯丙醇的不对称合成，总收率达92％。在不对称氢化过程中，反应底物与催化剂的S/C=10 000 时，反应以几乎定量的收率(98％ ) 及对映选择性(ee 值99％ ) 得到目标产物。本研究工作为几个西汀类药物光学异构体的制备提供了一条切实可行的合成途径，显示出较好的应用前景。

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研究论文 Paper

奈必洛尔关键中间体的合成新工艺

程祖福1，王福军1*，蒲通2，陈恬2，宋庆宝3

2018, 49(07): 940. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.010

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本研究采用新路线合成奈必洛尔关键中间体2- 氯-1-(6- 氟-3,4- 二氢-2H-1- 苯并吡喃-2- 基) 乙酮。以6- 氟-3,4- 二氢-2H-1- 苯并吡喃-2- 羧酸为原料，经与氯甲酸乙酯缩合、与重氮甲烷重氮化、氯代反应“一锅法”制得目标化合物，收率85％，纯度≥ 99％。本工艺对产物的手性几乎没有影响，最终合成的产物与所选用的原料手性一致，手性纯度≥ 99.5％。本工艺已经过中试放大验证。

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蚓激酶中激酶活性蛋白质组成分析及效价测定

谢育媛，王文晞，郭江红*

2018, 49(07): 944. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.011

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将来自不同生产企业的蚓激酶样品采用胰蛋白酶酶解，采用超高效液相色谱- 四极杆- 飞行时间质谱(UPLC-QTOF- MS) 技术对蚓激酶的蛋白质及多肽进行来源检定，采用PLGS 3.0 软件及蛋白质谱库分析处理数据，鉴定了5 家企业的蚓激酶样品中激酶样活性蛋白组分，结果均鉴定出8 ～ 9 种与纤溶活性相关的蛋白，其中各有4 ～ 5 种属于激酶蛋白组分。以尿激酶为对照，使用琼脂糖- 纤维蛋白平板法对蚓激酶中的激酶活性进行确证，并初步建立了蚓激酶中激酶活性效价的测定方法。结果每1 000 IU 蚓激酶相当于尿激酶1.509 1 ～ 2.819 1 IU。本试验通过UPLC-Q-TOF-MS 技术分析，鉴定了蚓激酶中的具有激酶活性的蛋白成分，并对其激酶活性进行了初步定量。

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研究论文 Paper

总状毛霉生物催化 20(R)-人参三醇及其转化产物的抗肿瘤活性

张晴岚1，宋妍2，李建林2，陈广通2*

2018, 49(07): 950. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.012

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利用总状毛霉(Mucor racemosus)AS 3.20 催化三萜化合物20(R)- 人参三醇，结果在转化产物中分离鉴定出6 个羰基化和羟基化的转化产物。经结构解析，分别鉴定为3,6,23- 三羰基-20(R) - 人参三醇( 1)，3,6- 二羰基-15β- 羟基- 20(R)- 人参三醇(2)，3,6- 二羰基-15β- 羟基-20(S)- 人参三醇(3)，3,6- 二羰基-5α,15α- 二羟基-20(R)- 人参三醇(4)， 3,6- 二羰基-15α- 羟基-20(R)- 人参三醇(5)，3,6- 二羰基-16β- 羟基-20(R)- 人参三醇(6)，其中化合物3 和4 为新化合物。初步的体外活性测试结果表明，转化产物具有较好的肿瘤细胞抑制活性，转化产物1、3、4、5 的抗肿瘤活性强于底物20(R)- 人参三醇。

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研究论文 Paper

贵州省2016 年中药材饮片中黄曲霉毒素污染调查

杨畅1,2,3，刘帆1,2，李莉娜1,2，刘春花1,3,4，王爱民1,3,4*

2018, 49(07): 956. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.013

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以贵州省制药企业常用的16 种中药材为研究对象，收集了2016 年贵州省制药、饮片生产企业的130 个样品，采用免疫亲和柱色谱高效液相色谱法测定其中所含的黄曲霉毒素B1、B2、G1 和G2，了解贵州省常用中药材中黄曲霉毒素的污染状况，为贵州省中药材的质量控制提供数据参考。其中，陈皮、大枣等果皮果实类中药材的黄曲霉毒素污染水平总体较低，而种子种仁类中药材( 如柏子仁、槟榔等) 和动物类药材( 如蜈蚣、僵蚕等) 存在较高程度的污染，应予以重视。

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研究论文 Paper

手性薄荷醇酯衍生物对氟比洛芬经皮促渗透作用的考察

李杨1，赵利刚2,3*，刘春艳2,3

2018, 49(07): 962. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.014

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分别以薄荷醇手性对映体(d- 薄荷醇、l- 薄荷醇) 为先导化合物合成其脂肪酸酯衍生物：薄荷醇癸酸酯(l-M-DEC、 d-M-DEC) 和薄荷醇月桂酸酯(l-M-DOD、d-M-DOD)。采用卧式双室扩散池，以离体兔皮为屏障进行体外渗透试验，考察了合成得到的手性薄荷醇酯衍生物在肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 系统和压敏胶型贴剂系统中对氟比洛芬(1) 渗透行为的影响。结果表明在IPM 系统中，各促透剂在浓度3％时对1 均有显著的促透作用(Pl-MDOD> d-M-DEC>l-M-DEC>d- 薄荷醇>l- 薄荷醇。结果显示，手性薄荷醇酯衍生物在IPM 系统和压敏胶贴剂系统中对1 均有良好的促透作用。

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研究论文 Paper

水飞蓟宾葡甲胺渗透泵片的制备及其释放机制考察

王立，薛冰，刘华石，信雪维，张文君*

2018, 49(07): 968. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.015

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先将水飞蓟宾( 1) 与葡甲胺制备成盐，以该盐为主药，添加辅料制备1 葡甲胺片芯；再以乙酸纤维素为包衣材料、聚乙二醇400 为致孔剂制备1 葡甲胺单层渗透泵片。以药物在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中释放曲线的相似因子(f2) 为评价指标，采用单因素法考察影响1 葡甲胺单层渗透泵片片芯及包衣膜的处方因素，确定最佳处方及制备工艺。此外，初步考察1 葡甲胺渗透泵片在体外的释放机制。所制备的1 葡甲胺渗透泵片在12 h 内呈现零级释放(r>0.99)，有较好的控释效果，并且释放较完全(12 h 累积释放率>90％ )。

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研究论文 Paper

肠溶型羟丙甲纤维素空心胶囊的包衣工艺优化

孙武千，王丁杨，欧阳伟虹，钱国英，刘利萍*

2018, 49(07): 975. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.016

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以产品外观、包衣膜厚度、包衣成囊率、脆碎率、崩解时间等为考察指标，优化了适合于羟丙甲纤维素(HPMC) 空心胶囊的肠溶包衣配方及工艺条件。结果显示，以10％聚丙烯酸树脂Ⅲ、6.5％ Tween-80、85％乙醇组成包衣液，在二次蘸胶过程中的包衣时间为5 ～ 9 s，然后在室温、相对湿度55％～ 65％条件下干燥30 ～ 40 min，可得到外观透明光滑、在pH 1.0 介质中2 h 稳定、在pH 7.2 介质中1 h 内完全崩解的肠溶型HPMC 空心胶囊，符合中国药典2015 年版中对肠溶型空心胶囊的要求。

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研究论文 Paper

在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法检测二丁酰环磷腺苷钙的杂质谱

徐明明1，尹红锐1，邵泓1，刘国强2，陈钢1*

2018, 49(07): 981. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.017

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建立了在线二维液相色谱- 四极杆飞行时间质谱法(2D-LC-Q-TOF MS) 分析二丁酰环磷腺苷钙的杂质谱。第一维色谱采用C18 色谱柱，流动相为0.1 mol/L 磷酸二氢钾溶液∶甲醇(60 ∶ 40)，检测波长273 nm ；第二维色谱采用 Poroshell 120 EC-C18 色谱柱，以0.1％甲酸水溶液和0.1％甲酸乙腈溶液为流动相，线性梯度洗脱。当第一维HPLC 目标组分洗脱时，通过阀切换将目标组分准确切割并捕获在40 μl 定量环中，之后第二维HPLC 泵将捕获的组分洗脱并进行质谱检测。采用正离子模式采集数据。对第一维谱图中的7 个杂质进行了结构推测，并分析其来源和稳定性。本试验建立的2D-LC-Q-TOF MS 法能用于二丁酰环磷腺苷钙杂质谱的分析，可为其生产工艺和质量控制提供参考。

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研究论文 Paper

药用重组人IL-15 蛋白及氧化还原副产物的HPLC 及LC-MS 分析

陈欢欢，李宁环，边延林，路慧丽，朱建伟*

2018, 49(07): 988. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.018

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重组人白细胞介素-15(rhIL-15) 具有显著的T 细胞及NK 细胞增殖和活化功能，在肿瘤免疫治疗、疫苗佐剂等领域的临床应用前景良好，已有多个临床试验在进行中。为提高rhIL-15 的质量控制水平，须开发快速、精准的检测方法。本研究针对rhIL-15 纯化过程中的氧化还原副产物，开发了基于反相液相色谱(RP-HPLC) 及液相色谱- 质谱联用(LC-MS) 技术的方法，通过分析色谱峰及相应的相对分子质量，以准确判断产品及其氧化还原状态。利用本方法能够分析rhIL-15 生产工艺中的中间产品和终产品的质量，指导生产工艺的改进，提高rhIL-15 产品的质量水平。

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研究论文 Paper

吸入气雾剂多环芳烃浸出物的GC-MS/MS 测定

叶晓霞1，马娟2，金方3，杨永健1*

2018, 49(07): 994. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.019

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建立了气相色谱- 串联质谱法测定气雾剂中的17 种多环芳烃浸出物，并对市售吸入气雾剂中的多环芳烃浸出物进行检测。样品经DB-5MS 毛细管色谱柱分离，以多反应监测(MRM) 模式检测。17 种多环芳烃均有较好的线性关系，相关系数(R2) ≥ 0.993 4 ；检测限均不大于2.0 ng/ml ；平均回收率为84.3％～ 105.8％。11 批市售气雾剂中的多环芳烃浸出量为每罐70.41 ～ 245.96 ng。本研究建立的检测方法灵敏度高、专属性好、结果准确，可作为气雾剂中多环芳烃浸物检测的通用方法。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析

刘晓丹1，何军2，张景辰1，陈桂良1*

2018, 49(07): 999. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.020

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注射剂可直接注入人体发挥疗效，是风险程度较高的剂型之一。本文从国内注射剂仿制药现状和国内外相关技术法规要求等方面，对注射剂一致性评价相关技术要求进行分析和总结，为今后注射剂仿制药一致性评价工作的开展提供一定的研究思路。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

“两票制”政策框架下的中外药品流通体系绩效评价比较研究

丁锦希，赵琳，陈烨，陈茹，张静

2018, 49(07): 1006. https://doi.org/DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.021

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2017 年2 月，国务院办公厅发布《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》( 国办发[2017]13 号)，进一步强调“推行药品购销‘两票制’”。本文以此为背景，通过综合采用绩效评价模型，从供应链发展水平和供应链运行效率两方面构建评价指标体系，并对我国与域外国家的药品流通行业各项指标数据作了比较，以期全方位、多角度地评价药品“两票制”政策实施的效果。同时，对我国药品“两票制”政策提出针对性完善建议，更好地完善“两票制”政策。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中美生物制品审评机构对比研究及启示

李峰1,2，吴晓明1*

2018, 49(07): 1014. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.022

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当前新一轮科技革命兴起，细胞治疗等前沿生物技术正在全球范围内快速发展；而我国生物制品审评管理相对较分散，审评体制机制还有待进一步完善，一定程度上限制了生物制品的快速发展。本文通过介绍中美两国生物制品审评机构的基本情况，对比两国生物制品在临床试验申请和上市申请上的区别，并结合我国具体实际及药品审评审批制度的改革趋势，分析美国生物制品审评机构设置及审评工作流程给予我国的经验借鉴，为完善我国生物制品审评监管体制机制提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

FDA 批准的两款CAR-T 免疫细胞产品的批准前检查案例分析

王冲1，王晴晴2，黄志红2*

2018, 49(07): 1021. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.023

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2017 年，2 款CAR-T 免疫细胞产品相继获得了FDA 的批准上市，开启了基因治疗的新纪元，掀起了全球范围内对CAR-T 免疫细胞产品研发的热潮。本文通过整理FDA 公开的2 款CAR-T 免疫细胞产品的相关文件，对其生物制品上市许可申请中涉及到的生物研究监查体系(BIMO) 情况、批准许可前检查(PLI) 情况、以及基于现场检查后的审评关注情况进行分析，旨在让企业在研发CAR-T 免疫细胞产品时注重把握产品全生命周期质量、同时为我国CAR-T 免疫细胞产品的监管提供借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于社会网络视角的江浙沪地区医药产业空间分布特征分析

李树祥，庄倩，褚淑贞

2018, 49(07): 1027. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.024

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医药产业是我国经济的重要组成部分，江浙沪地区作为我国经济的重要增长极之一，医药产业也占有较大比重。本文应用社会网络分析方法对江浙沪地区医药产业的空间分布特征进行分析。通过研究发现该地区医药产业明显向上海聚集，同时以上海为中心形成了区域医药产业的空间网络。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于偏离-份额分析法的广东省医药制造业产业结构竞争力分析

薛永刚

2018, 49(07): 1033. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.07.025

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为了分析广东省医药制造业产业结构竞争力空间分布和产业发展变化，研究其对医药制造业发展的影响，采用偏离-份额分析方法测度产业结构竞争力大小及其空间变化。通过研究得到以下结论：1)广东省医药制造业总体上向既有区域增长又有区域优势的发展模式转变；2)医药产业结构竞争力具有优势地位，是医药制造业增加值的重要来源；3)医药产业竞争力是产业发展增速的重要动力，近年来广东省医药制造业产业竞争力空间分布发生明显变化。研究认为广东省医药制造业发展中应该注意以下几点：1)通过建立合理的研发经费效用评价体系，提高医药制造业产业竞争力；2)借助区域产业发展政策发挥医药制造业的空间影响力，从而扩大医药制造业产业竞争力影响；3)需要建立新型的地方经济发展评价指标，减少行政区域壁垒对医药制造业发展的不利影响；4)根据医药制造业发展中的区域异质性，制定有差异的发展政策，促进区域医药制造业发展。

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