靶向蛋白降解技术依托泛素 - 蛋白酶体与溶酶体两大天然降解通路清除致病靶蛋白，是近年快速兴起的药物研发新 策略。溶酶体通路可覆盖胞内蛋白、胞外蛋白及蛋白聚集体等多类底物，具备独特的开发优势。该文综述了基于溶酶体的 靶向蛋白降解技术的最新研究进展，详细阐述了内体—溶酶体、自噬—溶酶体通路对应的溶酶体靶向嵌合体、自噬靶向嵌 合体、自噬体偶联化合物及分子伴侣介导的自噬嵌合体等新兴技术的作用机制、核心优势与面临的挑战，并展望了其在未 来药物研发中的应用前景。

法硼巴坦 (1) 是一种含硼的新型 β- 内酰胺酶抑制剂，与美罗培南联用可治疗复杂性尿路感染。上述 2 种药物的复方制剂具有良好的安全性及疗效，市场需求大，因此研究1的工业化合成方法具有重要意义。文章归纳了目前报道的1合成路线。一类路线是先经手性酶拆分，得对映异构体 (R)-3- 羟基 -4- 戊烯酸叔丁酯，再经 Matteson 反应构建手性硼酯中间体。采用连续流工艺进行 Matteson 反应，可提高效率和安全性。另一类路线是利用 Ellman 手性亚胺进行不对称硼烷加成，高选择性地生成手性硼酯中间体，再经脱保护、环化得目标产物 1。该路线原料易得、条件温和、安全环保。通过 NiH 催化氢酰胺化的路线可一步由烯基硼酸酯制备手性硼酯中间体，无需手性辅剂或贵金属催化剂，但不适合工业化生产。该文对比分析了不同路线的优势与局限性，期望 1 的合成可向步骤简化、效率提高、条件温和及工艺绿色化的方向发展。

阿昔莫司(1) 主要用于治疗高脂血症。该研究以2,5- 二甲基吡嗪(3) 为起始物料，用串联的连续流反应方案代替釜 式反应，利用连续流微反应器传热和传质效率高的优点，提高了反应的选择性；利用其持液量小的特点，增强了反应安全 性，最终实现了1 的连续流全合成。总收率86.94％ ( 以3 计)，纯度99.24％。该技术不仅大幅度提升了生产效率和安全性， 而且工业化设备占地面积小、改造成本低、生产过程绿色无污染，经济效益和社会效益较高。

该研究报道了琥珀酸普芦卡必利关键中间体1-(3- 甲氧基丙基)-4- 哌啶胺(1) 的改进合成工艺。以4- 羟基哌啶(2) 为起始原料，在Ca(HSO4)2 催化下与乙腈经Ritter 反应生成4-N- 乙酰基哌啶胺(3) ；3 经1- 溴-3- 甲氧基丙烷取代制得 4-N- 乙酰基-1-(3- 甲氧基丙基) 哌啶胺(4)；最后，4 在三氟化硼乙醚催化下脱除乙酰基制得目标产品1。总收率78.7％ ( 以 2 计)，纯度99.86％。改进后的工艺操作简便、条件温和，并已经实现公斤级的放大验证。

肿瘤坏死因子受体2(TNFR2) 高选择性地表达于肿瘤细胞与调节性T 细胞，是肿瘤免疫治疗的重要靶点。当前， TNFR2 靶向药物存在交叉结合、种属差异等研发难题，该研究制备了重组人TNFR2 单克隆抗体(anti-hTNFR2 mAb) 并系 统评价了其体内外活性。首先，通过鼠源免疫、杂交瘤筛选、互补决定区移植人源化改造及亲和力成熟，优化获得了antihTNFR2 mAb，表达、纯化后，通过体外活性检测以及小鼠实体瘤模型展开药效研究。结果表明，anti-hTNFR2 mAb 具 有较高的亲和力(KD=1.18×10 ﹣ 10 mol/L) 和阻断活性(IC50=0.037 4 nmol/L)，且均优于阳性对照抗体1-H10。通过荧光激 活细胞分选试验检测该抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，其EC50 为0.078 2 nmol/L，优于1-H10(0.140 2 nmol/L)。 该研究设计的抗体在小鼠体内展现出显著的抗肿瘤作用，在10 mg/kg 的给药剂量下，肿瘤体积抑制率高达99.1％，明显优 于阳性对照抗体1-H10(93.9％ )。

该研究构建了靶向跨膜细胞黏附分子4(nectin-4) 的抗体偶联药物(ADC)，并评价了所得ADC 的功能活性。首先对 鼠源抗体进行人源化改造，得到5 株人源化抗体，通过检测抗体竞争结合能力、亲和力、细胞结合能力、肿瘤细胞内吞效果等， 筛选出一株人源化抗体CH7-2-3。将其与甲基澳瑞他汀E(MMAE) 偶联，构建得到CH7-2-3-MMAE。体外和小鼠体内活性 试验结果显示，CH7-2-3-MMAE 对人乳腺癌细胞(MCF-7 细胞) 和人胰腺癌细胞(BxPC-3 细胞) 的EC50 值分别为11.64 和 15.42 nmol/L ；小鼠单次静脉注射给予该药后，D17 时的肿瘤生长抑制率达到141.3％。研究数据表明，CH7-2-3-MMAE 具 有良好的开发前景，可为后续临床前及临床研究提供参考。

两性霉素B(1) 是治疗侵袭性肺部真菌感染的金标准药物。但1 经静脉给药有毒性大的问题，而吸入给药是降低其全 身毒性的有效策略。然而，目前尚缺乏对1 脂质体雾化后的结构稳定性及空气动力学特性的系统性研究，制约了其吸入制 剂开发。该研究采用薄膜分散- 高压均质法制备吸入用1 脂质体，采用超滤离心法与中空纤维超滤离心法评价包封率，并 通过动态光散射、透射电镜及紫外光谱等技术多维度表征雾化过程对脂质体的影响。结果显示，采用振动筛网雾化器的雾 化效果较佳，脂质体的雾化递送效率达(58.98±1.67)％，递送速率为(348.43±34.63)μg/min，微细粒子分数为(57.83±1.40)％， 空气动力学质量中位数直径为(4.42±0.04)μm。该1 脂质体制剂具备作为吸入抗真菌制剂的基本性能特征，可为吸入用脂质 体制剂的优化及雾化装置筛选提供参考。

为提高胃肠道小病变的计算机断层成像(CT) 检出率，并解决现有口服CT 造影剂成像效果不佳的问题，该研究采 用高压均质法制备了一种以白油为油相的O/W 型纳米乳作为口服阴性CT 造影剂，并系统评价了其物理化学性质、稳定性 与成像效果。通过伪三元相图法筛选表面活性剂，并用单因素法和中心复合设计- 响应面法优化工艺处方。随后，从粒径、 ζ 电位、形态、黏度及稳定性5 个方面评价用优化工艺处方制备的白油纳米乳的质量，并通过测定CT 值和离体猪肠模型， 评价其体外成像性能。结果表明，该纳米乳的粒径均一，在酸、碱、离心及高温条件下稳定，但对强光和高湿敏感，需避 光、防潮保存。制备的白油纳米乳CT 值达﹣ 91.1 HU ；在离体猪肠模型中，其对比度噪声比显著高于水，对肠壁的显示效 果更优异。作为一种新型口服CT 阴性造影剂，该白油纳米乳的制备工艺简单，常规条件下性质稳定，体外成像效果优异， 为胃肠道微小病变的CT 诊断提供了新的潜在选择。

采用FT-IR、主成分分析、聚类分析及正交偏最小二乘法- 判别分析，结合超高效液相色谱- 四极杆飞行时间质谱 (UPLC-QTOF-MS)，对钩藤- 灵芝菌双向固体发酵15 d 前后的整体成分差异进行表征；通过HPLC 法比较钩藤碱与异钩藤 碱的含量变化。钩藤经灵芝菌发酵后，上述2 种主要成分的含量分别增加了4.46 和8.90 倍。FT-IR 分析表明，发酵后多糖 特征吸收峰(1 053 cm–1 附近) 的强度减弱，且在1 660 ～ 1 575 cm–1 区间形成腐殖酸类的宽化吸收带，表明在发酵过程中 钩藤的结构多糖被降解，并生成了腐殖化产物。化学计量学分析表明，发酵前后的样本能实现完全分离(Q2=0.871), 证实 发酵前后钩藤的化学组成差异显著。根据化合物的保留时间、准分子离子峰和二级质谱信息，并结合对照品及文献报道， 共鉴定出64 个化学成分。综上所述，灵芝菌发酵可显著提高钩藤中主要生物碱的含量、改变其化学组成，为钩藤定向炮制 与活性强化提供依据。

建立了超高效液相色谱- 四极杆- 静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Q-Exactive Orbitrap HRMS) 法测定大鼠血浆中的 苍耳亭浓度。大鼠血浆经三氯甲烷和乙酸乙酯( 体积比 2 ∶ 1) 沉淀蛋白后作为待测物。UPLC-Q-Exactive Orbitrap HRMS 法采用Shim-pack GIST C18 柱(2.1 mm×50 mm，2 μm) 分离待测物，以含0.1％甲酸和0.1％甲酸铵的水溶液和甲醇为流动相， 梯度洗脱，设置流速为0.3 mL/min，柱温为40 ℃，进样量为10 μL，并采用电喷雾离子源，正离子、全扫描- 选择离子监 测模式检测。结果显示，苍耳亭血浆质量浓度的线性范围为1 ～ 1 000 ng/mL，定量下限为1 ng/mL。大鼠尾静脉注射给予 15.0 mg/kg 苍耳亭后，于不同时间点测定血药浓度，并采用Phoenix WinNonlin 8.1 软件计算药动学参数。结果显示，苍耳 亭的t1/2 为(69.89±15.19)min、Vd 为(31.05±16.32)L、AUC0 → ∞ 为(4.40±2.30)mg·min·mL–1。该方法灵敏、快速、简单，适用于大鼠血浆样品中苍耳亭的浓度测定和药代动力学研究。

该研究建立了基于流池法开环模式的克霉唑(1) 阴道片体外溶出度测定方法，优化了溶出条件，并将其用于不同来 源1 阴道片的溶出度检测。建立的溶出条件为：选择22.6 mm 片剂池，滤膜选择1.5 和0.7 μm 玻璃纤维膜叠加使用，以含0.15％ SDS 的枸橼酸- 磷酸氢二钠缓冲液(pH 4.0) 为溶出介质，流速为8 mL/min，测定温度为37 ℃，玻璃珠约3.0 g。在该溶出 条件下，1 阴道片在8 h 内溶出率可达到85％以上。采用该溶出度检测方法评价地产化药品和原研药溶出度的一致性，结果 显示二者溶出曲线相似度较高。该溶出度测定法重现性好，可有效区分不同工艺的制剂，且标准化与自动化程度高，可为1 阴道片的质量控制提供可靠手段。

建立了UPLC-MS/MS法同时测定瑞戈非尼(1)原料药中的2种基因毒性杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸(2) 和 4-(4- 氨基 -3- 氟苯氧基 )-N-(2- 氟 -4- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺 (3)。采用 Poroshell 120 EC-C18 柱 (3.0 mm×100 mm， 1.9 μm)，用 0.5％甲酸溶液和乙腈进行梯度洗脱，流速 0.60 mL/min，柱温 30 ℃。采用质谱检测器，在电喷雾离子源、正 离子模式下扫描，多反应监测模式下检测。结果表明，2、3 的质量浓度分别在 0.92 ～ 110.70 和 0.93 ～ 112.19 ng/mL 内与 峰面积线性关系良好；LOD 分别为 0.18 和 0.19 ng/mL，且 10％、50％、100％、200％水平样品的加样回收率均在要求范围内。 该方法简便、快速、准确，可用于 1 原料药中基因毒性杂质的质量控制。

该研究建立了用比浊法评价脂肪乳注射液分层稳定性的方法。依托咪酯中 / 长链脂肪乳注射液静置 5、15、30 d 后，样品上下层浊度差值百分比的均值为 (8.9±0.1)％、(21.2±0.4)％、(49.5±0.4)％ (n=3)。静置 30 d 后上下层样品的浊度与药物含量、粒度分布变化趋势保持一致。采用比浊法检测静置 5 d 后不同厂家的丙泊酚中 / 长链脂肪乳注射液和氯维地平乳状注射液，结果显示脂肪乳静置分层现象具有普遍性。与静置观察法、离心法、稳定性分析仪测定法相比，所开发的比浊法考察时间短、仪器易得，可反映正常贮存条件下样品的分层变化，为脂肪乳研发、生产和临床中的分层稳定性研究提供参考。

该研究采集了药品微生物限度检验洁净室中不同洁净度级别区域的沉降菌及设备、人员表面微生物，经分离和纯化后，综合应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法 (MALDI-TOF MS) 和特征核酸测序 ( 细菌采用 16S rRNA 基因测序、真菌采用内转录间隔区序列测序 ) 技术鉴定菌种，成功构建了包含菌种信息与实物菌株的环境菌库。共鉴定出微生物 212 株，涵盖 39 个属、74 个种，其中葡萄球菌属 (41.51％ )、微球菌属 (13.21％ ) 为优势细菌，青霉属 (5.66％ )、曲霉属 (3.77％ )为优势真菌。该研究进一步确立了由 MALDI-TOF MS 初筛、核酸测序复核构成的分级鉴定策略，有效兼顾了检测效率与结果准确性。该数据库的建立可为洁净区微生物群落的实时监测、污染风险的精准防控及消毒效果评价提供支持，从而保障药品微生物检测结果的可靠性。

无菌药品生产环境稳定受控是保障药品安全和合规生产的核心前提。针对洁净室监测数据海量、复杂且动态的特点，应利用统计分析工具提取规律、趋势与异常信号，从而为环境控制提供科学依据。该研究系统梳理了运行图、数据分布分析、常规控制图、移动极差控制图、移动平均控制图、累积和控制图及过程能力分析等方法的适用场景，结合实际案例展示其在趋势识别与异常预警中的价值，进而提出“持续监测—数据分析—分级预警—系统化改进”的闭环管理流程，并对基于数据分布特征设定与调整警戒限和行动限的科学方法进行了实践验证。研究表明，统计分析能推动环境监测从被动合规转为主动改进，为污染控制策略的有效性评估与洁净环境的持续优化提供方法支撑。

全球医药监管标准日趋严格，污染控制策略 (CCS) 已从孤立控制措施演进为基于科学与风险的全面前瞻性整合体系。欧盟 GMP 附录 1《无菌药品生产》(2022 版 ) 首次提出 CCS 概念，要求制药企业建立并维护文件化的 CCS 体系。各国监管普遍认可该理念，但具体实施方案存在差异。我国正处于申请加入药品检查合作计划、衔接国际标准的关键阶段，面临先进理念与本土落地举措不适配的现实挑战。该文比对了国内外与 CCS 相关的法规、指南与标准，分析了其框架异同，为制药企业构建科学、合规、高效、可行的 CCS 体系提供了参考。

该文介绍了 GB/T 16292—2025《医药工业洁净室 ( 区 ) 悬浮粒子的测试方法》修订的背景及范围，从整体上对比了GB/T 16292—2025 和旧版 GB/T 16292—2010 的差异，并解析了仪器原理与要求、测试准备、分级测试、监测等部分的具体修订要点，可为生产企业和检验技术人员正确理解标准提供参考。

连续制造具有区别于传统批量生产的工艺特殊性及合规要求。该研究梳理了国内外连续制造的典型案例及产业应用现状，并结合现行的法规与技术指导原则，剖析了该技术在设备、物料、工艺及质量控制等方面的关键考量。建议依据连续生产工艺的特点，强化对原料药及中间体生产全过程的质量管理，重点加强对关键工艺参数的实时监控与质量风险管理。文章厘清了连续制造的质量控制难点，以期助力连续制造技术在我国原料药生产中的规范化应用，进而促进原料药制造水平的整体提升。

儿童用药研发是各国药品监管机构重点支持的领域。文章基于我国儿童用药的审评实践，系统梳理了儿童用药沟通交流Ⅰ类会议资料准备的关键考量。重点围绕立题合理性、临床研究策略、临床试验方案设计要点、药学开发考量、支持批准条件等维度，就如何完善不同研发情况、研发阶段的儿童用药沟通交流Ⅰ类会议资料提出思考和建议。该文旨在帮助企业聚焦沟通交流中的审评关注点，提升儿童用药沟通交流的质量与效率，更好地满足儿童临床用药需求。