微流控技术作为一种新兴的精密颗粒制造技术，利用微尺度环境下独特的流体特性，实现了微 / 纳米颗粒的连续、 可重复生产。文章系统综述了常用微流控通道的结构设计原则及应用特性，阐述了该技术在微 / 纳米颗粒给药系统中的研 究进展，重点论述了其在粒径控制、结构调控和制备效率提升方面的优势。此外，文章还探讨了微流控技术的产业化应用 策略以及面临的技术挑战和发展前景，旨在为微 / 纳米颗粒给药系统的高效制备提供参考。

在生物制剂领域，颗粒的尺寸、形态、聚集状态等参数可反映药物的稳定性，进而用于评估其安全性和潜在免疫原性。 粒径和粒度分布的测定方法众多，其中，光散射法具有快速、非侵入性、高灵敏度等特点，应用前景广阔。应用该技术时 样品无需稀释，能快速测量多个参数等，如蛋白质溶液中颗粒的大小、形态和聚集状态等，为药品质量控制、生产工艺优 化和新药研发提供重要支持。该文从粒度测定方法、主流光散射仪器的应用现状，以及生物医药原料与制剂的测量需求等 方面，提出了测量前的校准策略，以期提升实际测量的准确性。

该研究以联苯 (2) 为起始原料，经 Friedel-Crafts 反应得 4,4'- 二 (2- 溴乙酰基 ) 联苯 (3)，3 再与 N- 叔丁氧羰基 -L- 脯氨酸 (4) 经酯化反应，得 4,4'- 二 [N- 叔丁氧羰基 -(2S)- 吡咯烷 -2- 羰基氧甲基甲酰基 ]-1,1'- 联苯 (5)，5 经氨解、环合反 应得 4,4'- 二 [2-[N- 叔丁氧羰基 -(2S)- 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 ]-1,1'- 联苯 (6)，6 在盐酸酸性条件下经氨基脱保护， 得 4,4'- 二 [2-[(2S)- 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 ]-1,1'- 联苯四盐酸盐 (7)，最后与 N- 甲氧羰基 -L- 缬氨酸 (8) 经缩合反应， 得N,N'-[(1,1'-联苯 )-4,4'-二基双 [1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基 [(1S)-1-(1-甲基乙基 )-2-氧代-2,1-乙烷二基 ]]]- 双氨基甲酸二甲酯 (9)，最后与盐酸成盐得到达卡他韦二盐酸盐 (1)。总收率 38.5％，纯度 99.75％。优化后的工艺成本较低， 条件温和，更适用于工业化生产。

该研究对米库氯铵 (1) 的合成工艺进行了优化。以 3,4,5- 三甲氧基苯乙酸 (7) 和 3,4- 二甲氧基苯乙胺为起始原料， 经脱水缩合、分子内环合、亚胺还原、还原胺化反应及手性拆分，得关键中间体 (R)-5'- 甲氧基劳丹素 [(R)-2] 二苯甲酰酒 石酸盐，后者在碱性条件下与 1,3- 丙二醇环硫酸酯经亲核取代、水解反应，得季铵醇 3 ；3 和反式 -4- 辛烯 -1,8- 二羧酸经缩 合反应得目标产物 1。总收率 17.0％(以 7 计 )，纯度 99.6％。在分子内环合步骤的后处理中未使用碱性溶液淬灭三氯氧磷， 可有效避免氧化杂质的产生。合成 (R)-2 二苯甲酰酒石酸盐时将 2 次拆分优化为 1 次拆分，拆分收率可由文献报道的 33％ 提高至 42％。合成 3 时，用 1,3- 丙二醇环硫酸酯代替 3- 氯丙醇，能有效避免聚合杂质 A 的产生，且革除烦琐的柱色谱操作。 优化后的工艺操作简便，经公斤级放大验证，适合工业化生产。

制备、分离并纯化了伏环孢素 (1) 的 2 个有关物质 (A 和 B)，其中有关物质 B 为 1 的 Z 式异构体，即环 [[(6Z)- (2S,3R,4R)-3- 羟基 -4- 甲基 -2-( 甲基氨基 )-6,8- 壬二烯酰基 ]-L-2- 氨基丁酰基 -N- 甲基 - 甘氨酰基 -N- 甲基 -L- 亮氨酰 -L- 缬氨酰 -N- 甲基 -L- 亮氨酰 -L- 丙氨酰 -D- 丙氨酰 -N- 甲基 -L- 亮氨酰 -N- 甲基 -L- 亮氨酰 -N- 甲基 -L- 缬氨酰 ]。首次报道 在三乙胺 / 溴化锂体系下，将 E 式乙酰化伏环孢素 (5) 构型翻转并脱除乙酰基，可得到高纯度有关物质 B。另外，在 1 的 工艺优化过程中，首次发现并制备了过氧化杂质，即有关物质 A，经高分辨质谱和核磁共振光谱分析，确证其结构为乙酰 化环孢素 A 酸。上述 2 个化合物可对 1 原料药的质量控制提供一定的参考。

口服尿酸氧化酶可促进肠道尿酸排泄，用于痛风治疗。为提高重组猪 - 狒狒尿酸氧化酶 (pig-baboon chimeric urate oxidase，PBC) 在肠道的黏附性和降解尿酸的效率，该研究将黏蛋白结合蛋白 (mucin-binding protein，MUB) 片段与 PBC 融合， 构建了融合蛋白 N1 至 N7。然后，比较了融合不同 MUB 片段对 PBC 结合活性的影响，并进一步研究了 N5 的高密度发酵、 分离纯化及酶学性质。结果表明，融合蛋白 N1 至 N7 的黏蛋白结合活性均有显著提高，其中，N 端连接 MUB 片段 R Ⅳ的 融合蛋白 N5 的黏蛋白结合活性提高了近 41 倍。采用高密度发酵、硫酸铵沉淀、聚乙烯亚胺澄清和阴离子交换色谱的纯化 方法，N5 的纯度达到 98.7％，发酵产量为 4.47 g/L。此外，N5 的酶比活 (0.52 IU/mg) 较 PBC 提高了 30％，底物亲和力增 强 (Km=14.29 μmol/L)，并在常温、碱性条件及常见金属离子环境中均能保持稳定。该研究为口服尿酸氧化酶的后续研发提 供了候选药物参考。

该研究筛选了能特异性结合和稳定结核分枝杆菌 Rv0341 基因 G4 结构的小分子化合物。采用圆二色谱法探究 Rv0341 上富 G 寡核苷酸链能否形成 G4(Rv0341G4) 结构，并采用实时荧光定量反转录聚合酶链反应 (qRT-PCR) 和蛋白质印迹法验 证小分子化合物对 Rv0341 表达的抑制作用。通过表面等离子体共振 (SPR) 技术筛选得与 Rv0341G4 结合的小分子化合物 T-007 ；qRT-PCR 法和蛋白质印迹法分析显示 T-007 可稳定 Rv0341G4 结构，对 Rv0341 转录具有负调控作用。该研究可为 靶向 GR 结构的结核病治疗药物开发提供一定参考。

该研究将转铁蛋白 - 聚乙二醇化多西他赛白蛋白纳米粒 (Tf-PEG-DANPs) 制备成脂质微泡并对其表征，结合超 声靶向微泡爆破 (UTMD) 技术，通过体外细胞试验和体内动物模型治疗，探索了该微泡结合 UTMD 的药物靶向性、治 疗效果，以及其毒性和不良反应。结果显示，Tf-PEG-DANPs 脂质微泡粒的径和 ζ 电位分别为 (152.11±16.28)nm 和 ( ﹣ 6.24±2.35)mV ；呈类球形，分布均匀 ；包封率和载药量分别为 (94.61±0.67)％和 (8.82±0.92)％。与常规制剂相比， 该微泡联合 UTMD 在体外可显著抑制小鼠乳腺癌细胞 (4T1 细胞 ) 增殖并促进其凋亡。小鼠体内药效学研究结果显示，该 微泡联合 UTMD 对乳腺癌肿瘤的抑制作用较强，且未造成小鼠的肝肾功能损伤。该研究为乳腺癌的靶向治疗提供了一种 高效、低毒的新策略，具有重要的临床应用潜力。

基于质量源于设计理念，该研究以市售制剂令泽舒 ® 为参比制剂，选择 10 min 时的溶出率为评价指标，采用 BoxBehnken 设计 - 响应面法优化利那洛肽仿制胶囊的处方。所得优化结果为 ：处方中微晶纤维素丸芯型号选择 CP-305( 粒径约 400 μm)，黏合剂 HPMC 用量为 0.8％ ( 每粒 0.96 mg)，氯化钙与亮氨酸的比例为 3 ∶ 1( 每粒含 1.8 和 0.6 mg)。按此处方 制备 3 批自制制剂进行验证。结果显示，其含量和含量均匀度均符合要求 ；在不同 pH 介质中，10 min 时的溶出率均达到 85％以上，与参比制剂质量一致。

考察了 7 家不同企业生产的尼群地平 (1) 片与参比制剂 ( 商品名 Bayotensin® mite) 的体外溶出行为。参照《日本药局方》 (JP)18 版的溶出度试验条件，建立了超高效液相色谱 (UPLC) 法测定 1 片的溶出度。溶出方法为桨法，100 r/min，以 1.5 g/L 聚山梨酯 80 溶液 900 mL 为溶出介质。并采用相似因子 (f2) 法和溶出曲线相似性参数 (AV 值 ) 法，比较了 7 家企业的 1 片 与参比制剂溶出行为的差异。结果显示，6 家企业生产 1 片的溶出曲线与参比制剂存在显著差异，仅 E 企业样品与参比制 剂的溶出曲线相似 (f2=57.5，AV=13.4)。此外，采用 GastroPlusTM 软件建立了 1 片的生理药代动力学 (PBPK) 模型，用其预 测 JP18 溶出度方法具有较好的体内外相关性，代入体外溶出曲线进行虚拟生物等效性模拟，所得生物等效性预测结果与溶 出曲线相似性结果基本一致，为 1 片的处方开发与筛选提供了参考。

建立了淫羊藿和巫山淫羊藿的 HPLC 指纹图谱，结合相似度分析、化学计量学方法及灰色关联度法进行质量评价。 采用 Welch Xtimate® C18 柱，以 0.1％甲酸溶液为流动相 A，乙腈为流动相 B，梯度洗脱 ；流速 1.0 mL/min，柱温 30 ℃，检 测波长 270 nm。分别建立了 5 种基原淫羊藿的 HPLC 指纹图谱，通过相似度分析、主成分分析 (PCA)、偏最小二乘法 - 判 别分析 (PLS-DA) 以及构建灰色关联度模型，评价其质量。结果显示，同基原淫羊藿的指纹图谱相似度较高，建立的指纹 图谱专属性良好 ；PCA 和 PLS-DA 结果显示，不同基原淫羊藿的化学成分差异明显 ；灰色关联度分析显示，在受试样品中， 淫羊藿和朝鲜淫羊藿的最优产地分别为甘肃省陇南市和吉林省通化市。该研究建立的指纹图谱结合化学计量学和灰色关联 度的综合评价方法，为不同基原淫羊藿药材的质量评价提供了有效手段。

采用均匀设计法，以总生物碱含量为评价指标，通过优化料液比、乙醇体积分数等条件，获得白屈菜总生物碱的优 化提取工艺。采用大孔吸附树脂法，进一步优化径高比、上样液质量浓度、洗脱液用量等参数，获得其纯化工艺。结果显示， 白屈菜总生物碱的优化提取工艺为：料液比 1 ∶ 30，以 95％乙醇提取 3 次，每次 1.7 h；纯化工艺为：采用 X-5 型大孔吸附树脂， 上样液质量浓度 0.20 g/mL，径高比 1 ∶ 11，上样液 pH 7，上样流速 1 BV/h，用 6 BV 水除杂，用 10 BV 的 95％乙醇以 2 BV/h 的流速洗脱。经纯化后，白屈菜总生物碱含量为 95.10％，收率为 2.75％。Pearson 相关性分析结果显示，白屈菜总 生物碱含量与其对结肠癌细胞的抑制率呈显著正相关，即总生物碱含量与细胞抑制率呈现良好的量效关系。该研究所得的 提取和纯化工艺稳定、可行，可为抗结肠癌药物的研发提供帮助。

通过微核 (MN) 试验结合荧光原位杂交 (FISH) 技术，建立了一种高效检测化学物质非整倍体诱导能力的方法。以 小鼠淋巴瘤细胞 L5178Y tk+/– 和人淋巴母细胞 TK6 为模型，分析了秋水仙碱、长春新碱和丝裂霉素 C 的遗传毒性效应。 结果显示，秋水仙碱和长春新碱诱导的微核中含着丝粒信号的比例为 70.2％和 50.5％以上，表明这些药物主要通过染色体 丢失机制诱发非整倍体 ；而丝裂霉素 C 诱导的微核有 85.9％缺乏着丝粒信号，证实其通过染色体断裂发挥作用。该方法通 过整合细胞水平 (MN 试验，微核率 ) 和分子水平 (FISH，着丝粒检测 )，实现了对非整倍体诱导剂和 DNA 断裂剂的精准 鉴别。该多维度检测体系显著提升了遗传毒性机制判定的准确性，在药物安全性评价、环境毒理评估及临床诊断等领域具 有重要的应用价值。

测定大麻二酚 (1) 在正己烷、正庚烷、80％乙醇和 90％乙醇中的溶解度，再利用 Apelblat 方程对溶解度数据进行拟合， 并用 van’t Hoff 方程计算 1 在不同溶剂中的溶解吉布斯自由能 ΔG、溶解焓 ΔH 和溶解熵 ΔS，研究了 1 的结晶热力学。结果 表明，1 的溶解度与温度呈正相关，且在上述溶剂中的溶解度从大到小为 90％乙醇 >80％乙醇 > 正己烷 > 正庚烷。Apelblat 方程的关联拟合相关性系数 R2 均大于 0.99，提示相关性良好。1 在溶解过程中，ΔH 与 ΔS 均大于 0，属于吸热、熵增过程。 上述结果可为加工过程中 1 的提取和结晶提供一定的指导作用。

建立了符合药典要求的疫苗注射剂灯检工序测试品制备方法。首先，基于法规要求、产品及工艺评估以及灯检设备 检查原理，确认测试品的种类和材质。随后，制备对应种类和材质的颗粒，并运用筛分方法，筛选出目标颗粒，再将其添 加至产品容器内。此后，通过多次检查结果来计算检出率，以此评价颗粒的检出水平，进而获取适宜的缺陷品。最后，结 合测试品的最终用途，挑选出具有适宜检出率的缺陷品，组成测试品集。该方法能成功制备满足药典要求的疫苗注射剂灯 检工序测试品，为企业在测试品的种类选择、粒径筛选以及质量评价等方面提供了切实可行的实用解决方案。

口服混悬剂是为吞咽困难患者设计的一种非均相液体制剂，较其他口服制剂加入了更多种类的功能性辅料来维持体 系的稳定性及适口性，故其质量研究与控制难度大、潜在的安全性风险高。文章通过调研不同药品监管机构规定、指导原则、 药典等文件并结合药品审评经验，全面阐述如何开展该剂型的质量研究与控制，强调了易被忽略的问题，以期为业界开发 高质量的口服混悬剂提供参考。

文章介绍了首仿药市场独占期制度的起源和发展，我国首仿药市场独占期制度因相关法规不完善而导致的多种困境 以及原因分析，同时结合我国客观实际情况，对我国首仿药市场独占期制度的运行提出建议。例如，将“双首条件”改为“单 首条件”，明确法规中“挑战专利成功”的含义，扩大四类声明的应用范围等，解决首仿药市场独占期获得难的问题 ；适当 降低“共同挑战”的适用门槛，以降低共享首仿药市场独占期的难度 ；设置首仿药市场独占期失效的相关法规，从而完善 反向支付。

分析方法是确保检测数据真实、可靠的基础。药品分析方法在生命周期的适用性是保证药品在产品生命周期内能始 终满足质量要求的基础。文章研究了与化学药品现场检查中常见分析方法相关的问题，从分析方法生命周期的角度出发， 分析问题，并结合当前法规和指南文件要求，对分析方法生命周期中的要素进行讨论，以期为分析方法相关工作的开展和 检查提供一定的参考。