吸入制剂属药械组合产品，需要制剂、装置和患者三方互相配合才能获得理想的疗效。常见的吸入给药装置局限于各自所采用的雾化技术，存在使用技巧要求高、药物利用率低、雾化时间长等问题。近年来为解决这些问题，研究者不但在传统吸入给药装置的触发机制、喷雾过程和雾化动力方面提出并尝试了多种新技术，还研发了振动筛雾化吸入器、软雾吸入器、热蒸发雾化吸入器和电流体动力雾化吸入器等新型雾化装置。本研究综述了这些传统和新型吸入器所采用的雾化技术，为未来吸入制剂雾化装置的研究提供参考。

该文合成了糖尿病肾病治疗药物非奈利酮。用3,5,5- 三甲基-4,6- 二氧杂环己-2- 烯-1- 酮(16) 与3- 羟基丙腈反应 得到乙酰乙酸2- 氰基乙酯(6)，然后与4- 氰基-2- 甲氧基苯甲醛和4- 氨基-5- 甲基-2- 羟基吡啶发生连续的Knoevenagel 缩合和Hantzsch 环化反应，最后再通过O- 烷基化、水解、氨解和手性色谱柱拆分得非奈利酮，总收率30.8％ ( 以16 计)， 纯度99.7％，ee 值99.4％。改进后的工艺操作简便、反应温和、收率提高、成本降低。

为了控制枸橼酸舒芬太尼的质量，合成了5 种有关物质：N-[4-( 甲氧基甲基) 哌啶-4- 基] -N- 苯基丙酰胺( 有关 物质A)、顺-4-( 甲氧基甲基) -4-(N- 苯基丙酰胺基) -1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶1- 氧化物( 有关物质B)、反-4- ( 甲氧基甲基)-4-(N- 苯基丙酰胺基)-1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶1- 氧化物( 有关物质Ⅰ )、[4-( 苯胺基)-1-[2-( 噻 吩-2- 基) 乙基] 哌啶-4- 基] 甲醇( 有关物质C)、N-[4-( 甲氧基甲基)-1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶-4- 基]-N- 苯基 乙酰胺枸橼酸盐( 有关物质D)。这些化合物均经NMR 和ESI-MS 确证了结构，可作为枸橼酸舒芬太尼质量控制的对照品。

天然产物是从自然资源中提取得到的具有生理活性的化学成分，探索快速、高效、环保的提取技术是提高天然产物 利用率的关键环节。机械化学辅助提取技术具有产率高、提取时间短、绿色环保等优势，在天然产物提取领域具有广阔的 应用前景。本研究主要介绍了机械化学辅助提取技术的方法程序、工艺原理、应用模式及发展趋势，讨论了目前机械化学 在工业化提取应用中的局限性并提出对策，为推动机械化学辅助提取技术的改进和工业化应用提供新的研究思路。

口服固体制剂的生产模式正逐渐由批制造转向连续制造。利用过程分析技术对生产过程中的原材料、中间产品和 最终产品的关键质量属性进行在线分析和控制，可实现高效率生产、自动化监控、高产品质量要求，并实现实时放行测 试。连续制造集成了连续生产线、过程分析技术和先进反馈控制系统，更加符合制药工业 4.0 理念。本研究综述了连续 制药的发展历程和现状、连续制造生产过程和过程分析技术在口服固体制剂连续制造中的应用，以期为口服固体制剂连 续制造研究提供参考。

比较了临床上用于治疗变应性鼻炎的1 种布地奈德鼻喷雾剂和2 种糠酸莫米松鼻喷雾剂的鼻黏膜渗透性和药物动力 学特征。本试验检测了这2 种原料药的溶解度，以及3 种上市鼻喷雾剂中药物对山羊鼻黏膜的渗透性和滞留性、给予大 鼠后血浆和主要组织中药物浓度。结果显示，布地奈德在25 ℃超纯水中的溶解度为(18.92±0.03) μg/ml，而糠酸莫米松在 水中的溶解度低于本研究分析方法的线性下限(5 μg/ml)。鼻喷雾剂中布地奈德透山羊鼻黏膜的速率为1.07 μg·cm–2·h–1， 而2 种糠酸莫米松鼻喷雾剂中的透黏膜速率均低于0.77 ng·cm–2·h–1 ；滞留在山羊鼻黏膜中的布地奈德为19.27 μg，也显 著高于2 种糠酸莫米松鼻喷雾剂的鼻黏膜药物滞留量( 分别为2.27 和2.61 μg)。在将相当于5 倍成人单日剂量的3 种鼻 喷雾剂给予大鼠后，大鼠血浆和各组织样品中的药物浓度均低于1 ng/ml，说明吸收入血的药量非常少，3 种上市鼻喷雾 剂使用时安全性较高。

本研究首先优化了琥珀酸舒马普坦鼻喷雾剂中渗透压调节剂用量、防腐剂种类和用量，以及制剂pH 值。随后通过 研究苯扎氯铵抑菌效力、有关物质含量、兔鼻黏膜刺激以及豚鼠过敏反应等，评价制剂安全性。最后采用LC-MS 法测定 Beagle 犬血浆中舒马普坦浓度，研究了自制制剂与参比制剂(Imitrex) 的药动学行为。结果表明，自制琥珀酸舒马普坦鼻 喷雾剂pH 值、渗透压、有关物质、每喷主药含量与原研制剂无显著性差异，并且未出现刺激性和过敏性。给予自制制剂 和参比制剂后，犬体内舒马普坦cmax 分别为(319.7±149.0) 和(296.0±84.5)μg/L，tmax 分别为(0.75±0.3) 和(0.89±0.63)h， 自制琥珀酸舒马普坦鼻喷雾剂相对生物利用度为105.6％，与参比制剂生物等效。

为更好地控制泊沙康唑原料药的质量，设计合成了 2 个潜在的工艺杂质，分别是 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-[2- 氟 -4- (1,2,4- 三唑基 ) 苯基 ]-5-(1,2,4- 三唑 -1- 基甲基 ) 氧杂戊环 -3- 基 ] 甲氧基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-2-[(2S,3S)-2- 羟基戊 -3- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 酮 ( 有关物质 A) 和 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4- 二氟苯基 )-5-(1,3,4- 三唑 -1- 基甲基 ) 氧杂戊环 -3- 基 ] 甲氧基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ] -2-[ (2S,3S) -2- 羟基戊 -3- 基 ] -1,2,4- 三唑 -3- 酮 ( 有关物质 B)。文章首次报道了泊沙康唑潜在有关物质 A 和 B 的合成路线，且纯度均≥ 95.0％。其化学结构经 NMR、HRMS 确证与目标化合物的结构一致，可作为泊沙康唑质量研究的对照物。

该文报道了新型凝血酶抑制剂阿加曲班关键中间体 (2R,4R) -4- 甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯 (1) 的合成新工艺。以 4- 甲基环己酮 (2) 为起始原料，与盐酸羟胺反应制得 4- 甲基环己酮肟 (3)，3 在对甲苯磺酸 / 二氯化锌作用下经 Beckmann 重排生成 5- 甲基氮杂环庚 -2- 酮 (4)，4 经溴化铜溴代得到 3- 溴 -5- 甲基氮杂环庚 -2- 酮 (5)，5 经 Favorski 重排制得 4- 甲 基 -2- 哌啶甲酸乙酯 (6)，6 经减压分馏获得反 -4- 甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯 (7)，最后 7 经 L-(+)- 酒石酸拆分，得目标产品 1，纯度 99.58％，光学纯度 99.13％，总收率约 9％(以 2 计 )。改进后的新工艺操作简便，生产过程更安全，适合工业化生产。

为有效控制盐酸伊伐布雷定的质量，基于其合成工艺，制备了 5 种有关物质 ：7,8- 二甲氧基 -3- 丙基 -1,3- 二氢 -2H- 苯并 [d] 氮? -2- 酮 ( 有关物质 A)、3- 烯丙基 -7,8- 二甲氧基 -1,3- 二氢 -2H- 苯并 [d] 氮? -2- 酮 ( 有关物质 B)、3,3'-( 丙烷 -1,3- 二基 ) 双 (7,8- 二甲氧基 -1,3- 二氢 -2H- 苯并 [d] 氮? -2- 酮 )( 有关物质 C)、(S)-[2-[2-[[3-[[[3,4- 二甲氧基二环 [4.2.0] 辛 -1(6) ,2,4- 三烯 -7- 基 ] 甲基 ] ( 甲基 ) 氨基 ] 丙基 ] 氨基 ] 乙基 ]-4,5- 二甲氧基苯基 ] 乙酸 ( 有关物质 D) 及 3-(7,8- 二甲氧基 -2- 氧代 -1,2,4,5- 四氢 -3H- 苯并 [d] 氮? -3- 基 )-N-[[(S)-3,4- 二甲氧基双环 [4.2.0] 八 -1(6),2,4- 三 烯 -7- 基 ] 甲基 ]-N- 甲基丙烷 -1- 胺氧化物 ( 有关物质 E)。结构均经由 MS 和 1 H NMR 确证，其中有关物质 A 和 B 未见文献报道。

本研究充分运用质量源于设计(QbD) 的理念和方法，建立了精氨酸布洛芬颗粒的流化床顶喷制粒工艺。首先剖析 精氨酸布洛芬颗粒的目标产品质量概况(QTPP) 和关键质量属性(CQAs)，并通过风险评估筛选出与顶喷制粒工艺相关的 CQAs，确定将含量和粒度分布作为考察指标；其次通过失效模式与影响分析(FMEA) 法对工艺参数进行风险评估，筛 选出高风险的关键工艺参数(CPPs)，确定以喷液速度和雾化压力为研究变量。进一步采用中心复合设计(CCD) 进行工 艺优化，应用Design Expert 10 软件对试验结果进行响应面分析并建立工艺参数模型，制定制粒工艺参数的设计空间和 优化后的操作空间。最终优化后的工艺参数操作空间为：进风量55 ～ 70 m3/h，产品温度40 ～ 45 ℃，雾化压力为80 ～ 120 kPa，喷液速度为17.5 ～ 18.5 g/min。经过验证性试验确认，该条件下所制得的颗粒收率高，含量和粒度分布满足内 控要求，且工艺稳定。

连续流动化学是一项很有前景的新兴制药技术，具有可缩短生产周期、自动化程度较高、环境友好、节能减排等优点， 尤其有利于批次模式难以进行的反应，是原料药( 即活性药物成分，API) 技术革新的趋势。但由于质量控制和监管的原因， 长期以来连续流技术在制药行业推广缓慢。ICH 指导原则《Q13 ：原料药和制剂的连续制造》的颁布，提出了原料药工艺 开发要点和控制策略，监管期望逐渐明晰。该文结合新颁布的ICH Q13，综述连续流动化学的特点、应用场景和质量考量， 通过文献案例分享，进一步说明连续流动化学开发要点和控制策略，以期推动连续流动化学在国内制药企业的应用，提 升行业制造水平，努力实现国家的“双碳”目标。

以多孔性球形硅酸铝镁 (Neusilin? US2) 为载体，采用溶剂分散法制备了不同载药量的盐酸曲美他嗪固体分散体，并用粉末 X 射线衍射法、差示扫描量热法、扫描电镜、动态水吸附法进行表征。考察了物理混合物、不同比例固体分散体及与其他辅料混合物的稳定性、流动性及可压性。结果显示，以多孔性球形硅酸铝镁为载体制备的固体分散体中，药物以无定形形式存在，且加速条件放置 1 个月和室温长期放置 18 个月，未见药物析晶。相较于原料药，固体分散体的流动性明显改善，且与其他辅料 ( 如微晶纤维素 ) 混合后可压性也得到改善。将药物质量占比为 3 ∶ 10 的固体分散体与不同用量的交联羧甲纤维素钠 ( 崩解剂 ) 等混合后，以粉末直接压片法制成片剂。结果表明，崩解剂用量为 2％的固体分散体片的溶出行为与市售盐酸曲美他嗪片相似 ( 相似因子 f2 为 59.94)。

随着药品上市许可持有人制度的全面实施，药品技术转移越来越被企业和各监管机构重视和关注，但目前国内还未设立针对药品技术转移的法规或指导原则，相关文献报道也较少，许多企业未建立完善的制度和体系去指导如何实践药品的技术转移。该文聚焦药品研发到生产的技术转移过程，通过梳理国内外关于药品生产技术转移的法规信息与执行思路，分析目前药品注册现场检查中生产技术转移常见问题，探讨现场检查中药品技术转移重点问题的检查尺度和要求，以期为监管和企业实施技术转移提供参考。

为控制米诺膦酸的质量，基于生产工艺确定其存在二聚体有关物质。采用 2-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 乙酸为原料，仅使用单一磷酸化试剂三氯化磷，甲磺酸 (5.5 倍物质的量 ) 作为反应溶剂，在温和条件下即实现了米诺膦酸二聚体，即 [2,5- 二羟基 -3,6- 双 ( 咪唑 [1,2-a] 吡啶 -3- 基甲基 )-2,5- 二氧基 -1,4,2,5- 二氧二膦 -3,6- 二酰基 ] 双 ( 膦酸 ) 的高效合成，收率达到 50％以上，纯度不低于 99.0％，结构经 1 H NMR、13C NMR、31P NMR 和 HRMS 确证，可作为米诺膦酸质量研究的对照品。

首先阐述了连续制造与过程分析技术的概念，并介绍了与药品连续制造相关的指导原则和相关控制策略的考虑。 随后概述了药品连续制造过程中常用的分析工具( 如近红外光谱法、拉曼光谱法、太赫兹脉冲成像、超声波技术、X 射 线显微成像技术等) 的原理、特点及应用实例。最后总结了影响药品连续制造的因素和过程分析技术应用存在的困难， 并对药品连续制造的发展方向进行展望，为与连续制造相关的过程分析技术的发展提供了参考。

本研究重点对国内外已上市的 5 个小分子周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6) 抑制剂药物及其专利信息进行解读，详细分析和研究了各药物在不同技术主题如化合物、晶型、盐型、制备工艺、药物制剂、药物组合物和 ( 或 ) 联合给药、药物新用途、衍生物等方面的专利情况，以期为我国医药企业进行 CDK4/6 抑制剂的创新药或仿制药产品立项与开发，以及进行新的专利挖掘、专利保护与布局时，提供有效的专利信息和文献依据。

本研究分别考察了化学促渗剂与表面活性剂泊洛沙姆 101(P101) 经预混法和皮肤预处理法给药对大麻二酚 (CBD) 在离体裸鼠皮肤上经皮渗透的影响，进一步通过衰减全反射傅里叶变换红外光谱、分子动力学模拟及分子对接等方法，对相关促渗机制进行了分析。结果表明，相较于预混法，皮肤预处理方法显示出较佳的促渗效果，其中采用 1％ P101 预处理皮肤促进 CBD 渗透的效果最强，相应促渗系数达到 12.97。分子动力学模拟结果显示，P101 与神经酰胺 NS( 皮肤角质层中的脂质分子 ) 相互作用较强，对接能为 –8.85 kcal/mol ；P101 可使脂质双分子层体系的内聚能密度由 4.15× 108 kcal/mol 降至 3.87×108 kcal/mol，说明 P101 的促渗作用是由于其扰乱了皮肤角质层脂质双分子层的有序结构，增加了流动性。该研究对研发 CBD 经皮给药方案具有重要的指导意义。

由日本盐野义株式会社开发的抗新型冠状病毒肺炎口服药物3CL 蛋白酶抑制药S-217622 的Ⅱ期临床数据显示，其耐受性良好，对奥密克戎毒株有效，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。该文总结了S-217622 的合成路线，按照逆合成分析法将其分成4 个片段，对各片段及S-217622 的合成路线进行了综述与分析。

中枢神经系统疾病是显著影响人类健康和生活质量的重大疾病之一。由于多数药物难以跨越血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)，使脑内局部浓度较低，无法充分发挥疗效。具有特殊表面修饰的脂质体能够作为脑靶向药物递送载体， 将药物有效递送入脑。本研究对近年来脑靶向脂质体的生物特性、通过BBB 的机制、经鼻- 脑靶向给药的应用进行综述， 以期为药物脑靶向递送策略提供新思路。

随着人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)Q13指南的发布以及多个采用连续制造技术的口服固体制剂获批， 药品连续制造在该类产品领域的监管发展受到越来越多的关注。物料处理是连续制造平台重要的组成部分，本研究分析 了物料输入、连续给料和连续混合方面的技术特点，介绍了口服固体制剂连续制造的物料处理步骤，并从工艺验证、稳 健性、设施设备、过程控制、质量保证和清洁等方面探讨了监管检查的关注点。在相关技术考量方面，工艺设备应能持 续稳定地传递物料且尽可能控制风险并降低物料损耗，因此需要深入了解物料特性，科学地设计工艺设备和开展确认验 证；在监管检查方面可关注连续工艺的专属风险以及对产品质量可能产生的影响。期望能以此促进连续制造在制药行业 的应用，同时也建议监管机构、制药企业以及全社会共同参与，充分运用过程分析技术、创新检验方法和数字化质量保 证等手段助力持续生产出符合质量要求的产品，从而推动我国制药工业向高水平现代化迈进。

干燥是中药制造过程的关键环节，涉及中药材、中间体及制剂等加工过程。探索快速、高效并能保证中药品质和疗效的干燥技术及工艺，是中药干燥研究的重要方向。低频率大功率超声波强化干燥传热传质过程的优势逐渐凸显，在中药高品质干燥领域有广阔的应用前景。本研究主要介绍了超声干燥关键工艺参数对干燥过程的影响及典型设备的研究现状及发展趋势，讨论了超声干燥在中药领域应用的现状、问题并提出对策，为推动超声辅助干燥技术理论发展和工业应用提供参考。

皮肤模型是经皮给药系统产品开发中必须涉及的材料，皮肤模型的屏障性能是研究药物经皮渗透的关键要素之一。氚水(3H2O) 体外经皮渗透和经皮水分蒸发(TEWL) 是评价皮肤屏障功能的有效方法和重要指标。本研究表明，将皮肤的新鲜度、厚度、质量、TEWL 达到稳态等因素作为皮肤模型的质量控制手段，可进一步增加研究结果的可靠性和准确度。另外，本研究还通过对7 种原研制剂中8 个模型药物的体外经皮渗透性研究，获得了常用动物皮肤模型( 裸鼠、小型猪) 中药物经皮渗透吸收速率与临床释药速率之间的比例关系。本研究为经皮给药系统研究的皮肤模型选择提供了科学依据，表明经过规范有效质控的离体猪皮是理想的体外试验皮肤模型。

凝血因子Ⅷ (F8) 作为治疗血友病常用药物之一，存在半衰期短(10 ～ 14 h) 的缺点，其注射剂需每周多次给药。 为获得F8 的长效缓释制剂，该研究通过热开环聚合法得到具反向热敏性质的三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA 作为温敏 水凝胶基质，制备了一种新型长效缓释的温度敏感型水凝胶载F8 制剂，在4 ℃及以下呈溶液，37 ℃附近呈凝胶，并考 察了其体外活性及体内外释放行为。结果显示，体外释放试验中，d1 突释了约17.4％的载药量，总共实现了3 周左右的 释放，22 d 时F8 的累积释放率达到92％ ；制剂成胶前后F8 活性达到97％以上，且释放过程中释放液中的F8 活性仍能 维持在60％以上，提示温敏水凝胶中的F8 能维持稳定。体内释放曲线表明，大鼠在给药后1 h 达到血药浓度峰值，为 (113.21±14.50)ng/ml，整个缓释周期内，血药浓度可维持在最低治疗浓度(10 ng/ml) 以上长达15 d。该研究成功开发了 一种F8 长效缓释制剂，具有临床应用潜力。

2022 年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA) 批准上市新药37 个，其中化学小分子22 个、 生物制品15 个。该研究根据FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、 作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。

(1R,5S,6S) -5-( 戊烷-3- 基氧基) -7- 氧杂双环[4.1.0] 庚-3- 烯-3- 羧酸乙酯(2) 是合成磷酸奥司他韦(1) 的关键起 始原料。该研究以莽草酸为原料，经酯化、3- 戊酮叉保护、苯甲酰基保护、缩酮还原开环、甲磺酰基保护、碱处理等6 步反应合成了2 的(1R,5R,6R)- 型非对映异构体3，为评估关键起始原料2 和原料药1 的手性纯度提供对照。目标物经1H NMR、13C NMR 和ESI-MS 等确证结构。

通过载体将基因药物高效递送至靶组织或靶细胞是基因治疗的关键步骤。选择合适、安全、有效的递送系统是基 因疗法中亟待解决的任务。目前采用的基因药物递送载体可分为病毒载体和非病毒载体。该综述介绍了基因治疗中常见 的病毒载体、合成非病毒载体和生物非病毒载体的应用现状和相关安全性问题，比较了不同载体的优缺点，并总结了基 因递送载体非临床安全性评价考虑要点，以期为基因治疗领域的载体的选择、使用及安全性评价提供参考。

该研究梳理了全球已获批上市和正在研发中的用于治疗骨髓纤维化的小分子JAK 抑制剂药物品种情况，对其中3 个重点药物磷酸芦可替尼、盐酸菲卓替尼、枸橼酸帕克替尼的研发进展，以及涉及其化合物、晶型、盐型、工艺、药物制剂、 药物组合物、新用途和衍生物等不同技术主题的已公开专利进行研究和分析，以期为医药企业在进行有关药物的立项与 开发、新的专利挖掘、专利保护及专利布局时，提供有效的产品信息和专利信息等参考。

流感对全球公共卫生安全造成了严重的威胁，接种流感疫苗是预防和控制流感蔓延的有效方法。传统的流感疫苗 接种方式主要以肌内注射为主，由于受到诸多限制，如需要医护人员操作、注射产生疼痛、患者依从性低等，导致流感 疫苗接种率低和疫苗有效性不足。微针是一种新型的经皮给药方法，具有安全无痛、可自主给药、提高患者依从性、避 免交叉感染、成本低廉等优点，而且皮肤含有丰富的抗原呈递细胞，尤其是朗格汉斯细胞，使皮肤成为接种流感疫苗的 理想位置。因此，微针经皮递送流感疫苗作为肌内注射流感疫苗的一种良好替代接种途径，具有重要的应用潜能。本研 究首先归纳了用于皮下递送流感疫苗的微针类型，然后分析了流感疫苗的微针装载策略。最后，对微针递送流感疫苗的 未来研究方向进行了展望，为其进一步开发和应用提供参考。

离子液体 (ILs) 或低共熔溶剂 (DES) 作为绿色的、可设计的新型溶剂，因具有良好的溶解性、高稳定性以及制备简单等特性，正成为药剂学，特别是经皮递药领域的研究热点。本综述系统梳理了近年来 ILs 和 DES 在经皮药物递送系统中的研究进展，分类介绍并归纳了 ILs 和 DES 的促渗活性，深入阐述了 ILs 的构效关系，并展望了其在经皮免疫和纳米制剂经皮递送中的应用前景，为其今后的进一步发展应用提供新的研究视角。

建立了超高效液相色谱 - 串联质谱 (UPLC-MS/MS) 法测定依托度酸 (1) 中的基因毒性杂质 2- 乙基苯肼 (2)。色谱柱采用 ACQUITY HSS T3 柱 (2.1 mm×100 mm，1.8 μm)，以 0.1％甲酸为流动相 A，含 0.1％甲酸的乙腈为流动相 B，梯度洗脱。采用电喷雾电离源 (ESI)，正离子模式采集，选择反应监测模式 (SRM)。选择 m/z 137.14→108.13 为定性离子对，m/z 137.14→120.05 为定量离子对。结果显示，2 在 12.25 ～ 122.5 pg/ml 内线性关系良好，检测限和定量限分别为 3.68、 12.25 pg/ml。平均回收率 (n=9) 为 85.46％，RSD 为 3.56％，可为 1 中 2 的测定提供参考。

首先用湿法研磨技术制备了连翘苷元 (1) 纳米混悬液，然后加入羟丙甲纤维素、乳糖和甘露醇配制成包衣液，采用流化床底喷包衣技术制备 1 微丸以提高稳定性。利用单因素试验和星点设计 - 响应面法优化包衣工艺参数。所得的优化参数为：包衣液黏度 130 mPa·s、进风温度 50 ℃、进液速率 12 r/min。室温贮存 3 个月时，优化的纳米混悬液和微丸 ( 再分散混悬液 ) 的平均粒径为 (265.5±5.9)和(220.6±3.8) nm，多分散性指数为 0.253±0.071 和 0.199±0.069，提示固化工艺提高了药物纳米晶体的稳定性。体外溶出度结果显示，与微粉化原料药相比，纳米混悬液和微丸在不同 pH 介质中均能显著提高药物溶出度。

建立了一种适合医疗器械初包装材料即非织造布包装材料的初始污染菌检测方法。通过设计不同的微生物洗脱方 式及参数，根据方法回收率的比较结果得到超声波洗脱法的洗脱效果最好，微生物平均回收率 (n=10) 达 52.2％。通过单 因素试验以及正交试验，确定超声波洗脱法采集微生物的最佳工艺参数，即超声时间 10 min，超声功率 40 kHz，洗脱液 中 Tween-80 的用量为 2 g/L，洗脱液体积 200 ml，此时微生物采集回收率提高到 67.2％，较未优化前提高了 15.0％，为 该包装材料的初始污染菌检测方法提供了参考。

预混辅料与共处理辅料是在传统辅料基础上开发制得的新型辅料，具开发周期短、生产简便、具特定功能性且质量稳定等特点，有着较好的应用前景。本研究介绍了预混辅料与共处理辅料的发展历史、定义和功能特点，并关注其质量管理现状及存在的问题，以期为促进预混辅料与共处理辅料的发展提供帮助。

以4- 硝基苯基乙酸(5) 和乙酸酐反应得1-(4- 硝基苯基) 丙酮(6)，6 先后与氰乙酸乙酯、硫经缩合、环合得2- 氨基-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(7)，7 经氯甲酸丁酯酰化得2- 丁氧基酰胺基-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基)- 噻吩-3- 甲酸乙酯(8)，8 经2,6- 二氟苄氯取代得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基] -4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(9)，9 与N- 溴代丁二酰亚胺溴化，再经二甲胺取代得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基]-4- 二甲胺基甲基-5- (4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(11)，11 经氢氧化钾水解得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基]-4- 二甲胺基甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸(12)，12 与3- 氨基-6- 甲氧基哒嗪缩合，再经甲醇钠环合得1-(2,6- 二氟苄基) -5- 二甲胺基甲 基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基)-6-(4- 硝基苯基) 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(14)，14 经钯炭加氢还原得6-(4- 氨基苯基) -1-(2,6- 二氟苄基) -5- 二甲胺基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基) 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(15)， 最后15 经氯甲酸苯酯取代，再与甲氧氨盐酸盐反应得瑞卢戈利，总收率为22.9％ ( 以5 计)。

建立了HPLC 法测定复方氨基酸注射液(18AA) 中胱氨酸(1) 与半胱氨酸(2) 的含量。色谱柱采用Waters SunFire C18 柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)，流动相A 为硫酸铵缓冲液∶乙腈(97 ∶ 3)，B 为乙腈，梯度洗脱。检测波长为205 nm， 柱温为40 ℃，进样量为25 μl。结果显示，1 和2 分别在0.002 ～ 0.040 mg/ml 和0.001 ～ 0.027 mg/ml 内线性关系良好， 检测限分别为0.99、0.67 μg/ml，平均回收率(n=9) 分别为102.3％和100.5％，RSD 分别为1.6％和1.5％。处方模拟试验 结果显示，样品中1 含量低于标示量可能与抗氧剂亚硫酸氢钠的添加有关。建立的方法简便、快速、准确，可为复方氨 基酸注射液中1 和2 的测定提供参考。

采用 Logistic 曲线拟合的方法判断我国长三角地区生物医药产业集群生命周期所处的阶段，建立多元回归模型，考察分析了地理邻近、制度邻近及认知邻近对其创新的动态影响效应。结果证明，我国长三角地区生物医药产业集群于 2009 年进入成长期 ；地理邻近对集群形成期的创新影响显著为正，对成长期的创新影响显著为负 ；制度邻近对集群形成期及成长期的创新影响皆显著为正 ；认知邻近对集群形成期的创新影响显著为负，对成长期的创新影响显著为正。多维邻近对生物医药产业集群创新的影响程度各不相同，认知邻近的影响效应最强，地理邻近与制度邻近的影响效应较弱，且各影响效应在成长期进一步增强。

建立了 LC-MS/MS 法同时测定人血浆中罗氟司特 (1) 和活性代谢物罗氟司特 N- 氧化物 (2)。血浆样品经叔丁基甲醚提取处理，经 Phenomenex Gemini C18 柱 (2.0 mm×100 mm，3 μm) 分离，流动相为乙腈∶ 5 mmol/L 乙酸铵缓冲液 ( 含 0.006％甲酸 )(62 ∶ 38) ；采用电喷雾离子源 (ESI)，多反应监测 (MRM) 模式。以稳定同位素标记内标 d4-1 和 d4-2 分别作为 1 和 2 的内标。结果显示，1、2 分别在 0.040 7 ～ 15.89、0.205 8 ～ 20.58 ng/ml 内线性关系良好，1、2 的日内、日间精密度和准确度均符合生物样品分析的相关要求。建立的 LC-MS/MS 法准确、灵敏、方便，可用于 1 和 2 的人体药代动力学研究。

建立了气相色谱 - 质谱 (GC-MS) 法测定磷酸西格列汀 (1) 中的基因毒性杂质磷酸三甲酯 (3)。色谱柱选用 DB- 624(0.25 mm×30 m×1.4 μm)毛细管柱，采用选择离子监测 (SIM)模式。结果显示，3在40.93～233.90 ng/ml内线性关系良好，定量限为 40.9 ng/ml，检测限为 12.3 ng/ml，平均加样回收率 (n=12) 为 97.0％，RSD 为 5.2％，且稳定性良好。样品检测结果显示 3 批 1 中均未检出 3，建立的分析方法重复性好、专属性强、灵敏度高，适用于 1 中基因毒性杂质 3 的检测。

采用乙醇注入法制备不同载药量的盐酸托烷司琼 (TRO) 醇质体，并表征所得制品的粒径、ζ 电位、形态、包封率和体外经皮渗透性等性质。采用正交试验进行凝胶贴膏中关键辅料的筛选，同时将不同载药量的 TRO 醇质体制备成凝胶贴膏，解决了醇质体用药不便且难以持续递送药物的问题。体外经皮渗透试验结果表明，载药量 0.36％的 TRO 醇质体凝胶贴膏的经皮渗透率可达到 21.66％，24 h 累积透皮量为 (92.45±6.85)μg·cm–2 。进一步比较了该醇质体凝胶贴膏与同浓度水溶液凝胶贴膏的体外释放速率和体外经皮渗透量，结果显示醇质体凝胶贴膏中 TRO 的释放速度慢于水溶液凝胶贴膏，但其经皮渗透量却显著高于水溶液凝胶贴膏 (P<0.05)，能够起到缓释且促进渗透的作用。通过黏附性试验证明本研究所制备 TRO 醇质体凝胶贴膏的黏附性良好，满足贴附需求。