中国医药工业杂志

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专论与综述

中国药典膜剂通则修订的考量

陈芳, 王健, 李铭岩, 尚悦, 侯惠民

2024, 55(3): 310-318. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.001

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膜剂系指采用流延或挤出等方法将药物分散在成膜材料中制备的薄膜状制剂，由于给药方便、患者依从性好，近年来发展迅速，日益受到关注。该文梳理了上市的膜剂品种及其质量标准和贮存要求，调研了膜剂溶化时限和溶出度等质量检查项目的测定方法，结合《美国药典》《欧洲药典》和《日本药局方》要求，对《中华人民共和国药典》膜剂通则的修订做简要说明。

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专论与综述

口溶膜制剂及其质量研究与控制概述

王鹏, 张勇, 王栋海, 杨清敏

2024, 55(3): 319-325. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.002

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口溶膜是一种新型的单层或多层载药膜状制剂，通常不需要用水送服，置口腔中就可被唾液快速溶化。文章介绍了口溶膜的剂型特点、国内外发展概况、处方工艺特点、质量控制的研究内容和一般要求等。对于口溶膜的质量评价，除了包括与普通口服制剂相同的常规检查项目以外，还应根据剂型特点，对特殊的物理、化学、机械等性质进行评价，以确保产品的安全性和有效性。

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专论与综述

3D 打印技术在膜剂制备中的研究进展

张隽齐, 杨柳榴, 陈芳

2024, 55(3): 326-334. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.003

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膜剂具有患者依从性好、携带及服药方便、剂量准确等特点。3D 打印技术是基于计算机辅助设计模型的增材制造技术，一般通过分层打印、逐层叠加的方式构建物体，具有可提供复杂结构、制备复方制剂及个性化药物等优势。文章介绍了在膜剂制备中应用较广泛的喷墨打印、熔融沉积成型和半固体挤出技术，简要概述了3D 打印膜剂的处方组成及关键工艺参数，以期为3D 打印技术在膜剂领域的进一步应用和研究提供参考。

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专论与综述

膜剂用漏槽式溶出装置的初步验证与应用

李铭岩, 王兵, 何军焘, 张惠平, 陈芳

2024, 55(3): 335-343. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.004

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研制了膜剂用漏槽式溶出装置，以探索建立膜剂溶出度的测定方法。取样精确度和温度控制测试结果表明，在1、 2 和5 mL/min 的流速条件下，取样精度和温度控制符合使用要求。选取盐酸格拉司琼口溶膜、马来酸阿塞那平舌下膜、甲磺酸雷沙吉兰舌下膜和他达拉非口溶膜为模型药物，对药膜的固定方式、流体形态及溶出池密封性进行了验证分析，并做出改进。结果表明，以滤芯结构分散溶出介质，以筛网固定膜剂并实现密封性增强的溶出池设计可实现基础溶出检测功能，且具有一定的应用普适性，以及满足不同种类药膜和不同流速条件下溶出度测试需求的潜力。

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专论与综述

基于生理药动学模型研究马来酸阿塞那平舌下膜的体内吸收机制

陈芳, 贾秋予, 王兵, 相小强, 王浩

2024, 55(3): 344-352. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.005

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采用GastroPlusTM 软件的口腔房室吸收转运(OCCAT) 模型和高级房室吸收转运(ACAT) 模型，结合马来酸阿塞那平舌下膜在Beagle 犬体内的药动学试验结果，构建并验证了马来酸阿塞那平的生理药动学(PBPK) 模型。通过参数敏感性分析，定量考察了原料药在水中的溶解度和体外溶出度(Z 因子值) 对生物利用度的影响，模拟和预测药物在体内溶出和吸收的动态过程。结果表明，阿塞那平在口腔中的吸收可见延迟和反向扩散现象；当溶解度大于6.2 mg/mL、体外溶出度符合在水中2 min 时溶出70％以上的条件时，药物吸收不受溶解度和溶出度的限制。在PBPK 模型分析和预测的基础上，可对舌下膜制备工艺中的固体分散技术进行简化。Beagle 犬体内药动学试验结果表明，工艺过程变更前后所得舌下膜的 AUC0→ ∞ (P=0.869)、cmax(P=0.902) 和tmax(P=0.356) 未见显著性差异。因此，通过PBPK 模型有助于建立马来酸阿塞那平舌下膜的溶解度和体外溶出限度标准，并用于指导制剂研发及工艺过程的简化。

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专论与综述

载药量和成膜材料HPMC 相对分子质量对盐酸氟桂利嗪纳米晶口溶膜关键质量属性的影响

刘国敏, 翟豪, 蔡挺,

2024, 55(3): 353-360. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.006

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盐酸氟桂利嗪(1) 的低溶解度易导致口服生物利用度偏低。为提高1 溶解度，该文采用反溶剂法制备了1 纳米晶混悬液，再用流延浇铸法制成口溶膜，并考察了载药量和成膜材料HPMC 的相对分子质量(Mr：5×104 ～ 4×105) 对纳米晶口溶膜关键质量属性的影响。结果表明，载药量在低于40％时对1 纳米晶口溶膜的再分散性无显著性影响；在受试范围内，HPMC Mr 越大，1 纳米晶口溶膜的再分散性越差。以HPMC E15、HPMC E50 和HPMC E4M 为膜材时：载药量在20％～ 30％范围内，1 纳米晶在膜中分布均匀；当载药量高于40％时，1 纳米晶在膜中可发生聚集。同时，纳米晶口溶膜的侵蚀和溶出性能具有较好的相关性：载药量和HPMC Mr 越高，膜的侵蚀和溶出速率越慢。

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专论与综述

氯雷他定口溶膜质量标准的建立

杨柳榴, 王兵, 洪丽萍, 王稳奇, 陈芳

2024, 55(3): 361-369. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.007

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为控制氯雷他定(1) 口溶膜的产品质量，同时为同类剂型质量标准的建立提供参考，根据ICH 和NMPA 发布的指导原则，参考1 普通口服固体制剂的药典标准，以及国外上市口溶膜的质量研究资料，结合1 口溶膜的实际情况，建立了1 口溶膜的质量标准。对3 批1 口溶膜进行了质量检验及稳定性考察。结果显示，自制1 口溶膜的性状、鉴别、有关物质、溶出度、溶化时间、含量、含量均匀度和微生物限度均符合标准规定，提示自制产品稳定性良好，所制定的质量标准可有效控制1 口溶膜的产品质量。

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专论与综述

Beagle 犬血浆中阿立哌唑的LC-MS/MS 测定法及其在口溶膜药动学研究中的应用

康修远, 周臻, 李周, 方百欢, 葛庆华

2024, 55(3): 370-384. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.008

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建立了液相色谱- 串联质谱法测定Beagle 犬血浆中阿立哌唑的浓度。以苯海拉明为内标，采用电喷雾电离源正离子模式、多反应监测(MRM) 进行定量分析。阿立哌唑在0.1 ～ 100 ng/mL 范围内线性关系良好。方法学验证结果表明，该方法回收率为97.8％～ 100.3％，批内RSD ≤ 3.80％，批间RSD ≤ 6.97％，无明显基质效应，稳定性良好。将经验证的方法应用于自制阿立哌唑口溶膜与市售阿立哌唑口腔崩解片在Beagle 犬体内的药动学研究。试验结果表明，2 种剂型具有相似的药动学性质，自制阿立哌唑口溶膜的相对生物利用度为(110.1±10.5)％。

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专论与综述

基于包合技术的可乐定口腔速溶膜的研制

李慧, 吴晓强, 方亮

2024, 55(3): 375-384. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.009

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根据可乐定在不同环糊精衍生物中的相溶解度测定结果，筛选出包合效率高的甲基-β- 环糊精。采用旋转蒸发法，制备了甲基-β- 环糊精与可乐定包合比为 1 ∶ 1 的包合物，其载药率与包封率分别为(13.45±0.22)％和(88.78±0.56)％。然后采用流延涂布法制备该包合物的口腔速溶膜。经单因素考察法得到的优选处方为：PVA 5-88(80％ )，包合物(4％ )，1,2- 丙二醇(10％ )，低取代羟丙纤维素(10％ )。测定了优化膜剂的质量属性。结果表明，自制膜剂厚度为(91.72±1.74 )μm；含水量为4.71％，表面pH 值为6.75±0.09，拉伸强度为(62.44±3.19)N/mm2，断裂伸长率为(107.15±7.02)％。使用电子舌技术对自制膜剂的掩味效果进行评价，结果显示包合物的矫味效果优于阿司帕坦，环糊精包合技术能大幅改善药物的苦味。

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专论与综述

枸橼酸坦度螺酮口腔速溶膜的制备与质量评价

刘圆圆, 杜欢欢, 尹民, 施斌, 贺敦伟,

2024, 55(3): 385-391. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.010

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采用溶剂浇铸法制备枸橼酸坦度螺酮口腔速溶膜(ODFs)。通过单因素试验筛选了成膜材料、掩味剂和增塑剂，确定优化处方为：10.8％的枸橼酸坦度螺酮、37.5％的HPMC E5、7.5％的羟丙纤维素、27.0％的羟丙基倍他环糊精、15％的甘油和2.2％的三氯蔗糖。所得ODFs 成膜性好，崩解时间约40 s，含量均匀度和有关物质符合规定，15 min 时水中的溶出率超过85％，与市售片剂的溶出行为相似。基于羟丙基倍他环糊精的包合作用，药物的掩味效果较好。在光照、高温和高湿条件下进行ODFs 的稳定性试验。结果显示，除60 ℃高温条件外，ODFs 在其他条件下稳定性良好，外观、含量和有关物质未发生显著变化。在40 ℃、相对湿度75％条件下放置1 个月，ODFs 中的药物晶型保持稳定。

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专论与综述

他达拉非口溶膜在健康志愿者体内的药物动力学及相对生物利用度

王柳, 韩胜男, 彭辉, 童妹, 朱刚直, 何小爱

2024, 55(3): 392-396. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.011

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考察了国产他达拉非(1) 口溶膜在中国健康男性志愿者体内的药物动力学特征及其相对于1 片的生物利用度。空腹试验采用随机、开放、三周期、双重拉丁方交叉试验设计，36 名健康志愿者按1 ∶ 1 ∶ 1 随机接受1 口溶膜( 不饮水)、1 口溶膜( 饮水) 或1 片( 饮水) ；餐后试验采用随机、开放、两周期、交叉试验设计，志愿者按1 ∶ 1 随机接受1 口溶膜( 饮水) 或1 片( 饮水)。采用LC-MS/MS 法检测血浆中1 的浓度，并应用 WinNonlin 8.1 软件计算药动学参数，SAS 9.4 软件进行统计分析。结果表明，与1 片相比，空腹试验中1 口溶膜的主要药动学参数( cmax、AUC0→t 和AUC0→ ∞ ) 几何均数比值的90％置信区间均落在80％～ 125％；而餐后试验中，1 口溶膜的cmax 未落在80％～ 125％。由此可见，空腹条件下，1 口溶膜在不饮水及饮水条件下与1 片均具有生物等效性，而在餐后条件下不具有生物等效性。

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专论与综述

膜剂涂膜机的调试及涂布工艺参数验证

王兵, 吴王平, 何军焘, 袁春平, 陈芳

2024, 55(3): 397-405. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.012

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对膜剂涂膜机的关键单元进行调试，考察了加料高度对空白膜厚和重量差异的影响、刮刀高度对膜厚和溶化时间的影响、送风风速和排风风速对干燥温度的影响，以及走带速度的稳定性。使用该设备在GMP 生产车间制备了 3 批、每批10 万片的他达拉非口溶膜，并进行了涂布工艺参数验证，评价该设备的涂布均匀性和稳定性。结果表明，该设备可在30 ～ 120 ℃范围内稳定地控制加热温度；走带速度在0.1 ～ 2.0 m/min 内可调，实测值与设定值的误差在±1％以内；最大产量约为每8 h 生产48 万片。3 批他达拉非口溶膜的厚度为60 ～ 64 μm，重量差异分别为–2.06％～ +1.37％、–3.34％～ +2.68％和–1.89％～ +2.05％；连续涂膜6 h，口溶膜的厚度和宽度均未发生明显变化，涂膜前、中和后段含量均匀度较好，A+2.2S 为2.3 ～ 7.4。因此该设备可满足膜剂产业化生产的基本要求。

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药学管理与信息

人工智能应用于制药领域的监管对策探讨

李帅, 董正龙, 吴浩, 卓阳, 陈桂良

2024, 55(3): 406-411. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.013

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目前人工智能(AI) 在制药领域的应用日益广泛，涵盖了药物研发、临床试验、药物生产和上市后等全生命周期。面对AI 应用存在的一些风险和挑战，药品监管机构应对AI 制药领域的监管予以重视并采取相应的策略。文章通过收集和分析相关文献、政策文件和监管机构声明，总结了各国药品监管机构在AI 制药领域的监管活动和实践，提出建立指导机构和合作机制、风险评估、关于数据和模型的监管考虑、建立药品全生命周期监管措施5 个方面的监管对策，以促进 AI 技术的发展并保护公众健康。

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药学管理与信息

关于中国放射性药品注册申报与监管的相关思考

袁利佳, 周浩辉, 王亚敏, 范乙

2024, 55(3): 412-416. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.014

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文章概述我国和美欧日对放射性药品的监管政策和注册审批现状，从监管角度为促进我国放射性药品的发展提供参考建议。通过分析我国和美欧日放射性药品的注册路径、法规指南等，对国内放射性药品发展面临的主要问题进行总结，以进一步完善我国放射性药品的相关法规及指南，并建议鼓励以临床为导向的放射性药品研发，注重专业人才队伍建设。

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药学管理与信息

奥扎格雷不同盐型注射剂药学特性的综合评价

刘家伟, 陈婧, 冯佳佳, 程虹, 秦海强, 章军建, 彭小祥, 胡欣

2024, 55(3): 417-422. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.015

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奥扎格雷是临床上用于抗血栓形成的一线用药。为了给临床合理用药提供参考依据，该研究对奥扎格雷不同盐型注射剂的药学特性维度，如成分结构、药理和毒理作用、药代动力学、药物相互作用和药品质量等进行了综合评价。结果显示，已上市的2 种奥扎格雷盐型注射剂，奥扎格雷钠和奥扎格雷氨丁三醇的代谢过程和药理毒理作用相同，但奥扎格雷氨丁三醇注射剂的pH 值近中性，溶解度更高、包材相容性更好。药品抽检结果显示，奥扎格雷钠注射剂的部分批次存在可见异物问题，尚无奥扎格雷氨丁三醇注射剂的全国抽检通告。上述结果说明奥扎格雷钠注射剂的药品质量控制有待提高，而奥扎格雷氨丁三醇注射剂的质量控制具有一定优势，可降低临床使用的安全性风险。

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药学管理与信息

新用途专利对多适应证药品采购准入模式的影响分析

贺佳琪, 常玉兰, 陈烨, 丁锦希

2024, 55(3): 423-427. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.016

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针对已知活性成分，探索新治疗用途已成为创新药研发的重要领域。若新适应证拥有用途专利，将导致同一个通用名、不同厂牌药品适应证存在差异。因此，国家药品集中带量采购若按通用名采购，则存在创新激励效应弱化、临床使用产生合规风险和影响患者用药公平性的问题。建议进一步完善按通用名采购的模式，谨慎判断药品的采购可行性，不断完善配套制度，探索按适应证采购的模式。

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药学管理与信息

全国胰岛素专项集中带量采购实施现状分析

许艺文, 王淼, 李玉莹, 苏红

2024, 55(3): 428-432. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.017

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胰岛素是国家组织药品集中带量采购首次纳入的生物药。与化学药相比，生物药在厂牌替换以及临床上的供应保障等方面存在较大差异。根据生物药集中带量采购的特点，文章主要对胰岛素全国集中带量采购后临床使用、供应保障、市场竞争格局3 个方面的实施效果进行分析。根据实施效果，总结本次胰岛素集中带量采购中可供借鉴的举措，为生物药品集中带量采购的进一步探索和实施提供参考。

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药学管理与信息

常态化制度化背景下集中带量采购未中选药品政策分析及思考

许洪皓, 刘若颖, 王佳洛, 那昕, 褚淑贞

2024, 55(3): 433-438. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.018

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自国家药品集中带量采购( 以下简称“集采”) 政策实施以来，药品价格显著下降，促进了医药行业良性发展。2021 年，国家提出集采工作要常态化、制度化推进，而集采未中选药品管理是新形势下集采工作的重要一环。该研究选取31 个省、自治区、直辖市( 除港澳台) 未中选药品政策进行梳理总结，提炼政策核心内容，总结发现大多数省份的未中选药品管理政策围绕药品调价、价格联动、采购量以及医保支付标准进行规定，形成了较为统一的管理要求，但仍存在一定问题。作为集采工作的重要组成部分，建议对于未中选药品，细化现有管理政策，围绕临床实际使用需求，与医保支付建立更加有效的多层次联动机制，保证集采工作平稳开展。

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药学管理与信息

美国仿制药市场排他权的研究及启示

姚雪芳

2024, 55(3): 439-443. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.03.019

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美国目前已建立“首仿药排他权”和“竞争性仿制药疗法(CGT) 排他权”这2 项仿制药市场排他权的相关制度。与创新药市场排他权以智力成果为保护对象不同，仿制药市场排他权旨在解决特定药品的非充分竞争问题。基于此目的，美国细化了这2 项排他权的授予条件和制度内容，且研究证明其较大地激发了仿制药的研发热情，并发挥了改善市场竞争、降低药品价格、节省医药支出等制度预期效果。当下，中国首仿药排他权制度初建，很多方面不够完善，结合本国实际与美国经验，应当明确制度鼓励的仿制药贡献范畴，尝试建立类似CGT 的排他权，完善权利触发和权利限制的规定，发挥激励高质量仿制药研发、提高公众健康福利的政策作用。

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