中国医药工业杂志

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专论与综述

固定化羰基还原酶在连续流合成中的研究进展

胡畔, 吴小凡, 黄则度, 陈芬儿,

2025, 56(4): 421. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.001

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作为绿色、环保和可持续的技术，酶固定化和连续流合成被广泛应用于有机合成。近年来，基于固定化酶的连续流生物催化受到越来越多的关注和应用，因为其有效整合了二者的优点。羰基还原酶催化潜手性酮的不对称还原是合成手性醇的有效方法之一。该文综述了固定化羰基还原酶在连续流合成中的研究进展，为开发高效、经济和可持续的连续流生物催化方法提供了参考。

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专论与综述

液滴微流控技术在微球制备中的研究进展

师丽敏, 朱春媚, 黄金, 陈金敏, 张福利, 吴浩翔

2025, 56(4): 435. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.002

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液滴微流控技术凭借其对流体在微纳米尺度上优异的处理能力，在药物递送系统的制备中展现出巨大的应用潜力。与传统制备方法制备的微球相比，采用液滴微流控技术制备的微球组成和结构明确、可控，单分散性高，工艺重现性好。文章聚焦液滴生成被动法和被动微通道装置，介绍了液滴微流控技术制备微球的基本原理，系统分析了流体相关参数、装置设计参数以及添加剂等对微球形态、粒度分布、包封率及释药行为等关键质量属性的主要影响，旨在为微球的研究与开发提供参考。

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专论与综述

中药来源促渗剂促进药物口服吸收的研究进展

姜雨彤, 盛剑勇, 陈明伟, 王建新, 李西林

2025, 56(4): 444. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.003

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促渗剂能够增强药物活性成分穿透胃肠道上皮细胞层的能力，是提高口服吸收效率的重要策略。中药来源的促渗剂往往具有较长的人用历史，生物相容性良好、不良反应可控。该综述简要介绍了药物口服吸收的肠上皮屏障，分别介绍了中药来源的促渗剂促进小分子药物、大分子药物和纳米药物克服肠上皮屏障并促进药物口服吸收的研究进展，同时总结了中药来源促渗剂的促吸收效果和机制，以期为中药来源促渗剂的进一步挖掘和深入研究提供文献支持。

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研究论文

卡前列甲酯的合成工艺优化

张啸岩, 吴雪松, 唐志玮, 斯卫东, 王寿鑫, 王宏博

2025, 56(4): 451. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.004

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对卡前列甲酯 (1) 的现有合成路线进行优化，以 4- 苯基苯甲酰 Corey 内酯 (2) 作为原料，经过 2,2,6,6- 四甲基哌啶氧化物 (TEMPO)/NaClO 选择性氧化、Wittig-Horner 反应、格氏反应、内酯还原、Wittig 反应、成酯、脱 4- 苯基苯甲酰基共 7 步反应，用柱色谱分离手性异构体，得目标产物 1。总收率 10.53％，纯度 99.2％。优化后的路线，原料简单、易得，不易发生脱保护基和羟基消除反应，中间体杂质少，总收率提高 3.01%。另外，革除了前 5 步反应中的柱色谱纯化，首次报道了仅通过 2 次柱色谱实现手性异构体分离的纯化方法，大幅降低了分离纯化的成本。文章旨在为 1 和卡前列素氨丁三醇的工业化生产提供一定参考。

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研究论文

西诺氨酯的新生产工艺

余增辉, 王辉, 卢天宇, 杨相平, 许向阳

2025, 56(4): 457. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.005

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对西诺氨酯 (1) 的合成工艺进行了改进。以邻氯苯乙酮 (7) 为原料，经 N- 溴代丁二酰亚胺溴代得 2- 溴 -2'- 氯苯乙酮 (2)， 2 与 1H- 四唑缩合得 1-(2- 氯苯基 )-2-(2H- 四唑 -2- 基 ) 乙烷 -1- 酮 (8)；8 经酮还原酶不对称还原得 (R)-1-(2- 氯苯基 )-2-(2H- 四唑 -2- 基 ) 乙醇 (5) ；5 与 N,N- 羰基二咪唑、浓氨水反应，得目标产物 1。纯度 99.9％，ee 值 99.9％。优化后的路线采用自研酮还原酶合成单一构型的 5，生产成本较低，还原选择性高，无需拆分，符合绿色化学原则。

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研究论文

瑞卢戈利有关物质的合成

王海波, 冯中, 郑家芳, 寻明金, 张贵民

2025, 56(4): 463. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.006

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为了控制瑞卢戈利 (1) 原料药的质量，合成了 4 个工艺杂质，分别是 6-(4- 氨基苯基 )-1-(2,6- 二氟苄基 )-5-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3-(6- 氧代 -1,4,5,6- 四氢哒嗪 -3- 基 ) 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 有关物质 A)、1-[4-[1-(2,6- 二氟苄基 )-5-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -3-(6- 氧代 -1,4,5,6- 四氢哒嗪 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氢噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ]- 苯基 ]-3- 甲氧基脲 ( 有关物质 B)、1,3- 双 [4-[1-(2,6- 二氟苄基 )-5-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3-(6- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-2,4- 二氧代 -1,2,3,4- 四氢噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ] 苯基 ] 脲 ( 有关物质 C) 和 1,5- 双 [4-[1-(2,6- 二氟苄基 )-5-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3-(6- 甲氧基哒嗪 -3- 基 )-2,4- 二氧代 -1,2,3,4- 四氢噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ] 苯基 ]-3- 甲氧基缩二脲 ( 有关物质 D)，其中有关物质 A 和有关物质 B 为首次报道。文章为 1 的质量研究提供了对照品，同时为 1 的合成工艺进一步优化提供了参考。

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研究论文

新型有机酸 - 多黏菌素 E2 组合物的设计、制备及评价

梅皓然, 李雅楠, 路建光, 东圆珍, 张滢, 冯军,

2025, 56(4): 469. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.007

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多重耐药 (MDR) 革兰阴性菌感染对全球公共卫生构成严峻挑战。多黏菌素类药物虽为对抗此类感染的“最后防线”，但肾毒性严重限制了其临床应用。基于多黏菌素类药物肾毒性与其阳离子特性的相关性，该研究以高效的多黏菌素 E2 为改造对象，设计了可与其可逆结合、构建组合物前药的直链 / 环形有机酸，以降低其毒性。继而采用 Fmoc 固相合成法制备有机酸，并通过反相 HPLC 纯化后与多黏菌素 E2 形成复合物。离子色谱分析结果表明，有机酸可与多黏菌素 E2 结合。其中，OA-12- 多黏菌素 E2 组合物对革兰阴性菌的 MIC 值为 0.5 ～ 1 μg/mL，且对大鼠肾小管上皮细胞 (NRK-52E 细胞 ) 无显著毒性。体内毒性评估结果显示，与多黏菌素 E2 处理组相比，组合物未增加对小鼠的急性毒性，但肾损伤标志物，血肌酐、血尿素氮、7和14 d的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)、尿液肾损伤分子-1(KIM-1)分别下降了1.43％、 16.00％、25.47％、16.31％和 14.56％。该研究提出了一种基于可逆阴离子复合的新型前药策略，为降低多黏菌素的肾毒性提供了新思路。

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研究论文

黄体酮阴道缓释凝胶经猪阴道黏膜和皮肤的体外渗透研究

肖岑宇, 苏文君, 张蓉, 李雅娟, 高晓黎,

2025, 56(4): 480. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.008

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建立了黄体酮阴道缓释凝胶的体外渗透性试验方法，并用其评估市售制剂雪诺同在离体猪阴道黏膜和巴马小香猪皮肤中的渗透能力差异。选用 Franz 扩散池进行体外渗透试验，采用 HPLC 法检测接收介质中黄体酮的浓度，计算药物经离体猪阴道黏膜和小香猪皮肤的累积渗透量和平均渗透速率。结果显示，该方法精密度、准确度、区分力良好。黄体酮阴道缓释凝胶经离体猪阴道黏膜和小香猪皮肤的 24 h 累积渗透量分别为 (187.23±11.39)和(35.50±4.80)μg/cm2 。IVPT 评价结果显示，与巴马小香猪皮肤相比，黄体酮阴道缓释凝胶在离体猪阴道黏膜上表现出了更强的渗透能力。此外，体外释放试验结果显示，市售制剂中的累积释放率数据用 Ritger-Peppas 模型拟合的效果较好。

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研究论文

转铁蛋白修饰酶敏感索拉非尼与补骨脂酚胶束的理化性质考察及体外药效学评价

邹乃建 , 孔亮 , 常雷 , 鹿英强

2025, 56(4): 488. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.009

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肾细胞癌的肿瘤间和肿瘤内异质性非常高，导致化疗药物的治疗效果不佳。近年来，多靶点药物联用和纳米给药系统在抑制恶性肿瘤生长和转移方面展现了巨大潜力。该研究针对肿瘤微环境中基质金属蛋白酶 2(MMP-2) 的高活性，采用薄膜分散法构建了一种共载索拉非尼与补骨脂酚的 MMP-2 响应性纳米胶束，并系统考察了索拉非尼与补骨脂酚的协同作用，优化了药物配比，评估了纳米胶束的理化性质及体外抑制肾癌细胞生长和转移的能力。结果显示，该纳米胶束通过 EPR 效应被动靶向和转铁蛋白受体介导内吞作用相结合的双重靶向策略，提高了药物靶向性和稳定性，并有效降低了药物剂量和毒性，展现出对肿瘤细胞生长、侵袭及转移的强效抑制作用，为肾细胞癌及其他恶性肿瘤的靶向治疗提供了新的思路和策略。

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研究论文

正交设计结合熵权法优选替米沙坦胶囊处方及中试放大研究

严美娇 , 张清华 , 王乐云 ,

2025, 56(4): 500. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.010

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该研究采用流化床制备替米沙坦颗粒，然后填充制得胶囊。以颗粒的堆密度和卡尔指数，以及自制替米沙坦胶囊与原研制剂溶出曲线的相似因子为指标，采用正交试验优化替米沙坦胶囊的处方。基于熵权法的综合评价结果显示，影响综合评分的主次顺序为卡波姆用量 > 甘露醇与微晶纤维素的比例 > 葡甲胺用量 > 硬脂酸镁用量。最终的优化处方为卡波姆用量 1.2％，葡甲胺用量 5％，甘露醇与微晶纤维素的比例为 2 ∶ 1，硬脂酸镁用量 0.25％。随后，以优化处方进行 10 万粒和 50 万粒的放大试验，并将中试放大样品同小试样品和参比制剂进行比较分析。结果表明，中试样品的关键质量属性符合生产要求。该研究所得优化处方稳定、可靠，工艺操作简单，体外溶出一致性高，可为替米沙坦胶囊的工业化生产提供数据基础。

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研究论文

基于色谱、核磁共振和质谱法研究聚多卡醇的热氧降解

马壹文, 厉孝广, 贾幼智, 潘红娟

2025, 56(4): 505. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.011

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为探究聚多卡醇 (1) 的热氧降解途径，在 60 ℃的热氧环境中对 1 进行破坏性试验，分析其组分分布和降解产物含量的变化。利用核磁共振波谱法解析降解产物结构，并用液相色谱 - 静电场轨道阱质谱联用技术对降解产物进行归属。初步推测热氧条件下可产生 12 种非挥发性降解产物，其中主要降解产物为聚乙二醇和一种烷氧基甲酸酯，还包括 3 种聚乙二醇类似物，甲酸酯、半缩醛、过氧醇和多种链内酯，并提出 1 热氧破坏降解的可能途径和影响因素。该研究为 1 的杂质研究奠定了基础，同时也为其生产工艺、贮存条件及质量标准的完善提供了一定的参考依据。

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研究论文

含茶树油和卡波姆的创伤敷料无菌检查方法研究

樊兰艳, 滕永慧, 李雪玲, 甘永琦, 朱斌

2025, 56(4): 519. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.012

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建立了含茶树油创伤敷料的无菌检查方法。用含 0.1 mol/L 氯化钙的无菌 pH 6.8 磷酸盐缓冲液对创伤敷料中的卡波姆进行破胶处理，再用薄膜过滤法去除其抑菌性。将供试液 ( 相当于含创伤敷料 0.5 g) 加至 0.9％无菌氯化钠溶液 50 mL 中，用含 0.3％聚山梨酯 80 的 0.9％氯化钠无菌溶液冲洗 ( 每膜冲洗量≥ 300 mL)，同时注入含 1％聚山梨酯 80 的培养基。该方法既可以消除卡波姆的干扰，又可以消除样品的抑菌活性，试验组的 6 株试验菌与阳性对照组相比均生长良好，符合 ChP 2020 年版四部通则 1101 的要求，为含抑菌成分和卡波姆的医疗器械的无菌检查提供了借鉴。

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研究论文

液液萃取 -HPLC-MS/MS 测定发酵药物中 4 种黄曲霉毒素

吴春艳, 杨荷友, 徐海菊, 邵伍军, 和燕玲

2025, 56(4): 525. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.013

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建立了一种液液萃取 - 高效液相色谱 - 三重四极杆质谱 (HPLC-MS/MS) 法，分析发酵药物中 4 种黄曲霉毒素 (AF)(B1、 B2、G1、G2) 的残留量。样品先经水溶解，再用二氯甲烷液液萃取，然后氮吹浓缩、经 30％甲醇溶液复溶，最后经 HPLCMS/MS 检测分析。结果显示，4 种 AF 在 0.10 ～ 10 ng/L 内线性关系良好，检测限为 0.03 μg/kg，定量限为 0.1 μg/kg。在发酵药物基质中，AF 的加标回收率为 80％～ 105％，RSD 为 0.2％～ 5％。样品检测结果显示，8 种发酵药物中 AF 均未检出。建立的方法简单、灵敏，准确度高，既可定量检测 AF，又可为发酵药物的质量控制及 AF 污染控制提供有力的技术支持。

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研究论文

枸橼酸西地那非中硫酸酯类基因毒性杂质的测定

李翠芬, 钱日彬, 李健华, 秦飞,

2025, 56(4): 531. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.014

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建立了枸橼酸西地那非 (1) 中硫酸酯类基因毒性杂质硫酸二乙酯 (2)、硫酸单乙酯 (3) 的检测方法。其中，2 采用 GC-MS 法测定，色谱柱为 TG-5SILMS 毛细管柱 (30 m×0.25 mm×0.25 μm)，载气为氦气，以选择离子监测 (SIM) 模式进行测定；3 采用 LC-M/SMS 法测定，色谱柱为 Agilent Zorbax C18-AQ Plus 柱 (4.6 mm×100 mm，3.5 μm)，流动相 A 为含 50 mmol/L 甲酸铵的 0.1％甲酸溶液，B 为甲醇，梯度洗脱。采用电喷雾电离 (ESI) 源，多反应监测 (MRM) 模式。结果显示， 2 和 3 分别在 21.1 ～ 422.6、4.06 ～ 81.2 ng/mL 内线性关系良好，平均回收率 (n=9) 分别为 104.6％、104.8％，检测限分别为 7.04、2.03 ng/mL，定量限分别为 21.1、4.06 ng/mL。建立的方法准确、灵敏、方便，可用于 1 中 2 和 3 的测定。

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研究论文

ICP-MS 法测定富马酸丙酚替诺福韦中 8 种元素杂质

李亚雷, 李月华, 韩飞

2025, 56(4): 536. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.015

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建立了电感耦合等离子体质谱 (ICP-MS) 法测定富马酸丙酚替诺福韦 (1) 中铅 (Pb)、钒 (V)、砷 (As)、汞 (Hg)、镉 (Cd)、钴 (Co)、镍 (Ni)、铬 (Cr)8 种元素杂质。样品经溶解后，加入内标溶液 [ 含铋 (Bi)、钇 (Y)、铟 (In) 和钪 (Sc) 元素 ]，稀释后直接进样。结果显示，8 种元素杂质的线性关系良好，检测限为 0.21 ～ 7.69 μg/kg，定量限为 0.71 ～ 25.60 μg/kg ；加样回收率 (n=9) 在 93.41％～ 108.88％；重复性试验 RSD(n=6) 为 0.64％～ 1.56％；溶液在室温 2 h 内稳定性良好。多批次样品中各元素杂质含量均远小于其限度值。该研究建立的方法专属性好、灵敏度高、准确度与精密度良好，可满足 1 中元素杂质的质量控制。

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研究论文

顶空气相色谱法测定辛基酚聚氧乙烯醚 40 中的 4 种挥发性杂质

吕波, 姜真真, 杜坤宇, 任会旭, 何飞, 刘益庆

2025, 56(4): 541. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.016

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建立了顶空气相色谱 (HS-GC) 法测定辛基酚聚氧乙烯醚 40(OP-40) 中乙醛、甲醛、环氧乙烷和二氧六环 4 种杂质的含量。采用标准加入法进行定量。样品以水溶解，在顶空室中需 70 ℃平衡 30 min。该法采用氢火焰离子化检测器和毛细管柱 (60 m×0.25 mm×1.4 μm)，在程序升温模式下进行测定。结果显示，在拟定的色谱条件下，4 种杂质分离良好，在 0.05 ～ 21.56 μg/g 内线性关系良好，检测限在 0.02 ～ 0.32 μg/g。乙醛、甲醛、环氧乙烷及二氧六环的平均回收率 (n=9) 分别为 103.3％、99.8％、99.1％、100.1％。建立的方法适用于 OP-40 中 4 种杂质的日常检测，为完善其质量标准提供了参考。

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药学管理与信息

预防用 mRNA 疫苗生产及工艺关注

俞佳宁, 刘芬

2025, 56(4): 547. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.017

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mRNA 技术已在疫苗领域成功应用。随着越来越多的 mRNA 疫苗上市，相关产品正逐步迈向产业化阶段，因此也面临更多生产规范及质量合规性的挑战。文章分析了已上市 mRNA 疫苗的分子结构及其递送系统的设计关键，阐述了 mRNA 技术的应用现状及面临的法规要求，并结合监管视角，探讨了质粒模板生产、mRNA 体外转录、制剂中间体生产、制剂分装等方面要求，旨在为 mRNA 疫苗产业的持续发展提供科学、实用的建议。

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药学管理与信息

生物制品分段委托生产情形下的持有人质量管理体系关注点探讨

曹萌, 成殷, 王佳静, 董正龙, 李香玉,

2025, 56(4): 552. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.018

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自药品上市许可持有人制度实施以来，随着生物技术的进步和临床需求的增长，生物制品分段委托生产模式受到了广泛关注。该模式可有效促进产业资源综合利用，加速生物医药研发成果转化，但考虑到委托生产的特定风险和生物制品的特殊性质，多生产地址质量管理、多受托方技术转移以及中间产品运输和放行等领域均存在一定挑战。本文通过梳理相关法规指南，分析生物制品分段委托生产的实际情况，探讨了持有人建立药品生产质量体系的关注点，并提出了针对性建议，希望有助于促进我国药品监管水平的提升和业界相关试点工作的开展。

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药学管理与信息

制药用水循环分配系统的污染风险及消毒灭菌方法

吴雨, 喻博文, 赵兴平, 陈富超, 杨磊

2025, 56(4): 559. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.019

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制药用水循环分配系统在日常运行中虽然是“密闭”系统，但产水设备的不确定性、循环分配系统的设计及结构合理性、运行的维护和保养均存在潜在的污染风险。为了规避循环分配系统所存在的潜在风险，同时消除已造成的系统污染，该文将制药用水循环系统的污染分为内源性和外源性 2 个方面来进行讨论，针对不同类型的系统污染提出合理的应对措施，并进行比较分析，以期为循环分配系统的设计和日常运行维护提供一定的参考。

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药学管理与信息

绿色化学制药十二原则

第七届绿色制药莫干山国际会议学术委员会

2025, 56(4): 564. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.04.020

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随着全球医疗需求增长及环保意识增强，传统化学制药的高污染、高能耗等问题日益凸显。为实现可持续发展，该文结合绿色化学理念，提出“绿色化学制药十二原则”，旨在通过技术创新与工艺优化，降低环境负担并提升资源效率。该原则涵盖合成路径设计、能源经济性、可再生原料使用、催化反应优化、溶剂选择、智能化生产等关键环节，强调利用人工智能技术实现工艺精准控制与流程强化。同时，倡导副产物资源化、连续化生产和药物递释系统理性设计，以减少废弃物排放并提高药品质量。该原则不仅为制药工艺研发与生产提供指导，还将推动行业标准的制定，促进制药工业向绿色、高效方向转型，为全球药品需求的战略满足提供科学支撑。

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