中国医药工业杂志

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专论与综述

用于胶质母细胞瘤治疗的siRNA 非病毒递送系统研究进展

江芷萱, 贾瑞沂, 丁源, 陆伟跃,

2024, 55(10): 1307-1317. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.001

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胶质母细胞瘤(GBM) 是恶性程度较高的脑部肿瘤，具有高致残率、高复发率的特点。GBM 经常规治疗后易复发，且耐药患者预后情况不佳。小干扰RNA(siRNA) 能通过沉默特定基因、下调蛋白表达而产生疗效，可作为常规治疗的补充，进一步抑制GBM 的发展进程。文章阐述了siRNA 递送入脑的困境、siRNA 治疗GBM 的作用机制，并总结了5 种用于GBM 治疗的siRNA 非病毒递送系统，以期为siRNA 在GBM 治疗中的应用研究提供参考。

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专论与综述

载药角膜接触镜的研究进展

李妍, 陶涛, 赵雁

2024, 55(10): 1318-1328. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.002

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由于人眼存在各种生理和解剖屏障，导致滴眼液等传统局部眼用制剂的生物利用度不足 5％。而载药角膜接触镜的生物利用度可高达 50％，并具有释药和矫正视力的双重功能。文章综述了载药角膜接触镜的制备方法、灭菌及质量评价的研究进展，并重点分析了不同制备方法在角膜接触镜载药和释药等方面的优劣，阐述了载药角膜接触镜关键功能属性的评价方法，以期为推动载药角膜接触镜的临床应用提供参考。

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专论与综述

实验设计在自微乳化给药系统处方优化中的应用

史春爽, 张宁, 刘玥, 李蕾, 李春雷,

2024, 55(10): 1329-1335. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.003

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自微乳化给药系统(SMEDDS) 是提高难溶性药物溶解度和生物利用度的有效方法之一。处方筛选以及优化是开发该类制剂的关键。实验设计(DoE) 可以评估自变量及其相互作用对因变量的主要影响，因而被广泛应用于处方优化。文章主要概述了几种实验设计方法的原理、优缺点及其在SMEDDS 处方优化中的应用，着重介绍了D- 最优混合物设计，以期为 SMEDDS 的处方优化方法选择提供参考。

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专论与综述

从微生物控制角度探讨制药纯化水系统的工艺设计

朱罗茵, 梁毅, 叶勋

2024, 55(10): 1336-1342. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.004

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微生物污染是制药纯化水应用中面临的一大问题。微生物可附着在固体表面，通过产生细胞外聚合物而形成生物膜，从而降低过滤单元的过滤效率，并且可能脱落并进入纯化水分配系统，进而对药品的质量安全构成风险。因此，有必要从制药纯化水系统中微生物生长的三大要素( 即过滤介质表面积、吸附的营养物质、浮游微生物数量) 出发，结合质量源于设计的理念，探讨优化目前制药纯化水系统工艺的方法，以期为药品生产企业制药纯化水系统的微生物控制问题提供借鉴与参考。

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专论与综述

纳米药物递送系统在肺部吸入给药中的研究进展

李广宝, 张潇, 杜林龙, 贝阮婷, 庞鑫

2024, 55(10): 1343-1349. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.005

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肺部吸入给药因生物利用度高、患者依从性好等优点，在治疗肺部疾病乃至发挥全身治疗方面展现出较大的临床应用价值。然而，肺部特殊的生理构造使得药物的递送存在多重屏障。纳米药物递送系统因具有独特的优势，被广泛应用于肺部吸入给药。文章详细介绍了阻碍药物转运的肺部吸入给药屏障以及几种吸入型纳米药物递送系统，以期为肺部吸入制剂的临床研究提供参考。

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专论与综述

阿替利珠单抗的专利布局及分析

赵天, 李自财, 黄璐,

2024, 55(10): 1350-1358. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.006

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阿替利珠单抗作为一种新的PD-L1 抑制剂药物，已成为肿瘤免疫治疗研究的热点之一。文章以阿替利珠单抗为研究对象，利用专利技术分析其相关专利申请状况，并重点从其技术主题和专利布局角度对阿替利珠单抗在中国的专利申请情况进行剖析，从而为国内研究机构和企业进行该药物研发和专利布局策略提供有效的参考和建议。

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研究论文

莫洛替尼的合成新方法

刘长春, 周鑫鑫, 仇玉婷

2024, 55(10): 1359-1364. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.007

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报道了Janus 激酶1/2(JAK1/JAK2) 抑制剂莫洛替尼(1) 的合成新路线，仅包含3 步反应。以4- 乙酰基苯甲酸乙酯(2) 为起始原料，与N,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)、尿素缩合环化得到4-(2- 氧代-1,2- 二氢嘧啶-4- 基) 苯甲酸乙酯(3)。3 与4- 吗啉基苯胺(4) 在六氟磷酸苯并三唑-1- 基- 氧基三吡咯烷基磷(PyBOP) 和1,8- 二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7- 烯(DBU) 作用下胺化，得到4-[2-[(4- 吗啉基苯基) 氨基] 嘧啶-4- 基] 苯甲酸乙酯(5)。5 最后在氧气和叔丁醇钾存在下，与氨基乙腈经酰胺化得到目标产物1。纯度99.5％。该路线步骤少，总收率高(70％以2 计)。

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研究论文

西司他丁钠3 个有关物质的合成

郭珩, 赖丽红, 裘鹏程, 柳应贵, 张福利

2024, 55(10): 1365-1369. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.008

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为了对西司他丁钠(1) 进行质量控制，合成了EP 11.0 中收载的有关物质B、C 和G，即(Z)-7-[[(2R)-2- 羧基-2- [[(1RS)-1- 甲基-3- 氧代丁基] 氨基] 乙基] 硫烷基]-2-[[[(1S)-2,2- 二甲基环丙基] 羰基] 氨基] 庚-2- 烯酸、(Z)-7-[[(2R)-2- 羧基-2-[(1,1- 二甲基-3- 氧代丁基) 氨基] 乙基] 硫烷基]-2-[[[(1S)-2,2- 二甲基环丙基] 羰基] 氨基] 庚-2- 烯酸和(E)- (2RS)-7-[[(2R)-2- 氨基-2- 羧基乙基] 硫烷基]-2-[[[(1S)-2,2- 二甲基环丙基] 羰基] 氨基] 庚-3- 烯酸。以1 为起始原料，分别与(E)-3- 戊烯-2- 酮(2) 或4- 甲基-3- 烯-2- 戊酮(3) 经Michael 加成反应，再经制备色谱分离、纯化得有关物质B 和 C。用7- 氯-2- 氧代庚酸乙酯(4) 和氨基甲酸苄酯经缩合反应，得到(Z)-7- 氯-2-[[( 苄氧基) 羰基] 氨基] 庚-2- 烯酸乙酯 (5)；5 在2,2,6,6- 四甲基哌啶锂条件下双键迁移得(E)-7- 氯-2-[[( 苄氧基) 羰基] 氨基] 庚-3- 烯酸乙酯(6)；6 经三甲基碘硅烷(TMSI) 脱除苄氧基羰基(Cbz)，随后与(S)-2,2- 二甲基环丙基甲酸(8) 反应得(E)-7- 氯-2-[[(S)-2,2- 二甲基环丙烷]- 甲酰胺基] 庚-3- 烯酸乙酯(9)；9 再与L- 半胱氨酸(10) 反应，经制备色谱分离、纯化得有关物质G。3 个有关物质均经 MS、1H NMR 和13C NMR 确证。

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研究论文

利奈唑胺主要代谢物PNU-142300 和PNU-142586 的合成

苟军强, 王晓锋, 李倩, 李萌, 尹东锋

2024, 55(10): 1370-1380. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.009

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合成利奈唑胺主要代谢物PNU-142300(2) 和PNU-142586(3)。以3,4- 二氟硝基苯(5) 为起始原料，经亲核取代、羟基保护、硝基还原、缩合和环化反应得共同中间体(S)-2-[[3-[4-[ 苄基-[2-[( 叔丁基二甲基硅烷基) 氧基] 乙基] 氨基]- 3- 氟苯基]-2- 氧代唑烷-5- 基] 甲基] 异吲哚啉-1,3- 二酮(15)。15 依次经叔丁基二甲基硅基(TBS) 脱除、Williamson 醚合成、氨解、酰化、脱苄基和脱叔丁基反应，得代谢物(S)-2-[2-[[4-[5-( 乙酰氨基甲基)-2- 氧代唑烷-3- 基]-2- 氟苯基] 氨基] 乙氧基] 乙酸( 即PNU-142300)，总收率78％，纯度98.62％。15 依次经氨解、酰化、脱苄基、氮烷基化、苄基和TBS 脱除反应，得(S)-N-[4-[5-( 乙酰氨基甲基)-2- 氧代唑烷-3- 基]-2- 氟苯基]-N-(2- 羟乙基) 甘氨酸( 即PNU- 142586) 四丁基铵盐，总收率65％，纯度92.35％。2 和3 经MS、1H NMR 和13C NMR 确证结构。

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研究论文

基于人诱导多能干细胞的心脏类器官模型构建研究

张玉卿, 赵琪, 杨浩, 滕伊洋, 杨淑雯, 汪溪洁,

2024, 55(10): 1381-1389. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.010

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采用人诱导多能干细胞(hiPSC) 构建基于类器官的药物心脏毒性体外替代模型。首先筛选了hiPSC 的优化分化代次，并使用免疫荧光染色法鉴定干细胞多能性。将hiPSC 分别以不同的细胞密度接种到超低吸附96 孔板，加入含有生长因子和信号通路抑制剂的培养基进行诱导分化，采用光学显微镜记录形态变化及搏动特征。收集分化过程中不同时间点的心脏类器官，采用实时逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR) 对心脏类器官组成细胞特异性基因的相对表达量进行检测。结果显示，复苏后的hiPSC 生长状态良好，边缘清晰且细胞多能性优异。密度为每孔5 000 个细胞分化形成的心脏类器官形态最优，培养8 ～ 10 d 可趋于相对稳定，培养18 d 内可维持相对稳定状态。RT-qPCR 结果显示，心肌细胞及其他心脏组成细胞，如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等的特异性基因均有表达。该研究建立的心脏类器官模型，能更真实、更准确地模拟体内心脏的生物学特性和功能，为后续在研发早期采用心脏类器官模型对药物进行潜在心脏毒性研究奠定了基础。

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研究论文

药物溶出试验中桨法的改进及效果初步评价

李琰, 吴恒乾, 王正平, 李素叶, 韩军,

2024, 55(10): 1390-1398. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.011

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桨法装置通常用于药品研发和质量控制，但由于产品落入溶出杯中的沉降位置可能会改变容器底部药物崩解的扩散范围，故经常受到可重复性和准确性问题的影响，可能无法准确反映药物的释放特性。为了得到更高的重复性，采用在传统桨法装置的半球形玻璃容器底部添加辅助珠的方式来改良桨法装置。另外，辅助珠的大小可根据不同药物的溶出行为进行选择。以恩他卡朋(1) 片、达格列净(2) 片和克拉霉素(3) 片作为模型药物对改良桨法装置、传统溶出杯和尖峰溶出杯进行考察。结果表明，改良桨法装置除了可以根据药物灵活地选择相应的辅助珠外，其获得的药物释放曲线的重复性也更好，有利于批次间或实验室间溶出曲线的比较。

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研究论文

盐酸青藤碱萃取和精制的新工艺

彭祖仁, 任丹丹, 颉佳乐, 龚行楚, 龙宪军

2024, 55(10): 1399-1405. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.012

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设计酸水提取法以及所得青藤碱提取液的精制新工艺步骤，采用计算优化的方法确定萃取精制的试验参数，并且进行试验验证。回收氯仿循环套用10 次。采用高效液相色谱法测定制得产品中盐酸青藤碱的含量。所获得的参数范围为：碱性体系(E1) 的pH 值为9 ～ 10，萃取时氯仿与E1 体积比为1 ∶ 10，水洗时有机相(O1) 与水体积比为1 ∶ 3，反萃取时有机相(O2) 与水体积比为1 ∶ 8，水相(A1) 的pH 值为4 ～ 5。在相同投料量下，氯仿循环套用5 次后，盐酸青藤碱的产量稳定在0.3 g 以上，纯度稳定在95％以上。该研究开发了制备盐酸青藤碱的新工艺，证明了氯仿循环套用的可行性，制备得到高纯度盐酸青藤碱，能减少固体废渣、降低生产成本。

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研究论文

基于QbD 理念- 亚临界水提技术制备北柴胡颗粒及其物理指纹图谱

毕天琛, 杨国宁, 王静, 赵蕊蕊, 朱伟堃, 赵文英

2024, 55(10): 1406-1413. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.013

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基于质量源于设计(QbD) 理念和亚临界水提技术，优化北柴胡颗粒的制备工艺，并采用物理指纹图谱法评价不同批次北柴胡颗粒的物理质量一致性。采用Box-Behnken 响应面法优化亚临界加压热水提取工艺，再采用多指标综合加权法确定成型工艺参数。以休止角、豪斯纳比、水分、吸湿性、相对均齐度指数、松密度和振实密度为二级物理指标，建立物理指纹图谱。确定北柴胡颗粒的优化制备工艺参数为：料液比1 ∶ 14、提取时间40 min、提取温度131 ℃。采用湿法制粒，以微晶纤维素为填充剂，药辅比为1 ∶ 1，以90％乙醇为润湿剂，所得不同批次颗粒的物理指纹图谱相似度均大于0.99。优化的北柴胡颗粒制备工艺稳定、可行，提取效率高，所得颗粒物理质量稳定，为中药制剂研发提供了新思路。

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研究论文

电感耦合等离子体质谱法测定油酸钠中24 种元素杂质

孙逸舒, 张叶, 陈阳, 乐健

2024, 55(10): 1414-1418. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.014

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建立了微波消解- 电感耦合等离子体质谱(ICP-MS) 法用于同时测定油酸钠中的24 种元素杂质。结果显示，24 种元素在相应质量浓度范围内线性关系良好(r>0.997 0)，平均回收率(n=9) 均在87.04％～ 114.7％，RSD 均小于9.8％。对来自4 个厂家的18 批油酸钠样品进行测定，其中某一厂家的3 批样品中的Ni 元素含量接近或超过控制阈值，其余23 种元素均远小于控制阈值。建立的方法灵敏度高、准确度好，可用于油酸钠中24 种元素杂质的痕量控制。

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研究论文

卤化丁基橡胶塞助剂润滑剂在羧酸类药物中迁移量的测定

吴慧, 仪忠勋, 田霖, 谢兰桂, 赵霞

2024, 55(10): 1419-1425. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.015

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以回收率和精密度为评价指标，考察了甲酯化气相色谱法、无衍生化气相色谱法和HPLC- 电雾式检测器(CAD) 法测定润滑剂在羧酸类药物中迁移情况的可行性。结果显示，相较于甲酯化气相色谱法和无衍生化气相色谱法， HPLC-CAD 法具有较高的回收率和精密度。采用HPLC-CAD 法检测润滑剂棕榈酸的回收率、精密度和检出限分别为 103.5％～ 107.8％、1.6％和1.01 μg/mL；检测润滑剂硬脂酸的回收率、精密度和检出限分别为100.9％～ 109.3％、1.4％和 1.00 μg/mL。随后，将HPLC-CAD 法用于检测加速放置0 和3 个月的丙戊酸注射液，未见润滑剂棕榈酸和硬脂酸自卤化丁基橡胶塞向药液迁移。建立的HPLC-CAD 法可用于检测卤化丁基橡胶塞中的润滑剂在羧酸类药物中的迁移情况。

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药学管理与信息

生物制品无菌保证的特殊性分析与探讨

胡敬峰#, 刘荣#, 周勇, 冯巧巧, 杨敬鹏, 颜若曦

2024, 55(10): 1426-1441. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.016

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生物制品具有分子结构复杂、生物学活性易变和理化特性多样等特点，同时其生产工艺复杂、生产周期长，生产中使用的各种原、辅材料亦来源多样，且制品组分一般不能耐受终端灭菌处理，导致其无菌保证方面存在特殊性。文章阐述了无菌药品生产中微生物、热原和微粒等的污染控制策略，并重点探讨和分析了生物制品生产的无菌保证特殊性，以促进行业提高生物制品的无菌保障能力和水平，确保生物制品安全。

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药学管理与信息

瑞士型权利要求的性质、缺陷及其改进

廖晓军, 黄璐,

2024, 55(10): 1430-1435. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.017

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瑞士型权利要求是我国专利审查实践中唯一接受的医药用途专利撰写方式。该权利要求通过增加“制备”一词使其性质成为制备方法权利要求，从而在侵权行为规制和新颖性审查标准方面存在难以避免的缺陷。因此，文章提出建议，将现医药用途发明的撰写形式修改为其他非瑞士型权利要求形式。

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药学管理与信息

关联评审制度后长三角地区46 家药包材生产企业现状的调研分析

王妮, 周亚菊, 徐俊, 叶烨, 胡光南

2024, 55(10): 1436-1441. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.018

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通过问卷调查、线上调研( 电话、邮件等) 和实地走访的形式，对长三角地区46 家药包材生产企业在关联评审制度后的质量控制现状和存在问题进行汇总和分析。调研结果显示，药包材生产企业以中小规模为主，主要问题集中在质量管理、生产过程控制、研究开发和变更管理等方面。因此，文章建议药包材生产企业提升包材质量责任意识，加强相关法规的理论学习，并与使用企业建立良好的沟通机制。同时，药包材生产企业自身应注重创新能力的培养，以适应新时代的发展需求。另外，建议相关部门出台更多药包材质量管理方面的制度、规范和细则，指导企业进行质量控制。

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药学管理与信息

药品生产数据完整性的管理与缺陷分析

刘晓丹, 曾文亮, 成殷

2024, 55(10): 1442-1446. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.10.019

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数据完整性一直备受全球制药界关注，因涉及产品质量，其监管要求不断提高。目前，中国、美国、英国和欧盟对于数据完整性持续提出了监管新要求。文章分析了数据完整性的基本原则，归纳、总结了各国对于药品生产数据完整性的要求，汇总了药品生产企业关于数据完整性缺陷方面的问题，进行举例和深刻剖析，并对生产设备、验证管理和记录管理等涉及数据完整性的常见缺陷项整改措施提出建议，以期指导药品生产企业提高数据完整性管理。

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