中国医药工业杂志

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专论与综述

基于非病毒方法的大片段外源DNA 定点整合技术研究进展

崔佳, 刘振华

2024, 55(8): 1045-1052. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.001

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基于非病毒方法的大片段DNA 定点整合技术具有成本低、容量大、无免疫原性，以及可避免遗传毒性和癌基因表达等优点，在基因治疗、细胞治疗等领域应用广泛。根据作用机制，可将基于非病毒方法的DNA 定点整合技术分为3 种，即基于DNA 损伤修复的、基于重组酶的和基于转座酶的。3 种基于非病毒方法的DNA 定点整合技术均可以与成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR) 及其相关蛋白9(Cas9) 技术结合，快速、方便地将外源DNA 引导至目标DNA 区域。该文总结了3 种基于非病毒方法的DNA 定点整合技术的研究进展及其应用，以期为开发更高效的细胞治疗体系提供新思路。

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仿生学在微针领域的应用

杨晶, 王维青, 安悦, 方任华, 江昌照, 叶金翠

2024, 55(8): 1053-1060. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.002

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微针是一种新型的经皮给药方式，具有提高药物渗透效率和生物利用度的优势。然而，微针技术在实际临床应用中面临硬度不足、给药精度差等问题。仿生学是利用自然界生物系统功能和行为基础，构建具有特定功能的技术系统的一种科学方法，可有效实现系统间的创新性整合，为解决上述问题提供新思路。目前，仿生微针在医药领域也有广泛应用，如辅助伤口愈合、外科手术及生理 / 病理监测等。文章汇总了采用仿生学改善微针性能的研究，探讨了仿生微针的临床发展前景，为微针技术的未来发展提供了新的视角。

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专论与综述

原位凝胶在多种给药途径中的应用

余紫依, 郝蕾蕾, 李培强, 翟光喜, 张涛,

2024, 55(8): 1061-1068. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.003

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原位凝胶是一种以溶液状态给药，在用药部位迅速发生相变，成为半固体或固体凝胶的新型制剂；并且，能对温度、光照、pH 值、亲 / 疏水性、离子强度等外界因素的变化做出响应。原位凝胶具有良好的生物相容性、生物黏附能力以及缓控释特性，在眼部、鼻腔、口服、透皮、注射以及阴道等多种途径中均展现出独特的应用优势。该文结合各种给药途径的特性，对比了传统剂型与原位凝胶剂的优势和缺陷，介绍了原位凝胶剂在多种给药途径中应用的研究进展，并展示了一些已上市的原位凝胶产品，为原位凝胶制剂的研发提供参考。

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专论与综述

益生菌治疗炎症性肠病的研究进展

耿英杰, 戚浩龙, 李园, 蔡晓青

2024, 55(8): 1069-1077. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.004

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炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎症疾病，发病率逐年上升，但病因尚不明确，缺少针对性好、安全性高的治疗药物。近年来，益生菌作为一种潜在的治疗策略，在 IBD 的预防和治疗中展现出巨大潜力。文章详细阐述了益生菌治疗 IBD 的机制，汇总了用于治疗 IBD 的常见益生菌属，并对益生菌的应用做了展望，以期为益生菌治疗 IBD 的研究奠定基础。

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研究论文

盐酸右哌甲酯杂质的溯源和合成

黄杰, 潘海波, 杨开金, 张雨, 张福利, 裘鹏程

2024, 55(8): 1078-1084. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.005

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对盐酸右哌甲酯(1) 的杂质进行溯源研究和合成，包括API 的4 个杂质，即(±)-threo-2- 苯基-2-(2'- 哌啶) 乙酸( 杂质A)、(±)-erythro-2- 苯基-2-(2'- 哌啶) 乙酸甲酯( 杂质B)、(±)-threo-2- 苯基-2-(2'- 哌啶) 乙酸乙酯( 杂质E) 和2,2'-( 哌啶-1,2- 二基) 双(2- 苯乙酸甲酯)( 杂质G)，以及2 个中间体杂质，分别是(E)-1-( 苯乙二酮) 哌啶对甲苯磺酰肼( 杂质 α) 和2,2'-( 肼-1,2- 二亚基) 双[2- 苯基-1-( 哌啶-1- 基) 乙烷-1- 酮]( 杂质β)。上述6 个杂质均经1H NMR、13C NMR 和 MS 结构确证，可作为对照品对1 进行质量控制，并为其分离和纯化提供一定的参考。

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研究论文

二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC) 的合成工艺改进

吴新宇, 刘毓彬, 闫闳, 林快乐, 周伟澄

2024, 55(8): 1085-1088. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.006

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1,2- 二棕榈酰 -sn- 甘油 -3- 磷脂酰胆碱 (DPPC，1) 不仅可作为药用辅料，还可作为外源性肺表面活性剂，治疗新生儿呼吸窘迫综合征 (NRDS)。甘油磷脂酰胆碱 (GPC，2) 在 DCM 中，在 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP) 和二环己基碳二亚胺 (DCC) 的作用下，与棕榈酸 (PA，3) 反应得 DPPC。但发现产生了某一杂质，严重影响产物的纯化。分离、纯化后经 MS 和 1 H NMR 确证，该杂质为 1,1'- 亚甲基双 (4- 二甲氨基吡啶鎓 ) 双氯化物。把反应溶剂改为乙腈，并将 DMAP 投料时物质的量比例从 3 降低至 1，目标产物 1 的收率由 33.20％提升至 49.18％，纯度 99.92％。

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研究论文

本芴醇的合成工艺改进

杨康, 郑群, 吴炜婷, 陈旭香, 赵建宏

2024, 55(8): 1089-1092. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.007

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以芴(2) 为原料，经三氯异腈尿酸氯化得2,7- 二氯芴(3)，与氯乙酰氯发生酰化反应生成2,7- 二氯芴-4- 氯乙酮(4)，再将还原、环合、胺化“一锅法”合成得到α-( 二正丁胺甲基)-2,7- 二氯-4- 芴甲醇(5)，最后与对氯苯甲醛缩合得到本芴醇(1)，总收率36％，纯度99.4％。新工艺中的氯化采用三氯异腈尿酸为氯化剂，反应选择性与安全性提高；还原、环合与胺化运用“一锅法”完成，反应温度降低，反应周期缩短，生产效率提高( 从60％提高到80％ )，适合放大生产。

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研究论文

维生素K1 有关物质的合成

李儒, 王明, 刘晟

2024, 55(8): 1093-1097. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.008

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合成了维生素K1 的4 种可能有关物质，分别是2-[(7R,11R)-2,3- 二羟基-3,7,11,15- 四甲基十六烷基]-3- 甲基萘-1,4- 二酮( 有关物质A)、1α- 甲基-7α-[(7R,11R,E)-3,7,11,15- 四甲基十六烷基-2- 烯基]-1α,7α- 四氢萘并[2,3-b] 环氧乙烷-2,7- 二酮( 有关物质B)、2-[(7R,11R,E)-3- 羟基-3,7,11,15- 四甲基十六烷基-1- 烯基]-3- 甲基萘-1,4- 二酮( 有关物质C)、2,5- 二甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12- 三甲基十三烷基]-2H- 苯并[h] 色烯-6- 酚( 有关物质D)。这些化合物均经1H NMR 和MS 进行了结构确证，为控制原料药维生素K1 的质量提供一定的参考。

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研究论文

磷酸氟达拉滨的制备

郝二军, 赵琰, 贾茹萍, 宋禹漫, 崔杨波, 李桐, 卢丙辉

2024, 55(8): 1098-1099. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.009

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以氟达拉滨为原料，与磷酸三乙酯和三氯氧磷反应制得磷酸氟达拉滨，所得产品收率约81％，纯度99.91％。该工艺反应条件温和、操作简便且工艺稳定，已完成工艺验证，适合工业化生产。

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研究论文

混悬型鼻喷雾剂的喷雾特性评价

童颖, 李文博

2024, 55(8): 1100-1106. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.010

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采用激光衍射粒径分析技术测定雾滴粒度分布，采用 SprayVIEW 激光成像系统测定喷雾模式和喷雾形态，比较了 2 类 4 种混悬型鼻喷雾剂原研药与仿制药的喷雾特性，并对不同厂家鼻喷雾剂喷雾特性的批内、批间一致性进行分析。结果显示，4 种鼻喷雾剂的喷雾雾滴 d(0.5) 均在 27 ～ 51 μm，雾滴粒度分布有一定差异，鼻喷雾剂①的原研药 A 雾滴粒度分布的批内、批间一致性优于仿制药 B，鼻喷雾剂②的仿制药 D 雾滴粒度分布的批内、批间一致性优于原研药 C。2 类鼻喷雾剂原研药与仿制药的喷雾面积有显著性差异，喷雾形态差异较小，喷雾横截面接近圆形，椭圆比为 1.13 ～ 1.41。该研究表明，鼻喷雾剂仿制药的喷雾特性与原研药存在一定差异，在产品开发过程中应加强喷雾特性的研究和产品比较。

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研究论文

LC-MS/MS 法测定大鼠呼吸道中的硫酸沙丁胺醇及其肺组织分布

左亚茹, 杨娴, 侯海婷, 赵方红, 马晓阳, 孙立杰,

2024, 55(8): 1107-1113. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.011

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建立了LC-MS/MS 法测定大鼠气管支气管、肺组织中的硫酸沙丁胺醇。结果显示，硫酸沙丁胺醇在大鼠气管支气管、肺中的线性范围分别为10.41 ～ 10 410、5.205 ～ 5 205 ng/g。不同组织样品的日内与日间RSD 均小于15％。大鼠吸入给药后，硫酸沙丁胺醇在大鼠气管支气管及肺内呈现相似的动态变化过程，给药后即可达最大浓度，然后快速消除。吸入用硫酸沙丁胺醇溶液在靶部位气管支气管中的分布较多，为后续临床合理用药提供了参考依据。

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研究论文

影响磺胺甲噁唑 - 甲氧苄啶共晶形成的因素

陆纪宏, 范珊珊, 王强, 刘相奎, 沈裕辉

2024, 55(8): 1114-1128. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.012

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药物共晶在改善难溶性药物溶解和溶出方面有广阔的应用前景。复方磺胺甲唑片中含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶，这 2 种活性药物成分可能形成共晶。经过与标准样品对比，确定该现象存在于片剂中。该文继续探讨了制剂工艺中水分含量、压力和温度这 3 个因素对磺胺甲唑 - 甲氧苄啶共晶形成的影响。结果显示，水分可诱导共晶形成；温度升高至 128 ℃后才会形成共晶；压力对共晶的形成无影响。2 种活性药物成分形成的共晶，晶体结构稳定，提高了片剂的抗压性。

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研究论文

色水法检测小容量注射剂包装系统密封性的方法对比及优化

邓雯卿, 张珅, 王青青, 吴英姿

2024, 55(8): 1121-1128. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.013

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建立了色水法测定预灌封注射器包装系统和西林瓶包装系统的密封性。在合理设置参数及制备阴性、阳性样品的基础上，优化了真空度、负压保持时间、预灌封注射器包装系统处理方式，并进行方法验证。结果表明，采用本方法测定预灌封注射器包装系统、西林瓶包装系统密封性的灵敏度为 10 ～ 15 μm，且其灵敏度在同等条件下优于 USP、EP 和国际标准化组织中的方法。该法能有效测试预灌封注射器包装系统和西林瓶包装系统的密封性，为建立色水法检测预灌封注射器包装系统和西林瓶包装系统密封性的标准提供了参考。

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研究论文

DTDPA-OPA 联合柱前衍生化 HPLC 测定普卡那肽原料药中的氨基酸比值

潘静, 杨欣茹, 李铁健, 韩忠丽, 张贵民

2024, 55(8): 1129-1134. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.014

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采用 HPLC 法，以二硫代二丙酸 (DTDPA) 和邻苯二甲醛 (OPA) 联合作为柱前衍生化试剂，建立了普卡那肽原料药中氨基酸比值的测定方法。结果显示，普卡那肽中各氨基酸的定量限为 0.006 9 ～ 0.012 7 μmol/mL，检测限为 0.003 5 ～ 0.006 3 μmol/mL，在定量限至测定浓度的 200％范围内，线性关系良好 (r ≥ 0.999 6)；溶液稳定性 RSD(n=9) ≤ 4.058％；氨基酸比值的精密度 RSD(n=12) ≤ 2.41％；平均回收率 (n=9) 在 97.32％～ 101.96％，RSD ≤ 1.22％；检测条件发生微小变化时，氨基酸比值的 RSD(n=16) ≤ 1.61％。该法专属性强、准确、高效，可用于普卡那肽氨基酸比值的测定。

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研究论文

重组腺相关病毒载体生产用质粒的设计与合规考量

陈一飞, 马琳莎, 刘芬

2024, 55(8): 1136-1142. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.015

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重组腺相关病毒是当前体内基因治疗产品中最常用的载体。在其生产中，质粒是重要的起始原材料。质粒的设计与管理直接决定了产品的生物学作用机制、药学性质、有效性与安全性。因此，对质粒及其基因元件性质的理解是该类产品 “质量源于设计”的管理基础。文章以商业化生产中常用的三质粒系统为例，概述了不同质粒的作用，介绍了主要基因元件，分析了质粒的设计要点，综述了合规要求，讨论了质粒的设计与合规考量，以期为以重组腺相关病毒为代表的基因治疗产品的开发和管理提供参考。

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研究论文

mRNA 疫苗监管案例分析——基于FDA 对COVID-19 mRNA 疫苗的审评

刘芬, 陈一飞, 俞佳宁

2024, 55(8): 1143-1169. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.016

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FDA 正式批准了2 款人用新型冠状病毒感染(COVID-19)mRNA 疫苗药物，分别为莫德纳(Moderna) 公司的 Spikevax，以及辉瑞/BioNtech 的Comirnaty，可作为该类技术里程碑意义的案例进行监管分析。COVID-19 mRNA 疫苗已在国内紧急授权使用，但尚未正式获批上市，因此针对该类疫苗药物研发及监管的指导资料有限。文章基于FDA 公开的审评资料，结合国内对疫苗的监管要求，对照解析mRNA 疫苗的审评特点，总结监管关注点，以期为我国mRNA 疫苗的发展提供一定参考。

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研究论文

AAV 衣壳亚基纯度分析中VP3 变体峰的鉴定与机制研究

陶翠平, 夷佳, 任浩然, 周怡琳, 孙浩行

2024, 55(8): 1148-1155. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.017

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该研究旨在探究采用十二烷基硫酸钠- 毛细管凝胶电泳(CE-SDS) 技术分析腺相关病毒(AAV) 衣壳亚基纯度时， VP3 亚基峰前端产生未知信号峰的原因。先采用PCR 法对重组腺相关病毒(rAAV) 衣壳蛋白VP3 亚基碱基序列的第2 位起始密码子进行位点突变，获得突变后的rAAV，再通过CE-SDS 技术鉴定该位点突变与该未知信号峰的关联性，结合 LC-MS 对未知峰的相对分子质量进行检测和肽段分析。结果表明，VP3 亚基碱基序列中如含有2 个起始密码子(ATG)，则可能从第2 个起始密码子开始翻译，表达产物为亚基VP3 变体(VP3')，即对应CE-SDS 技术检测到的未知信号峰。在对 AAV 衣壳蛋白进行亚基纯度分析时应将其作为AAV 衣壳亚基峰。

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研究论文

重组腺相关病毒产品的生产工艺要点及已上市案例分析

孙程洁, 卓阳

2024, 55(8): 1156-1162. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.018

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重组腺相关病毒产品为经设计和重组改造所形成的、用于携带外源目的基因 ( 或核酸片段 ) 的病毒载体，属于体内基因治疗产品，其生产平台常见的主要有三质粒瞬转系统及昆虫细胞 / 杆状病毒系统。该文重点梳理了重组腺相关病毒产品的生产平台技术特点、优势、劣势以及上下游工艺要点并结合实例分析，以期为该类产品的生产实践、质量管理、上市监管提供理论指导。

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研究论文

探讨Ad5 型腺病毒载体疫苗现场检查的关注要点

成殷

2024, 55(8): 1163-1169. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.08.019

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文章基于日常检查的实际情况，概述了腺病毒载体疫苗的发展情况。从WHO 疫苗检查中关注的生产质量管理六大系统角度出发，结合Ad5 型腺病毒载体疫苗生产和质量控制环节中的风险点，梳理并总结出Ad5 型腺病毒载体疫苗生产现场监管检查的关注要点，以期为监管机构的后续检查提供参考。

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