中国医药工业杂志

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专论与综述

妥卡替尼的合成研究进展

鲍广龙, 王洪刚, 张乃华, 相阳光, 张贵民

2023, 54(11): 1535-1544. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.001

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妥卡替尼 (1) 是一种可口服的人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (HER2) 抑制剂，临床上主要用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。文章分别对 1 及其重要中间体 4-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 氧基 )-3- 甲基苯胺 (2) 的合成方法进行了总结、概括，并对各路线进行了简要评述，为该药物的合成工艺研究提供有益参考。

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专论与综述

仿生纳米载体提高口服药物生物利用度的研究进展

安秋旭, 霍代夏, 刘媛媛, 吕晓洁

2023, 54(11): 1545-1552. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.002

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口服给药是首选的给药方法，但由于药物自身独特的性质和胃肠道屏障，口服给药的生物利用度受到限制。参考自然界存在生物体的结构特性，从仿生学角度出发，设计、制备的仿生载体可以改善药物的口服吸收，具有良好发展前景。该文综述了基于不同仿生思路设计及制备的纳米载体在口服给药中的应用，为口服纳米载体的开发提供了思路，也为口服纳米载体应用于临床提供了参考。

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专论与综述

血清白蛋白-紫杉醇纳米粒的研究进展

黄梦玲, 阮海华, 宋芸

2023, 54(11): 1553-1561. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.003

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紫杉醇属于二萜类化合物，对卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤具有良好的抗肿瘤活性。紫杉醇因难溶于水，直接用药后不良反应较大，应用受到限制。血清白蛋白纳米粒可弥补药物本身的缺陷，通过增强药物在体内的稳定性、提高生物利用度和靶向性来达到增效、减毒的目的，一定程度上可解决紫杉醇的问题。该文综述了血清白蛋白-紫杉醇纳米粒的制备工艺、修饰血清白蛋白在载紫杉醇纳米粒中的应用，以期为研发满足临床实际应用的血清白蛋白纳米载药系统提供理论指导。

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专论与综述

透明质酸修饰的脂质体用于经皮给药的研究进展

劳杰铿, 杨紫瑜, 林华庆

2023, 54(11): 1562-1568. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.004

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透明质酸表面修饰的脂质体作为新型脂质体经皮给药载体，可通过透明质酸强大的水化作用使得角质层膨胀，显著提高药物的透皮渗透效果。透明质酸还具有独特结构和肿瘤细胞靶向性，在脂质体表面能形成网状结构，起到主动靶向、防止药物泄露、延长药物释放时间、增加稳定性和协同增强抗肿瘤疗效等作用。本研究主要介绍了透明质酸修饰脂质体的制备方法及相关参数、透明质酸与脂质体的协同透皮吸收、增强脂质体的肿瘤细胞靶向性、修饰后脂质体的稳定性和缓释效果、应用前景等方面的研究进展，为进一步开发透明质酸修饰的脂质体用作经皮给药载体提供参考。

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专论与综述

新型辅料提高环孢素A眼部制剂生物利用度的研究概况

董星, 闫梦, 何朝星, 李素霞, 向柏

2023, 54(11): 1569-1577. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.005

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环孢素A 免疫抑制效力强，被广泛应用于眼科治疗中，但由于相对分子质量大、疏水性强，难以突破眼部生理屏障，导致生物利用度低。有效结合新型辅料与制剂技术，可从增加药物溶解度、促进眼表黏液穿透、增强角膜组织深层渗透以及延长眼表停留时间4 个方面提高环孢素A 的生物利用度。该文重点围绕环孢素A 眼用制剂中应用的新型辅料的特点、作用机制和相关制剂技术进行综述，以期为实现环孢素A 的高效递送和今后新型制剂的开发提供参考。

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研究论文

8-羟基喹啉类选择性铜离子螯合剂的合成及其体外抗肿瘤活性

关颖祯, 何燕, 刘艳, MEUNIER Bernard

2023, 54(11): 1578-1585. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.006

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肿瘤与人体内铜离子稳态失衡密切相关。为了开发高效低毒的新型铜离子螯合剂类抗肿瘤化合物，以2- 甲基-8- 羟基喹啉为起始物，经过C-2 位羟醛缩合、消除反应、迈克尔加成等反应合成5 种8- 羟基喹啉衍生物。通过紫外滴定法研究目标化合物的铜离子螯合能力和选择性；通过MTT 法测定其对人黑色素瘤细胞(A375 细胞和Colo829 细胞)、人肺癌细胞(A549 细胞)、人肝癌细胞(HepG2 细胞)、人宫颈癌细胞(HeLa 细胞) 及人永生化角质形成细胞(HaCaT 细胞) 的细胞毒性。最终，得到安全性高于阳性对照品氟尿嘧啶(5-FU) 的TDMQ51 和TDMQ53 这2 个化合物，对铜和锌的络合常数相差达13 个数量级，且对多种肿瘤细胞具有良好抑制活性，在提高抗肿瘤活性上具有改造潜力，可作为先导化合物进行深入研究。

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研究论文

盐酸阿比多尔有关物质的合成

李盼欣, 王楚婷, 杨若云, 张志光, 张勇

2023, 54(11): 1586-1592. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.007

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为了对盐酸阿比多尔进行质量控制，合成了盐酸阿比多尔的5 种可能的有关物质：6- 溴-4-[( 二甲基氨基) 甲基]-5- 羟基-1- 甲基-2-[ ( 苯基亚磺酰基) 甲基] -1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯( 有关物质A)、6- 溴-4-[ ( 二甲基氨基) 甲基] -5- 羟基-1,2- 二甲基-1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯( 有关物质B)、6- 溴-5- 羟基-1- 甲基-4-[( 甲氨基) 甲基]-2-[( 苯硫基) 甲基]-1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯( 有关物质C)、4-[( 二甲基氨基) 甲基]-5- 羟基-1- 甲基-2-[( 苯硫基) 甲基]-1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯( 有关物质D) 和6,7- 二溴-4-[( 二甲基氨基) 甲基]-5- 羟基-1- 甲基-2-[( 苯硫基) 甲基]-1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯( 有关物质 E)，并经MS、1H NMR 和13C NMR 确证结构。

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研究论文

北柴胡饮片及其配方颗粒的指纹图谱建立和化学模式识别

毕天琛, 杨国宁, 刘蓓, 陈蕾, 赵文英

2023, 54(11): 1593-1600. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.008

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采用高效液相色谱- 蒸发光散射检测器法，依据“中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012 版)”建立北柴胡饮片和北柴胡配方颗粒的指纹图谱，并进行相似度评价，确定共有特征峰。采用SPSS 22.0 和SIMCA 14.1 软件进行聚类分析、主成分分析和正交偏最小二乘法- 判别分析，筛选影响饮片和配方颗粒质量的差异性成分。结果显示，10 批北柴胡饮片有24 个共有峰，相似度均不低于0.985 ；20 批北柴胡配方颗粒有16 个共有峰，相似度在0.858 ～ 0.998。共指认了6 个共有峰，分别为柴胡皂苷c( 峰6)、柴胡皂苷f( 峰7)、柴胡皂苷a( 峰9)、柴胡皂苷d( 峰18)、柴胡皂苷b2( 峰28)、柴胡皂苷b1( 峰29)。聚类分析和主成分分析结果一致，北柴胡饮片和北柴胡配方颗粒各为一类，有16 个峰的变量重要性投影(VIP) 值大于1，可能是二者的差异性物质。建立的指纹图谱法简便可行、重复性好，可用于评价北柴胡饮片和北柴胡配方颗粒的质量。

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研究论文

射银咽炎颗粒的制备工艺和含量测定

梁健, 吴轶, 刘丹政, 许龙, 沈熊

2023, 54(11): 1601-1606. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.009

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该研究采用流化床法制备射银咽炎颗粒，以流化床雾化压力、流化温度和喷液速率为考察指标，颗粒合格率( 即粒径180 ～ 2 000 μm 颗粒占总量的比例) 和溶化时间为评价指标，采用Box-Behnken 设计优化工艺参数，并采用高效液相色谱- 二极管阵列检测(HPLC-DAD) 法测定颗粒剂中绿原酸、哈巴苷、哈巴俄苷、次野鸢尾黄素的含量。结果显示，优化条件为雾化压力22 kPa，进风温度66 ℃，喷液速率1.55 mL/min，所得颗粒的合格率和溶化时间分别为91.51％和 42.87 s。颗粒剂中绿原酸、哈巴苷、哈巴俄苷、次野鸢尾黄素的含量分别为3.22、0.72、0.63 和0.16 mg/g。

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研究论文

高载药量尼莫地平固体分散体的制备及其性能表征

饶泽鹏, 金鹤翔, 屠露萍, 赵玉洁, 王文喜

2023, 54(11): 1607-1613. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.010

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将尼莫地平与聚合物载体照质量比4 ∶ 1 混合，采用热压挤出法制备了高载药量尼莫地平固体分散体。以制品在 pH 1.0 盐酸中的溶出行为为评价指标，优化了载体材料种类、挤出转速、挤出温度和制备方法。结果显示，在远低于尼莫地平熔点的80 ℃条件下，以30 r/min 的转速通过热压挤出法制备的高载药量尼莫地平-Eudragit® EPO 固体分散体，能显著提高尼莫地平的溶出度，15 min 溶出率达80％以上。差示扫描量热、粉末X 射线衍射、粒径测定和扫描电镜表征结果显示，固体分散体中药物以纳米晶形式存在。加速稳定性试验中，固体分散体中的尼莫地平由晶型Ⅰ转变为晶型Ⅱ，但体外溶出行为基本不变。

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研究论文

不同温度条件对药物作用于钠通道Nav1.5 的比较研究

杜春燕, 张玉卿, 邢红艳, 赵琪, 张艺哲, 汪溪洁

2023, 54(11): 1614-1623. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.011

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由于一些离子通道药物作用具有温度敏感性，测试温度可能是其安全性评价的重要影响因素。该研究在不同温度 (29、33、35 和37 ℃ ) 条件下比较研究了药物对电压门控钠通道(Nav1.5) 的作用。采用全细胞膜片钳技术记录不同温度下，温度敏感性药物( 美西律、奎尼丁和雷诺嗪) 作用于Nav1.5- 人胚肾(HEK)293 细胞后钠通道电流(INa) 的变化，考察温度对INa 的浓度依赖性和上述药物半数抑制浓度(IC50) 的影响。结果显示，美西律、奎尼丁和雷诺嗪在不同温度(29、 33、35 和37 ℃ ) 条件下均能浓度依赖性地抑制INa ；与29 ℃相比，上述药物在35 ℃条件下对INa 的抑制作用更加显著。该研究评价了4 种温度条件下3 种药物对Nav1.5 的影响，有助于提高药物临床前心脏毒性筛选和评价的准确性，为GLP 机构开展离子通道药物评价试验提供了参考。

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研究论文

LC-MS/MS 在线部分还原法快速表征雷珠单抗一级结构

李佳婧, 温学美, 刘菊, 潘红娟

2023, 54(11): 1624-1635. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.012

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首次建立了在线部分三(2- 羧乙基) 膦还原法，通过LC-MS/MS 一次进样采集分析，同时对雷珠单抗(1 批参比制剂和2 批样品) 的肽图和二硫键进行表征。结果表明，肽图序列覆盖度均可达100％，鉴定到的翻译后修饰主要为氧化、脱酰胺化和焦谷氨酸环化；除确认与理论连接一致的5 对二硫键外，该方法能够鉴定到游离半胱氨酸和3 对错配二硫键；烷基化试剂的加入能有效降低样品前处理过程中产生的错配概率。该研究采用在线处理方法，缩短了处理和分析时间，减少了人为引入的不可控因素，为高通量抗体结构的表征提供了参考。

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研究论文

联合酶解法结合UPLC Q-TOF 高分辨质谱检测重组水蛭素蛋白的二硫键结构

徐金华, 赵丽丽, 柳常青, 张贵民, 刘忠

2023, 54(11): 1636-1645. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.013

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采用联合酶切法结合UPLC Q-TOF 高分辨质谱解析重组水蛭素蛋白的复杂二硫键交联结构。首先从蛋白水平验证重组水蛭素蛋白是否含有游离半胱氨酸，包括高分辨质谱表征相对分子质量和定量检测游离巯基；然后利用单一酶解法标注每个或每组二硫键在蛋白序列中所处的位置；最后根据单酶所测结果，设计混合酶切的方式确定具体的二硫键配对方式，并利用二硫苏糖醇还原法加以验证，最终确证重组水蛭素蛋白的二硫键位置。结果显示，重组水蛭素蛋白存在10 个半胱氨酸，共形成5 对二硫键，分别为Ṩ1(Cys1-Cys2)、Ṩ2-Ṩ3(Cys3-Cys5/Cys4-Cys6 或Cys3-Cys6/Cys4-Cys5)、 Ṩ4(Cys7-Cys9) 和Ṩ5(Cys8-Cys10)。

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研究论文

启脾丸微生物限度检查法的研究及微生物污染情况分析

樊兰艳, 甘永琦, 农浚, 谭慧敏, 朱斌

2023, 54(11): 1646-1651. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.014

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：启脾丸是含药材原粉的中药制剂，易受到微生物污染。按现行标准检验了10 家生产企业的149 批启脾丸样品，并分析结果。随后，通过探索性研究建立启脾丸的微生物限度检查方法，并采用基质辅助激光解析电离- 飞行时间质谱 (MALDI-TOF-MS) 或16S rRNA 基因测序技术鉴定检出的微生物，分析其微生物污染状况。结果显示，149 批样品微生物限度检查结果均符合规定。建立的启脾丸微生物限度检查法为需氧菌总数1 ∶ 20 平皿法、霉菌和酵母菌总数计数 1 ∶ 10 平皿法，控制菌大肠埃希菌、耐胆盐革兰阴性菌、沙门菌均采用常规法；污染菌鉴定结果中，90％为芽孢杆菌属，提示各生产企业仍需加强微生物的过程控制。

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研究论文

DEPC、DMPE 和DPPG 合成磷脂降解杂质的初步研究

张程程, 刘翠平, 厉孝广, 潘红娟

2023, 54(11): 1652-1659. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.015

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分别建立了HPLC- 电雾式检测器(CAD) 法分析二芥酰磷脂酰胆碱(DEPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE) 和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG) 中的有关物质，监测这3 种合成磷脂的降解杂质。采用LC-MS 法、专一性磷脂酶A1 酶解试验结合ACD/Labs 软件(Version 2021) 辅助，鉴定3 种合成磷脂主要的降解杂质结构，发现上述3 种磷脂降解产生了 Sn-1- 溶血磷脂和Sn-2- 溶血磷脂及脂肪酸等共性杂质，并确定了Sn-1- 溶血磷脂为优势降解物，为合成磷脂类药用辅料的质量控制和制剂工艺研究提供了参考。

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研究论文

吡仑帕奈中残留溶剂的GC-FID 法测定

唐璐, 刘旭岩, 王维维, 王炜, 倪峰, 李建其

2023, 54(11): 1660-1662. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.016

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建立了气相色谱法测定吡仑帕奈原料药中的5 种残留溶剂四氢呋喃、乙醇、乙腈、吡啶、N,N- 二甲基甲酰胺及有关物质1,3- 丙二醇。使用DB-WAX 型色谱柱，采用直接进样，以二甲基亚砜为空白溶剂，程序升温。结果显示，上述5 种有机溶剂及1,3- 丙二醇回收率均在97.65％～ 112.88％，RSD 均小于5.0％。在线性试验中，各分析物的峰面积与其质量浓度线性关系良好，相关系数均大于0.998。

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专利药品基本医疗保险目录准入路径研究

陈烨, 刘心玥, 丁小米, 丁锦希

2023, 54(11): 1663-1670. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.017

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我国药品基本医疗保险目录已形成了“独家品种谈判准入、非独家品种竞价准入”的分类准入机制，有效增加了临床用药的选择。但目前医保准入路径适用分类仅以批文数量作为唯一划分标准，导致有核心专利权的多批文药品丧失谈判资格，只能通过竞价准入路径进入国家医保药品目录，其在医保准入中的启动决定权、价格决定权和“双通道”推荐权被削弱。文章建议完善医保准入流程，采取“批文+专利”的分类处理模式，从而更好地保护创新药专利权，为我国药品基本医疗保险目录的准入提供更为公平、合理的环境。

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远程检查在我国疫苗生产企业检查中的应用研究

王金伟, 王立新, 徐厚明, 范青峰, 张征

2023, 54(11): 1671-1675. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.018

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传统的现场检查模式往往受阻于检查人员出行的突发事件，该文探讨了新形势下疫苗生产企业检查的新模式、新思路。通过分析远程检查特点、疫苗生产企业检查类型和检查内容等，总结了疫苗远程检查模式应用中存在的问题；并在此基础上讨论了疫苗生产企业检查类型与内容、信息呈现方式及基本设施配备、远程检查程序、远程检查员队伍建设等内容，为将来远程检查的推广提供合理建议，进一步为药品监管部门出台相关法规和技术指南提供理论依据。

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药品检验机构不合格结果调查的实践与探讨

贾瑞波, 卢丹, 李宪刚, 宫珊珊, 吕浩然

2023, 54(11): 1676-1679. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.11.019

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为探讨药品检验不合格(OOS) 结果调查流程的合理性和最终结论判定的科学性，以及为国内药品检验机构提供参考，本研究按照世界卫生组织《药品质量控制实验室质量管理规范》的要求，遵循《中国药品检验标准操作规范》中“异常检验结果调查指导原则”的指导思想，建立了OOS 结果调查标准操作规程。结果显示，通过调查非产品缺陷OOS 结果，发现人员和试验材料是导致OOS 结果的主要原因。科学合理的OOS 结果调查管理有助于提高药品检验质量，确保检验结果准确、可靠。

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