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• 2014年, 第45卷, 第10期
  刊出日期：2014-10-10

    

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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
  中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
  药物制剂 Pharmaceutics
  药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification
  综述与专论 Review
  药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
  管理与信息 Management & Information
  

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化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  阿瑞匹坦的合成

  苏温柔1，倪 峰1，张 瑾1，朱 犇2，李建其1*

  2014, 45(10): 901-905.

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  (R) - 苯乙胺与2- 溴乙醇缩合后，与1-(4- 氟苯基) -2,2- 二羟基乙酮通过结晶诱导的不对称转化环合得(R) -3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1- 苯乙基] 吗啉-2- 酮盐酸盐，经立体位阻控制的还原后选择性得到单一光学异构体(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1- 苯乙基] 吗啉-2- 醇，然后经亲核取代反应、脱保护和优先结晶得(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基)-苯基] 乙氧基]-3-(4- 氟苯基) 吗啉盐酸盐，再经脱氢和还原得(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基) 苯基] 乙氧基]-3-(4-氟苯基) 吗啉盐酸盐，最后与5- 氯甲基-2,4- 二氢-1,2,4- 三唑-3- 酮缩合制得阿瑞匹坦，总收率约21％ [ 以(R)- 苯乙胺计]。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  阿哌沙班的合成

  何 超，侯云雷，祝 妍，马龙升，赵燕芳*

  2014, 45(10): 906-910.

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  对硝基苯胺经酰胺化、环化、双氯取代、消除反应得关键中间体3-( 吗啉-4- 基)-1-(4- 硝基苯基)-5,6- 二氢- 1H-吡啶-2- 酮(5)；同时，对甲氧基苯胺经重氮化后，与2- 氯乙酰乙酸乙酯通过Japp-Klingemann 反应，得到中间体2- 氯-2-[2-(4- 甲氧基苯基) 腙] 乙酸乙酯(6)。中间体5 与6 进行[1+3] 偶极环加成反应、脱吗啉、还原、酰胺化、环化、氨解反应得到Ⅹ a 因子直接抑制剂阿哌沙班。反应总收率为25％ ( 以对硝基苯胺计)，纯度为99％。优化后的工艺与文献报道的工艺相比，反应条件温和，操作步骤简便，更适宜工业生产。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  阿屈非尼的合成

  徐 杰1，彭学东2，张 梅2，唐汝培1*

  2014, 45(10): 910-912.

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  二苯甲酮经还原得二苯甲醇，与巯基乙酸缩合得2-( 二苯甲硫基) 乙酸，再经双氧水氧化、甲醇酯化和盐酸羟胺酰胺化反应得到阿屈非尼，总收率约76％。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  普拉格雷的合成

  王相泉1，岳珊珊2，李进都3*，常 森2，孙铁民1

  2014, 45(10): 913-916.

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  邻氟苯乙酸乙酯经溴化得2- 溴-2- 邻氟苯基乙酸乙酯( 2)，2 与2-( 叔丁基二甲基硅氧基) -4,5,6,7- 四氢噻吩并[3,2-c] 吡啶(3) 缩合再经格氏反应制得2-( 叔丁基二甲基硅氧基)-5-(α- 环丙羰基-2- 氟苄基)-4,5,6,7- 四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶(5)，5 经脱保护和乙酰化得普拉格雷，总收率48％ ( 以3 计)。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  黄芩素的简便合成

  景临林1，范小飞1,2，马慧萍1，樊鹏程1，贾正平1*

  2014, 45(10): 916-918.

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  白杨素通过5,7- 双甲基化保护羟基得5,7- 二甲氧基黄酮，与N- 溴代丁二酰亚胺(NBS) 进行选择性溴代得5,7- 二甲氧基-8- 溴黄酮，以DMF 为溶剂、溴化亚铜为催化剂，于120 ℃与甲醇钠反应4 h 制得5,7,8- 三甲氧基黄酮，最后经去甲基化和Wessely-Moser 重排反应得黄芩素，总收率约56％。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  (3aS,6aR)-1,3- 双(4- 甲氧苄基)- 四氢-1H-噻吩并[3,4-d] 咪唑-2,4- 二酮的不对称合成

  李 丹，熊方均，熊 非，陈芬儿*

  2014, 45(10): 919-923.

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  富马酸经溴加成，对甲氧基苄胺化保护，三光气闭环及脱水反应制得(3aS,6aR)-1,3- 双(4- 甲氧苄基)- 二氢-1H-呋喃并[3,4-d] 咪唑-2,4,6(6aH)- 三酮(12)，12 经奎宁催化不对称醇解、高区域选择性还原，硫代反应制得(+)- 生物素关键中间体(3aS,6aR)-1,3- 双(4- 甲氧苄基)- 四氢-1H- 噻吩并[3,4-d] 咪唑-2,4- 二酮，总收率44％。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  腺苷中6- 甲胺基杂质的发现与合成

  张 超，陈道新，李总领

  2014, 45(10): 923-924.

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微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
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  微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology

  游动放线菌产雷帕霉素的发酵工艺改进

  陈昌发，黄 鹤，张长清，胡海峰*

  2014, 45(10): 925-928.

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  以游动放线菌Actinoplanes sp. SIPI-8011 为出发菌株，通过优化其发酵培养基组分及含量，促进雷帕霉素的合成。结果显示，培养基中添加甘油作为碳源，并分阶段控制pH 值，能够提高雷帕霉素产量，而添加甜菜碱能够减少副产物27-O- 去甲基雷帕霉素的生成。于50 L 发酵罐上进行放大培养，结果显示，在优化工艺下，50 L 发酵罐中雷帕霉素的产量为920 μg/ml，比原工艺提高了38.8％，27-O- 去甲基雷帕霉素含量较优化前减少了83.5％。
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  微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology

  利用MEP 途径过表达提高β- 胡萝卜素产量

  陈习平，谢丽萍，张 琪，胡又佳*

  2014, 45(10): 929-933.

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  构建上游甲基赤藓糖-4- 磷酸(MEP) 途径，获得两种重组质粒pET32a(+) -dxs-idi-ispDF 和pTrcHis2B-dxs-idiispDF，然后与下游β- 胡萝卜素合成途径的质粒pACYC184-M-crt 一起转化进入大肠杆菌中，获得相应的重组菌株。结果表明含有MEP 途径的重组菌株β- 胡萝卜素产量有显著提高。
中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
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  中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug

  中药琥珀及其伪品的鉴别

  程 松1，罗晓娟1，王维宁2，潘英妮1，刘晓秋1*

  2014, 45(10): 933-935.

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  通过对琥珀及伪品进行性状比较、显微鉴别及一般理化鉴别，采用多种柱色谱方法分离琥珀中的主要成分，利用波谱技术鉴定结构为氧化石竹烯，以该成分作为对照品，采用薄层色谱法鉴别琥珀及其伪品。建立的鉴别方法准确、快速，可用作琥珀药材的鉴别。
药物制剂 Pharmaceutics
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  药物制剂 Pharmaceutics

  9- 硝基喜树碱羟丙基-β- 环糊精包合物的研制及初步评价

  陆姗姗1，陈 军1，杨希雄2*，顾 薇1，李 伟1

  2014, 45(10): 936-940.

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  为提高9- 硝基喜树碱(1) 的溶解度，采用饱和水溶液法制备1 的羟丙基-β- 环糊精(HP-β-CD) 包合物，并以正交设计优化了包合工艺。所得优化工艺为：1 与HP-β-CD 的投料比为1 ∶ 120( 摩尔比)，60 ℃包合2 h，HP-β-CD 的浓度为507 mmol/L。差示扫描量热法(DSC) 和X- 射线衍射法分析结果证实1 被HP-β-CD 包合。包合后1 的溶解度由0.01 mg/ml提高到3.85 mg/ml。并且，新鲜制备的包合物中内酯型1 的比例为99％；与游离药物相比，包合物中内酯型1 更稳定。
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  药物制剂 Pharmaceutics

  介质研磨法制备尼莫地平纳米混悬剂

  曾泷彪1,2，廉云飞2 ，张军东2，唐文燕2，李 娟1*

  2014, 45(10): 941-945.

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  采用介质研磨法制备尼莫地平纳米混悬剂以提高药物溶解度。以粒径、多分散系数(PDI)、ζ 电位为指标，采用单因素法优化其处方和工艺。优化后制品的粒径为(261.2±5.7)nm、PDI 为0.160±0.022、ζ 电位为-32 mV。X 射线粉末衍射和差示扫描量热分析结果表明纳米冻干粉中药物仍以晶型状态存在。与原药相比，纳米冻干粉的饱和溶解度提高了近60 倍。
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  药物制剂 Pharmaceutics

  齐墩果酸冻干脂质体的制备及对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用

  倪 斌1，李 翔2，张 婧1*，廖正根1，刘 婧3

  2014, 45(10): 946-949.

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  采用乙醇注入法制备齐墩果酸冻干脂质体，再用自制的三甲基壳聚糖进行表面修饰。通过比较冻干品外观、冻干前后理化性质变化，筛选最优冻干工艺、冻干保护剂种类与用量。结果表明，以6％海藻糖为冻干保护剂，经- 80 ℃速冻6 h，冷冻干燥30 h，可得到外观良好、易重建的冻干脂质体。冻干前后药物包封率为(96.8±1.7)％和(97.1±0.9)％，平均粒径为(164.0±4.2) 和(195.5±5.9)nm，ζ 电位为(23.8±0.2) 和(20.3±1.1)mV。采用四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型考察制品对生化指标的改善作用。与模型组相比，本品可明显降低小鼠血清丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶和肝组织丙二醛水平，对急性肝损伤的保护作用明显。
药品分析与质控 Analysis & Quality Control
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  氨甲苯酸注射液及其有关物质的HPLC 法测定

  周雪萍，殷义平*，范小庆，曹洪兵

  2014, 45(10): 956-958.

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  建立了高效液相色谱法测定氨甲苯酸注射液及其有关物质。采用C18 色谱柱，以0.153 mol/L 磷酸二氢钠溶液( 含0.83％三乙胺及0.23％十二烷基硫酸钠，用磷酸调至pH 2.5) ∶甲醇(60 ∶ 40) 为流动相，检测波长230 nm。氨甲苯酸与各降解产物分离良好，在0.2 ～ 4 和8 ～ 120 μg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为100.25％，RSD 为0.51％。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  富马酸替诺福韦酯中有关物质9- 丙烯基腺嘌呤的LC-MS 法测定

  陈 丹1，康丽娟2，张 琳1，蒋 晔1*

  2014, 45(10): 959-961.

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  建立了液相色谱- 质谱法测定富马酸替诺福韦酯中的9- 丙烯基腺嘌呤。采用YMC-Pack ODS-AQ 色谱柱，流动相为乙腈∶ 0.01 mol/L 乙酸铵溶液(40 ∶ 60)，正离子模式，单离子监测(SIM)，监测离子为m/z 176.2，解簇电压(DP)50 V。9- 丙烯基腺嘌呤在0.5 ～ 50 ng/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为97.8％～ 99.2％，RSD ≤ 5.0％。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  消痛膏中乌头碱、次乌头碱和新乌头碱的HPLC 法测定

  梅 馨，潘金火*，杨 菁

  2014, 45(10): 962-964.

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  建立了高效液相色谱法测定消痛膏中的乌头碱、次乌头碱和新乌头碱。使用Hedera ODS-2 柱，以乙腈∶四氢呋喃(25 ∶ 15) 为流动相A，以0.1 mol/L 乙酸铵溶液( 每1 L 加冰乙酸0.5 ml) 为流动相B，梯度洗脱，检测波长235 nm。乌头碱、次乌头碱和新乌头碱分别在0.07 ～ 0.42 μg、0.15 ～ 0.88 μg 和0.05 ～ 0.32 μg 范围内线性关系良好，回收率分别为92.7％、92.1％和93.0％，RSD 分别为3.37％、2.09％和3.14％。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  4- 异丁氧基-1,3- 二氰基苯中有关物质的气相色谱法测定

  杨伟涵，张 莉，黎其荣

  2014, 45(10): 965-967.

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  建立了气相色谱法测定非布索坦关键原料4- 异丁氧基-1,3- 二氰基苯(1) 的有关物质。采用DB-5 毛细管柱，程序升温。1 在2.5 ～ 6 000 μg/ml 范围内，其杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ在1.5 ～ 15 μg/ml 范围内，线性关系均良好，最低检测限分别为1.0、0.7、0.8、0.8 和0.8 μg/ml。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  重组精氨酸脱亚胺酶的酶活性测定

  刘 英，戴 珏，胡海峰*

  2014, 45(10): 968-970.

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  建立了大肠杆菌表达的重组精氨酸脱亚胺酶( 1) 的酶活性体外测定方法。通过优化反应体积、底物浓度、反应时间、反应液pH 值等参数，确定测定重组1 酶活性的最佳条件为：底物精氨酸浓度20 mmol/L、pH 6.5、反应时间20 min、反应体积100 μl( 试管法)。本法的线性范围为10 ～ 25 μg/ml，变异系数(CV) 小于10％。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  注射用达托霉素的HPLC 法测定

  公 伟1，王建东1，柴 军1，冯 军2

  2014, 45(10): 971-972.

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药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification
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  药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification

  蛋氨酸的连续结晶过程

  李 涛1，任国宾2*

  2014, 45(10): 973-977.

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  工业结晶分为间歇和连续两种操作方式。相较于间歇结晶，连续结晶具有设备占地面积小、生产效率高、产品质量可控性高等优点。本文研究蛋氨酸的连续结晶过程，结果表明，与间歇结晶产品相比，蛋氨酸连续结晶产品粒度大且分布均匀，聚结现象明显改善；同时测定了蛋氨酸连续结晶动力学参数，为产业化及结晶器设计提供支持。
综述与专论 Review
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  综述与专论 Review

  头孢菌素母核双键异构化的研究进展

  姚柳端，金国有，刘晓红，刘学斌

  2014, 45(10): 978-985.

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  头孢菌素的Δ2 异构体已被证实不具有抗菌活性，头孢菌素母核双键异构化将严重影响其药效。但在对头孢菌素进行结构修饰时，母核双键往往发生异构化，导致目标产物Δ3 异构体不同程度地混有Δ2 异构体。另外，前体药头孢菌素酯在体内水解时，部分Δ3 异构体药物可能转化为Δ2 异构体。本文综述了头孢菌素母核双键异构化机制，Δ3 异构体和Δ2异构体的性质差异、合成及相互转化等研究进展。
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  综述与专论 Review

  多肽类药物微球注射制剂的研究进展

  徐晓寒，吴闻哲*

  2014, 45(10): 985-990.

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  由于载体材料、制备工艺的限制及大分子药物本身的特殊性质，目前上市的大分子微球注射制剂多集中于相对分子量小于1 500 的多肽类，鲜有分子量较大、空间结构复杂的蛋白类药物。综述了近年来用作多肽类药物注射微球的新型载体材料、制备方法及该类药物的上市情况。
药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
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  药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route

  艾地骨化醇合成路线图解

  赵国栋，刘兆鹏*

  2014, 45(10): 994-998.

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管理与信息 Management & Information
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  管理与信息 Management & Information

  借鉴美国和欧盟经验完善我国药品再注册制度

  郑洋洋1，董 志1*，夏永鹏2

  2014, 45(10): 999-45123.

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  采用专家访谈法分析我国药品再注册制度中存在的问题，如内容不详细、审批专家水平有限、审批不透明等，并研究总结美国和欧盟与药品再注册相关的药品上市后监管方式。提出我国应该借鉴欧美国家先进经验，进一步完善药品再注册制度的一些建议。
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  统计分析在洁净室污染评估及风险分析中的应用研究

  陈伟盛，朱荣峰，关倩明*

  2014, 45(10): 45124-45128.

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  根据GB/T 16293-2010 和GB/T 16292-2010 的方法，连续3 年采集洁净室的温度、相对湿度和悬浮粒子、浮游菌等数据，以了解洁净室的状态和潜在风险。利用SPSS 统计软件对数据进行相关性、均值、标准差等统计分析。其中，相关性分析结果显示，各项数据在十万级区域存在一定的相关性。根据统计结果，4 个主要的实验区域( 微生物限度检查室、无菌1 室、无菌2 室、阳性接种间) 基本处于一个稳定的状态，但无菌室存在样品消毒不彻底和样品粉尘污染的风险，培养基配制室存在人流污染的潜在风险。此外，以95％置信限计算出4 个主要的实验区域的警戒限。
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  全球药品研发进展(2014.07)

  王 盈

  2014, 45(10): 45129-45133.

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