中国医药工业杂志

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专论与综述

基因治疗递送载体应用现状及安全性研究进展

李嫚琪, 魏丽萍, 陶巧玉, 何伟伟, 常艳

2022, 53(12): 1671-1682. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.001

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通过载体将基因药物高效递送至靶组织或靶细胞是基因治疗的关键步骤。选择合适、安全、有效的递送系统是基因疗法中亟待解决的任务。目前采用的基因药物递送载体可分为病毒载体和非病毒载体。该综述介绍了基因治疗中常见的病毒载体、合成非病毒载体和生物非病毒载体的应用现状和相关安全性问题，比较了不同载体的优缺点，并总结了基因递送载体非临床安全性评价考虑要点，以期为基因治疗领域的载体的选择、使用及安全性评价提供参考。

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专论与综述

药械组合产品可比性分析研究中的要点

卢望丁, 葛渊源, 陈桂良, 王健, 何军, 罗华菲, 张景辰

2022, 53(12): 1683-1688. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.002

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药械组合产品是一类特殊的药品，具有相对较高的技术壁垒，因而其仿制产品的研究一直是热点和难点问题，成功率较低。与普通制剂相比，药械组合仿制产品在研究时需要充分考虑人为因素工程研究。国内目前尚没有针对人为因素工程研究相关的指导原则。该研究基于美国FDA 最新推出的《仿制药中提交的药械组合产品的比较分析和相关人为因素研究行业指南草案》《药物- 器械和生物制品- 器械组合产品桥接的指导原则》进行因素对比分析，并结合实例阐述了研究内容以及关键考虑点供研究者参考。

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专论与综述

LC-MS/MS 技术在蛋白质药物生物定量分析中的应用进展

宇家仪, 郝依萌, 马璟

2022, 53(12): 1689-1698. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.003

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蛋白质药物包括治疗用蛋白质( 酶和调节蛋白)、靶向蛋白质( 抗体药物)、蛋白质疫苗及诊断用蛋白质等，因特异性强、不良反应小且疗效显著而成为新药研发的热点领域之一。随着蛋白质药物的快速发展，对其生物分析方法也提出了更高的要求。为支持此类药物在药代动力学和毒代动力学方面的研究，需建立更加灵敏、准确和高通量的生物分析方法。近年来，液相色谱- 串联质谱(LC-MS/MS) 技术发展迅速，已成为蛋白质药物定量分析的新方法。该研究介绍了 LC-MS/MS 技术在蛋白质药物定量分析方法中的应用进展，并详细介绍了自下而上分析方法的具体试验流程，为LC-MS/ MS 技术测定蛋白质药物的研究提供了参考。

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专论与综述

药物苦味评价技术研究进展

刘欣旸, 欧水平, 赵云, 杨明, 王森

2022, 53(12): 1699-1705. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.004

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选择有效的掩味技术是改善药物口感的关键，药物掩味技术研究的重点则是苦味评价方法的灵敏度和准确性。该研究从药物苦味的体内、体外评价技术进行综述，着重归纳总结这些技术的优缺点及适用性。建议在保证安全性的前提下优先通过人群口尝法进行评判后规范相关的测定范围，再通过电子舌等其他方法对其他相似的制剂及处方进行筛选，以期为苦味药物的掩味研究提供参考。

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专论与综述

纳米递药系统在膀胱功能障碍性疾病及膀胱肿瘤治疗中的研究进展

赵颖, 许克新, 胡浩, 王慧梅, 王连艳

2022, 53(12): 1706-1714. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.005

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在膀胱功能障碍性疾病及膀胱肿瘤治疗中，纳米技术作为一项新兴的治疗策略，因其有效的尺寸效应、可靶向修饰等优势，为药物体内高效递送提供了广阔的应用前景。作为治疗膀胱疾病的有效给药途径，膀胱内灌注的疗效优于全身给药途径。然而，周期性排尿会冲洗掉灌注入的药物，导致药物的持续作用时间减少；膀胱通透性屏障的存在也限制了药物向炎症部位及肿瘤组织的渗透。因此，开发新型纳米给药系统至关重要。该研究综述了纳米递药系统治疗膀胱功能障碍性疾病和膀胱肿瘤的相关研究，以期为今后改进临床治疗手段提供更多的思路和方法。

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研究论文

米非司酮17- 位立体异构体的合成及绝对构型确定

靳龙龙, 张雅军, 孙会敏, 路勇, 吴先富

2022, 53(12): 1715-1718. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.006

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为了更好地控制米非司酮(1) 原料药的质量，设计合成了其17- 位立体异构体即11β-[4-(N,N- 二甲胺基)-1- 苯基]- 17α- 羟基-17β-(1- 丙炔基) - 雌甾-4,9- 二烯-3- 酮(1')。以1 为原料，经发烟硝酸酯化得到17- 位硝酸酯，然后在硝酸银存在下水解并发生手性翻转得到1'，产物纯度大于95％。同时，利用电子圆二色谱确证其绝对构型为(8S,11R,13S,14S,17R)。

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研究论文

断裂型内含肽Npu DnaE 的C 端序列赖氨酸突变对其剪接活性的影响

张敬仪, 朱建伟, 张宝红

2022, 53(12): 1719-1725. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.007

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断裂型内含肽Nostoc punctiforme(Npu) DnaE 作为一种为构建抗体- 药物偶联物(ADC) 过程中实现定点偶联的工具，其C 端序列中的赖氨酸对其剪接活性有较大影响。该研究对断裂型内含肽Npu DnaE C 端序列中的赖氨酸进行定点突变，得到了5 种氨基酸( 精氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸) 取代的多肽序列，以探究不同氨基酸取代对其剪接活性的影响。结果显示分别由精氨酸、谷氨酰胺和甲硫氨酸3 种氨基酸取代赖氨酸的内含肽C 端序列保持了剪接活性，其中精氨酸取代的内含肽C 端序列剪接效率较高。采用精氨酸取代的内含肽C 端序列制备了ADC HER2-Lc-SMCCDM1，经检测其保有抗原亲和力和抗肿瘤活性。该研究结果为ADC 的定点偶联和基于内含肽设计、改造蛋白质或多肽连接合成相关研究提供了技术支撑。

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研究论文

基于Nb2-11 细胞增殖的重组人生长激素生物学活性测定方法考察

张孝明, 黄盈, 梁誉龄, 李晶, 梁成罡

2022, 53(12): 1726-1734. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.008

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该研究建立了基于细胞的重组人生长激素( rhGH) 生物学活性检测方法，以替代动物体内试验法。首先，用不同浓度的rhGH 刺激大鼠淋巴瘤细胞株( Nb2-11 细胞) 增殖，采用发光活细胞检测系统测定细胞增殖情况，并利用四参数拟合分析计算样品相对效价。随后，对试验条件进行了优化，并对方法的专属性、相对准确度、精密度和线性进行验证，结果显示方法专属性较好，相对准确度的相对偏倚范围为–6.2％～ 0.9％，线性回归方程相关系数为0.985 0，中间精密度几何变异系数范围为5.2％～ 7.7％，线性范围为50％～ 200％。最后用该方法和动物体内试验法分别检测15 批rhGH 原液的生物学活性，结果显示该方法检测结果与动物体内试验法检测结果的一致性良好。该研究建立并验证了测定rhGH 生物学活性的Nb2-11 细胞增殖法，可作为rhGH 生物学活性的常规检测方法用于rhGH 的生物学活性评价和质量控制。

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研究论文

多西他赛环糊精包合物及多西他赛长循环纳米乳的制备与体内外评价

袁利佳, 王冠茹, 刘俊峰, 何军

2022, 53(12): 1735-1742. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.009

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多西他赛(1) 是肿瘤治疗领域的里程碑药物，但市售1 注射液易产生过敏和溶血现象，使用前需使用糖皮质激素类及抗组胺药。针对其应用特点，本研究制备了2 种1 制剂，即1 的磺丁基-β- 环糊精(SBE-β-CD) 包合物和1 长循环纳米乳剂。照1 与SBE-β-CD 的物质的量比例为1 ∶ 70 制成了包合物，通过X 射线衍射法和差示扫描量热法验证了包合物的形成。通过伪三元相图优化了复合乳化剂的组成，所得纳米乳的平均粒径为 53.3 nm，多分散性指数为 0.115。体外释放结果显示，在含0.5％ Tween-80 的磷酸盐缓冲液中，包合物的48 h 累积释放率为(83.48±3.11)％，长循环纳米乳的 96 h 累积释放率为(77.60±4.15)％。细胞毒性试验显示，1 溶液、1 包合物及1 长循环纳米乳对小鼠乳腺癌细胞(4T1 细胞) 的 IC50 值分别为 1.50、0.45 和0.30 μg/ml。大鼠药动学研究结果显示，相比于市售制剂，包合物和长循环纳米乳的Cl 显著减小，AUC 明显增大，均体现出一定的体内缓释效应。

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研究论文

2 种美洛昔康混悬剂的制备及其体内外释药行为考察

刘俊峰, 王君吉, 赵源, 李钦, 何军

2022, 53(12): 1743-1751. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.010

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本研究分别采用湿磨法和微射流高压均质法制备了美洛昔康(1) 的纳米与微米级混悬剂，优化了二者的处方及制备工艺参数，并进行了体外表征和体内外释药行为考察。使用分散剂释放装置考察了2 种粒径混悬剂的体外释放，纳米混悬剂的释放终点较微米混悬剂缩短12 h。以雌性SD 大鼠为模型，采用肌内注射方式给药，考察2 种混悬剂的药动学行为。结果表明，纳米混悬剂较微米混悬剂的达峰时间显著缩短(1.00 h vs. 16.00 h )、最大血药浓度显著提高(5.10 μg/ml vs. 4.20 μg/ml)。纳米混悬剂与微米混悬剂均可在144 h 内维持缓释作用。纳米混悬剂的体循环吸收速率较快，可应用于缓解急性疼痛；微米混悬剂血药浓度平稳，可应用于长期疼痛的治疗。

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研究论文

灰色关联分析法在吸入气雾剂体外关键质量属性比较研究中的应用

杨博, 邵奇, 陈岚

2022, 53(12): 1752-1760. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.011

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以硫酸沙丁胺醇为模型药物，通过更换与参比驱动器A 材质、连接阀杆、喷孔结构类似的测试驱动器B、C，对定量吸入气雾剂的多个体外关键质量属性：空气动力学粒径分布(APSD)、递送剂量(DD)、喷雾模式(SP)、喷雾形态(PG) 分别进行对比考察。同时，以微细粒子剂量(FPD)、质量中值空气动力学直径(MMAD)、几何标准差(GSD)、DD、椭圆比、喷雾面积、形态角度、形态宽度为主要考察指标，采用主客观组合权重赋值法对各指标进行权重的设定，并结合灰色关联分析法(GRA) 进行综合评价。综合评价结果表明，驱动器A 和驱动器B 在DD、形态角度、形态宽度3 个指标的灰色相关系数更高；驱动器A 和驱动器C 在FPD、MMAD、椭圆比、喷雾面积4 个指标的灰色相关系数更高；对于GSD，3 种驱动器的灰色相关系数一致。最终，通过组合权重结合GRA 法认为驱动器A 与驱动器B 的灰色关联度结果更高，即整体的差异性更小。该研究方法的建立，可为今后多指标的体外评价提供技术参考。

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研究论文

注射用微球内部无菌检查法探讨

冯震, 肖珊珊, 陈辉, 李静敏, 唐黎明, 杨美成

2022, 53(12): 1761-1768. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.012

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注射用微球无菌检查既要关注“球外无菌”又要关注“球内无菌”，而检测的难点是“球内无菌”，即微球内部的无菌性检查。该研究在调研注射用微球生产工艺的基础上，选择代表性品种，模拟潜在微生物污染物存在条件下的微球溶解过程，建立了2 种内部无菌检查方法：一是采用二甲基亚砜(DMSO) 溶解微球；二是采用pH 10.0 缓冲液溶解微球。 2 种方法制备的无菌检查供试液均以细菌耐受性芽孢作为试验菌，采用直接接种法进行无菌检查，并探讨供试液制备、试验用菌株、方法适用性等关键技术环节的科学性和合理性。该研究是注射用微球无菌检查方法开发和验证策略的有益探索，可为此类药物制剂的质量控制和标准提高提供研究思路和数据支撑。

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研究论文

基于一测多评法测定槐角炭中的6 个成分及其质量评价

何自会, 刘沫, 任俊璇, 欧阳丹薇

2022, 53(12): 1769-1774. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.013

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建立了一测多评(QAMS) 法同时测定槐角炭(1) 中6 个成分[ 染料木素(2)、山柰酚-3-O- 芸香糖苷(3)、山柰酚- 3-O-β-D- 槐糖苷(4)、槐角苷(5)、槐属双苷(6)、山柰酚-3-O-(2′′-O-β-D- 葡萄糖基)-β-D- 芸香糖苷(7)] 的含量。采用 UPLC 法，以5 为内参物，计算2、3、4、6、7 的相对校正因子，并比较外标法和QAMS 法测定各成分含量的差异，采用化学模式识别对15 批1 进行质量评价。结果显示，QAMS 法和外标法测定结果无显著性差异(RSD<2％ )。聚类分析 (HCA) 和正交偏最小二乘法- 判别分析(OPLS-DA) 结果显示，15 批1 可以聚为3 类，差异主要表现在2、3 的含量上，并且不同厂家、不同产地之间成分含量差异较大。建立的QAMS 法准确、可行，为1 的质量控制研究提供参考。

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研究论文

HPLC 法测定左乙拉西坦注射液中的右旋异构体

侯洪叶, 王松松, 苏磊, 郑令娜, 高永吉

2022, 53(12): 1775-1779. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.014

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建立了HPLC 法测定左乙拉西坦(1) 注射液中的右乙拉西坦(2)。色谱柱采用CHIRALPAK IG 柱(4.6 mm×250 mm， 5 μm)，以直链淀粉- 三(3- 氯-5- 甲基苯基氨基甲酸酯) 为填充剂。流动相为10 mmol/L 乙酸铵溶液∶乙腈(70 ∶ 30)，等度洗脱；检测波长为190 nm，流速为0.7 ml/min，柱温为30 ℃，进样量为100 μl。结果显示，在该色谱条件下2 与1 峰的分离度良好，2 和1 分别在0.4 ～ 8.0 和0.8 ～ 8.0 μg/ml 内线性关系良好，检测限分为10、20 ng。2 和1 的平均回收率(n=9) 分别为103.84％、99.10％，RSD 分别为0.81％、1.16％。精密度试验、稳定性试验和重复性试验的RSD 均小于 2.0％，且耐用性良好。建立的方法简便、准确可靠、灵敏度高、重复性好，适用于1 注射液中右旋体的质量控制。

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研究论文

柱前衍生化HPLC 法检测谷氨酸钠中的其他氨基酸

杨锐, 许凯, 张靖, 王会娟, 肖新月

2022, 53(12): 1780-1787. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.015

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建立了柱前衍生化HPLC 法测定谷氨酸钠中其他氨基酸( 天冬氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘氨酸、苏氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、异苯丙氨酸、组氨酸、盐酸赖氨酸、酪氨酸) 的残留量，采用衍生化试剂2,4- 二硝基氟苯对氨基酸进行衍生化。结果表明，柱前衍生化HPLC 法具有较好的专属性，上述氨基酸在相应浓度范围内线性关系良好，精密度和稳定性均良好，各氨基酸的平均回收率均在90.0％～ 110.0％，RSD( n=9) 均小于5％。该方法准确、可靠、重复性好，可用于谷氨酸钠中其他残留氨基酸的测定。

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研究论文

匹莫范色林晶型C 的结晶工艺研究

郝晓锋, 侯权, 曾霞, 严峻, 柯潇

2022, 53(12): 1788-1795. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.016

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开发了一种无需添加晶种的匹莫范色林晶型C 放大制备方法。通过溶解度的考察、结晶方式的筛选，结合生产设备的选型，研究了工业结晶条件；利用在线- 离线监控相结合的方式探索了其结晶过程及原理；并采用X 射线粉末衍射 (PXRD) 法、差示扫描量热(DSC) 法、热重分析(TGA) 法对成品晶型质量进行了研究与控制。结果表明，在丁酮中通过悬浮转晶的方法制备晶型C 的工艺操作简单，晶型质量稳定且可控，适合工业化生产。

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研究论文

mRNA 疫苗生产厂房工艺工程设计探索

黄洁, 袁运生

2022, 53(12): 1796-1802. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.017

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mRNA 疫苗技术作为最新一代的疫苗制备技术已实现疫苗生产和临床应用，例如新型冠状病毒肺炎mRNA 疫苗 (COVID-19 mRNA vaccine)。和传统的灭活疫苗、重组亚单位疫苗相比，mRNA 疫苗技术具有效价高、开发周期短、安全性好、生产技术通用性高的特点。由于mRNA 的特点和工艺特殊性，传统的生物药物设计理念已经不能完全符合其制备要求，如何合理设计mRNA 疫苗生产厂房和工艺工程是值得研究的问题。由于各国的地理位置、人文特点、能源结构、环保要求等都各不相同，因此在借鉴欧美已有的mRNA 疫苗规模化生产设施的基础上，该研究探索了符合我国国情的生产设施和工艺工程设计方案，并以拟定的目标生产规模( 每年10 亿剂次量) 进行产能计算及分析，探索了mRNA 疫苗大规模商业化生产厂房的工艺工程设计要点，阐述并讨论了厂房平面布局、洁净区域划分、人流和物流走向、压差分布和气流方向等，以期为国内mRNA 疫苗商业化生产平台的快速落地提供参考。

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药学管理与信息

药物临床前啮齿动物致癌试验肿瘤合并的基本原则和标准概述

钱庄, 张亚群, 李言川, 陈晓俊, 吕建军

2022, 53(12): 1803-1809. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.018

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在药物临床前安全性评价啮齿动物致癌试验中，肿瘤性病变是判断药物是否具有潜在致癌作用的重要依据。接触某些化学物质可刺激机体发生增生性病变，甚至形成良性肿瘤，并可进展为恶性肿瘤。分析一个致癌试验中的肿瘤数据时，某些情况下将同一器官或组织或者不同器官或组织中形态学相似的良性和恶性肿瘤的发生率合并进行统计分析是合理的，特别是一些全身性肿瘤。该文简要介绍美国国家毒理学项目中心推荐的啮齿动物致癌试验肿瘤合并的基本原则、区分良性和恶性肿瘤及细分肿瘤的意义，以及肿瘤合并标准，以期为我国药物临床前安全性评价啮齿动物致癌试验的结果分析和基于“证据权重”进行药物的潜在致癌作用判断提供一定参考。

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药学管理与信息

我国吸入制剂的研发应用现状与监管思考

袁利佳, 王健

2022, 53(12): 1810-1813. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.019

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吸入制剂在疾病治疗中发挥着越来越重要的作用，也是我国近年来新型制剂开发研究的热点之一。该研究简要分析了过去 5 年来我国吸入制剂开发应用与审批监管现状，剖析新形式下吸入制剂产业发展存在的关键问题，为我国吸入制剂的开发提供参考。

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药学管理与信息

国家药品标准物质原料的风险管理及征集对策

谢晶鑫, 王青, 刘明理, 吴先富, 钱佳琳, 孙会敏

2022, 53(12): 1814-1819. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.12.020

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为探讨国家药品标准物质原料的风险评估及征集对策等精细管理方式，本研究分析了标准物质研制生产的生命周期，根据原料特性进行风险管理，提出了优化原料征集管理工作的对策，并通过科学规划、分类施策，优化了标准物质原料的整理管理工作。

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