主办:上海医药工业研究院
   中国药学会
   中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA

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    专论与综述 Perspectives & Review
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    朱慧勇,武余波,卢望丁,杨晓钰,胡阳阳,罗华菲
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    皮肤模型是经皮给药系统产品开发中必须涉及的材料,皮肤模型的屏障性能是研究药物经皮渗透的关键要素之一。氚水(3H2O) 体外经皮渗透和经皮水分蒸发(TEWL) 是评价皮肤屏障功能的有效方法和重要指标。本研究表明,将皮肤的新鲜度、厚度、质量、TEWL 达到稳态等因素作为皮肤模型的质量控制手段,可进一步增加研究结果的可靠性和准确度。另外,本研究还通过对7 种原研制剂中8 个模型药物的体外经皮渗透性研究,获得了常用动物皮肤模型( 裸鼠、小型猪) 中药物经皮渗透吸收速率与临床释药速率之间的比例关系。本研究为经皮给药系统研究的皮肤模型选择提供了科学依据,表明经过规范有效质控的离体猪皮是理想的体外试验皮肤模型。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    武余波,黄乐乐,卢望丁,朱慧勇,马晋隆,罗华菲,倪睿
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    皮肤局部外用制剂中,半固体制剂、混悬制剂较多,相比于传统的口服固体制剂和注射制剂,存在着多相、药物释放动力学和降解热力学不规律、一般无系统吸收等诸多特点,使得研发过程和技术评价更为复杂。本研究参考FDA、 EMA 和我国药品审评中心发布的相关技术指导原则及文献,就皮肤局部外用制剂Q3 等同性研究中的关键质量属性、体外释放试验和体外透皮试验的评价方法做详细的技术要点解析,以期为仿制药体外一致性评价提供参考。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    黄乐乐,马晋隆,王嘉明,徐驿,徐盛超,朱慧勇,史家骏,倪睿,罗华菲
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    皮肤局部外用半固体制剂的微观结构决定了制剂的流变学特性,流变行为可能会影响产品的生产制造、外观性状、稳定性、感官特性和体内性能等。通过流变学评价可表征皮肤局部外用半固体制剂的微观结构特征,对制剂处方开发具有较高的应用价值。流变学参数可作为皮肤局部半固体制剂的关键质量属性,并可用于预测产品稳定性和患者顺应性。本研究介绍了皮肤局部外用半固体制剂常用的流变学测试方法,及其在处方工艺开发、提高产品稳定性和改善患者顺应性方面的应用情况。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    卢望丁,朱慧勇,黄英,杨晓钰,胡阳阳,罗华菲
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    透皮给药系统在改良型新药的开发中有其特有的临床优势,且显示了较好的市场价值。本研究分析了近年来FDA 批准的透皮贴剂产品的特点,从透皮给药系统在提高患者依从性以及药物使用安全性的角度进行分析,并介绍了改良型透皮贴剂的非临床研究及临床试验要求,期望为改良型透皮制剂的开发提供借鉴思路。同时,介绍了透皮贴剂产品研发过程中的技术要点。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    于彩霞,杨丽娜,滕健皓,罗华菲,张福利,林丽娅
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    含有β2肾上腺素受体激动药妥洛特罗的透皮贴剂是世界上第一种皮肤用长效支气管扩张药。本研究结合国内外妥洛特罗贴剂的上市及仿制情况,从处方工艺、质量控制等方面对妥洛特罗贴剂的药学研究现状进行综述。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    杨晓钰,罗华菲
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    皮肤给药是治疗皮肤相关疾病的重要方法,具有优势的同时也存在局限性。多微泡分散体、微海绵等新载体的研发与应用能够改善皮肤给药的复方制剂中不同活性成分的稳定性、提高载药量,新型黏附剂能够使贴剂更持久地黏附在皮肤表面进而实现药物持续递送。本研究选取FDA 近几年来批准上市的皮肤给药制剂,对其采用的新载体技术进行介绍,以期对未来皮肤局部外用制剂的研究提供参考。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    魏微,赵锋,马银玲,鲍亚然,杜青
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    微针技术在皮肤病治疗中有独特的应用前景,具有自我给药、无痛微创、药物直达病灶、可控释药等特点,是皮肤治疗领域的研究热点,治疗优势明显。本综述着重介绍了微针在皮肤色斑、皮肤瘢痕、银屑病、皮肤损伤、皮癣等疾病的国内外治疗中的研究进展,并从药物、微针材料、疗效评价等方面详细论述,以期为皮肤病的治疗研究提供参考。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    司晓菲,张仲恒,姜典卓
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    目前盐酸安非他酮的口服调释制剂已广泛应用于抗抑郁治疗,其仿制药的研发申报也成为一个热点,但不同的调释制剂在处方工艺、质量控制等方面存在较大差异。本研究基于文献调研及对目前申报资料的分析,从盐酸安非他酮口服调释制剂的处方工艺和质量控制角度,提出了仿制药药学研究的一般考虑,以期对该类仿制药物的研发和注册申报提供一定参考。建议考虑临床用药需求,结合原辅料性质、制剂释药机制等多方面因素,深入进行药学研究,以保证盐酸安非他酮口服调释制剂与参比制剂的质量和疗效一致性。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    孙亚茹,蒋慧兰,江燕,段蕊,吕高奇
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    医用敷料作为伤口处的覆盖材料,在愈合过程中,具有止血功能,同时可以作为物理屏障阻挡外部微生物、降低伤口感染的概率。随着科技发展,医用敷料的发展逐渐趋于功能性、多样性。胶原具有低免疫原性、优良的生物相容性与生物降解性等优点,被广泛用作药学和医学领域的生物材料。以胶原为原料,添加有效成分制备的复合胶原基敷料也逐渐应用于浅表皮肤创伤及烫伤、疤痕修复、妇用抗菌以及医美术后修复。本研究介绍了胶原的生物学性能与胶原基医用敷料的研究进展,以期为医用敷料类产品的研发提供理论依据与新思路。
  • 研究论文 Paper
  • 研究论文 Paper
    陈成,仲金璐,程天星,李响,程青芳
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    为了控制环磷酰胺的质量,制备了5 种有关物质:N,N- 双(2- 氯乙基)-N'-(3- 羟丙基) 磷酸二酰胺酰氯( 有关物质A)、 N,N- 双(2- 氯乙基)-N',N''- 双(3- 羟丙基) 磷酸三酰胺( 有关物质B)、N,N- 双(2- 氯乙基) 氨基氯磷酸(3- 氨基丙基) 酯( 有关物质C)、N,N- 双(2- 氯乙基) 氨基磷酸二(3- 氨基丙基) 酯( 有关物质D)、双(2- 氯乙基) 氨基磷酸(3- 氨基丙基) 酯( 有关物质E),并通过MS 和NMR 对结构进行了确证。
  • 研究论文 Paper
    荆晓荣,崔建兰,高彦红,刘梦鸽
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    以5- 氯-3- 苯基苯并[ c] 异唑(3) 为原料,经二氧化硫脲选择性还原制得2- 氨基-5- 氯二苯甲酮(1) 或2- 氨基-5- 氯二苯甲醇(2)。当3 和二氧化硫脲物质的量之比为1 ∶ 4 时,于70 ℃反应3 h 得1,收率74.3% ;当3 和二氧化硫脲为1 ∶ 17 时,于90 ℃反应4 h 得2,收率63.3%。该工艺操作简单、反应条件温和、绿色环保。
  • 研究论文 Paper
    朱中松,赵丽丽,张贵民,曹宇,刘忠
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    通过杂交瘤技术筛选得到了一株鼠源抗白细胞分化抗原47(CD47) 单克隆抗体。采用聚乙二醇融合法,将小鼠脾细胞与SP2/0 细胞融合,通过酶联免疫吸附试验(ELISA) 法筛选抗CD47 的杂交瘤细胞,通过Protein G 亲和柱纯化抗体,利用十二烷基磺酸钠(SDS)- 聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE) 法检测目的蛋白的相对分子质量,通过生物分子相互作用分析仪检测目的抗体的亲和力,并通过ELISA 法测定抗CD47 抗体的信号调节蛋白α(SIRPα) 的阻断效力。用藻红蛋白(PE) 标记的Raji 细胞与不同浓度的抗CD47 单抗共同孵育,检测抗CD47 抗体促进巨噬细胞吞噬的作用。采用血凝试验对抗 CD47 单抗导致红细胞凝集的能力进行了分析,并进一步通过小鼠实体瘤模型,考察抗CD47 单抗的抑制肿瘤生长作用。结果显示,筛选得到的一株杂交瘤细胞,即抗CD47 单克隆抗体3D8,其亲和力常数值为1.29×10–11 mol/L,ELISA 法测得其半数有效浓度(EC50) 值为0.17 nmol/L,可有效阻断CD47 与SIRPα 的相互作用,增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力,吞噬率达85%。该抗体在亲和力、阻断力、吞噬率等方面均优于在售抗体,同时不会导致红细胞凝集。在小鼠实体瘤模型中,肿瘤生长抑制率为95.44%,可明显抑制肿瘤生长。本研究为后期抗CD47 抗体的人源化和抗CD47 抗体的临床前研究提供了参考。
  • 研究论文 Paper
    苏林豫,朱效素,张蓬,刘沙,孙考祥
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    本试验设计并制备了一种包封新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)LC-2(1) 的脂质体。以氢化大豆卵磷脂、半琥珀酸胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺- 聚乙二醇2000 为原料,八聚精氨酸修饰脂质体表面,旨在增加1 的细胞穿透能力,解决递送难题。对制得的脂质体进行表征,并以粒径和包封率为考察指标,通过单因素考察及Box-Behnken 设计- 响应面法对处方工艺进行筛选。结果显示,采用改良的乙醇注入法制备脂质体,平均粒径为(117.3±0.6)nm,包封率可达 (88.9±0.3)%。体外释放试验结果显示,制品在磷酸盐缓冲液(PBS,pH 7.4) 和含50%胎牛血清的PBS 中初始阶段释放行为略有不同,但48 h 累积释放率均为50%左右,说明脂质体具有一定缓释效果。本试验使用改良的乙醇注入法制得的脂质体包封率较高、粒径适宜、稳定性好,包封率测定方法简单可行、准确度高,可为PROTAC LC-2 的体内递送研究提供参考。
  • 研究论文 Paper
    耿跃华,王欣瑜,董策,张欣
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    在外磁场引导下,磁性纳米胶囊可将药物运输到细胞内或特定区域,达到治疗的目的。本研究使用分子动力学模拟的方法研究了不同速度下同体积的富勒烯球(C720) 和碳纳米管(CNT)2 种纳米胶囊穿越细胞膜过程的受力,利用系统识别方法建立了穿膜速度与受力之间的传递函数,推导出磁性纳米胶囊在磁场中的受力与外部驱动磁场之间的解析模型,并结合磁场发生设备的技术参数求解出磁性纳米胶囊穿越血脑屏障所需的外部驱动磁场强度。结果显示,相同体积的纳米胶囊匀速穿膜时,富勒烯球所需克服的力要小于碳纳米管。此结果可作为MRI 扫描仪发生磁场驱动磁性纳米胶囊完成穿膜的仿真依据,为载药磁性纳米胶囊穿越血脑屏障提供理论支持。
  • 研究论文 Paper
    曲喜龙,李铁健,刘治军,魏瑞霞,张贵民
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    建立了正相高效液相色谱法同时测定瑞舒伐他汀叔丁酯(1) 中的对映异构体(2) 和非对映异构体Ⅰ、Ⅱ (3、4)。采用Daicel CHIRALPAK? AD-H 手性色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),以正己烷∶正丙醇(90 ∶ 10) 为流动相,等度洗脱,紫外检测波长为242 nm,流速为1.0 ml/min,柱温为25 ℃。结果显示,建立的方法专属性良好,1 ~ 4 分别在相应浓度范围内线性关系良好;2、3、4 的平均回收率(n=9) 分别为97.2%、96.5%、97.6%,RSD 分别为4.1%、3.6%、3.1%。建立的方法操作简便、灵敏度高,可用于1 中对映异构体和非对映异构体含量的检测。
  • 研究论文 Paper
    温学美,潘红娟,李悦,陆静
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    建立了LC-MS 法分析醋酸兰瑞肽在氧化、高温、碱破坏条件下的强制降解样品,结果发现8 个主要降解杂质。应用高分辨质谱(HRMS/MS) 进行结构解析,同时探讨其降解机制,通过二硫苏糖醇(DTT) 还原试验进一步验证杂质中单 S 及S-S-S 结构,为该药物降解杂质谱及相关质量控制标准的研究提供参考,此外对这类以二硫桥方式成环的环肽药物的潜在降解杂质研究也提供了一定参考。
  • 研究论文 Paper
    张叶,宋冬梅,陈阳,乐健
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    建立了电感耦合等离子体原子发射光谱( ICP-AES) 法测定碘帕醇(1) 中钯的残留量。1 经稀盐酸溶解后,采用 ICP-AES 法,以钪为内标,按内标法测定钯的残留量。结果显示,钯元素在0.04 ~ 0.4 μg/ml 内线性关系良好,检测限和定量限分别为0.014、0.048 μg/g,平均加样回收率(n=9) 为92.7%,RSD 为1.8%。样品测定结果显示,5 批1 中钯的残留量均低于检测限。所建立的方法简便、灵敏、准确,可用于1 中钯残留量的测定。
  • 研究论文 Paper
    滕宝霞,俞露,牟建平,刘景会,贺晓文
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    建立了蒸发光散射检测器- 高效液相色谱(ELSD-HPLC) 法测定重组人干扰素α2b(1) 注射液中泊洛沙姆188(2) 的含量。色谱柱采用球状亲水硅胶TSKgel G3000SW 柱(7.5 mm×600 mm,10 μm),以水∶乙腈(75 ∶ 25) 为流动相,等度洗脱。流速为0.6 ml/min,漂移管温度为105 ℃,载气流量为3.0 L/min。结果显示,2 在0.1 ~ 1.25 mg/ml 内线性关系良好。2 的平均回收率(n=9) 为101.2%,RSD 为0.5%。建立的方法专属性强,可用于1 注射液中2 含量的测定。
  • 研究论文 Paper
    王点点,李喜龙,朱银华,华一敏
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    建立了0.9%氯化钠注射液预充式导管冲洗器中C12 ~ C28 烷烃、抗氧剂、硫磺以及金属元素的测定方法,并通过提取、迁移及吸附试验全面考察了0.9%氯化钠注射液与预充式导管冲洗器的相容性。C12 ~ C28 烷烃采用气相色谱- 质谱/ 氢火焰离子检测法测定,检测限为0.023 ~ 0.029 μg/ml ;抗氧剂和硫磺采用高效液相色谱法测定,检测限为0.019 ~ 0.133 μg/ml ;金属元素采用电感耦合等离子体质谱法测定,检测限为0.000 28 ~ 0.015 9 μg/ml ;均能满足检测灵敏度要求。模拟提取试验中的考察物质含量均低于分析评价阈值(AET),浸出物含量均低于每日允许最大暴露量(PDE),且未见氯化钠被吸附,说明0.9%氯化钠注射液与预充式导管冲洗器具有良好的相容性,为该类药品包装材料的相容性研究提供了参考。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    王云,朱建伟
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    介绍了化学合成原料药起始物料在相关法规和指南中的选择原则,分析实际工作中常见的典型问题及产生这些问题的原因,探讨在注册申报过程中避免相关问题的方法以确保申报及时获批。起始物料作为GMP 管理的起点和法规文件中工艺描述的起点,是近10 年来欧美药品监管机构关注的重点,也是注册申报文件中最常见的缺陷之一。随着ICH 相关指南在我国的全面实施和沙坦类药物中基因毒性杂质事件的发生,医药企业应加强对起始物料选择的重视,建立适当的起始物料选择策略,确保申报的法规合规性。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    于泳,闫军,朱咏安,陈柏杨,胡舒霞,徐一鸣
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    药物警戒对加强药品安全具有重要意义,文章探讨了如何建立健全药品生产企业的药物警戒体系。设计了民众与企业的自填式问卷并同时发放。民众问卷的对象为不同年龄段的多层次人群,采用线上线下相结合的方式进行发放与回收;企业问卷采用线上投递方式,从全国6 000 余家药品生产企业中抽取63 家企业发放问卷进行调查。对问卷进行回收整合,以企业问卷的结果为主要研究对象,将民众问卷的反馈作为补充;根据企业问卷的结果制定企业的分类标准并将企业分为4 类,选取具有代表性的企业预约访谈。结合企业的问卷调查结果、预约访谈结果与民众的问卷反馈,分析药品生产企业药物警戒体系建立的现状及问题,并提出建议。目前部分企业药物警戒体系的构建仍存在空白和短板,依然有较大的补充和完善空间。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    章玲,王雅男,朱佳文,邵蓉,蒋蓉
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    基于胰岛素集采后国内中选企业占据相当的市场份额、其约定采购量与历史产量相比提升数倍、不少企业面临扩产选择的现状,本研究采用文献研究法,分析胰岛素生产企业常用扩产路径的具体形式、资源投入、周期、优势与风险等,并就不同类型企业的路径选择分别展开阐述,为保证胰岛素集采顺利落地和保障企业产能供应提供参考与建议。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    朱价,徐涛,王承,何凯伦,陶巧凤
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    疫苗批签发制度是一项对上市疫苗质量管理的重要制度,其中抽样活动介于批签发申请和批签发检验之间,抽样流程的科学性和抽样活动的专业性使之在疫苗批签发过程中发挥着重要作用。随着《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《生物制品批签发管理办法》的相继出台和实施,文章将现行法律法规对疫苗批签发抽样的最新要求进行梳理,从国内疫苗和出口疫苗2 个角度,对疫苗批签发抽样现行模式进行阐释,探讨疫苗批签发抽样模型的现状与问题。最后提出相应对策,以期为批签发制度中抽样环节的监督管理提供参考。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    张琪绮,卜琳麟,苏红
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    为探究符合长三角地区生物医药产业的发展思路,在区域一体化背景下,将长三角三省一市作为研究样本,并结合生物医药产业的自身特征,从规模、竞争、创新、成长4 个方面,构建长三角地区生物医药产业集群竞争力评价指标体系,并运用熵值法对数据进行处理,分析2014—2018 年长三角地区生物医药产业竞争力水平。结果显示,创新对长三角地区生物医药产业集群竞争力的影响最大,上海各项竞争力均位居第一,其次是江苏、浙江,安徽竞争力稍逊一筹,需重点关注。建议结合长三角一体化发展政策环境和产业发展趋势,发挥上海龙头带动作用,苏浙皖在错位发展的基础上深化协助,从而促进长三角地区生物医药产业集群竞争力提升。