中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

阿片类药物防滥用技术研究进展

徐一洲，柴旭煜，王健

2021, 52(06): 719-727. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.001

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近10 年来，阿片类药物滥用成为美国一个愈发严重的公共卫生问题和社会问题。为了减少药物滥用，美国FDA 鼓励药企开发了多种阿片类药物的防滥用制剂。防滥用技术根据机制不同可分为物理屏障、化学屏障、拮抗药、厌恶剂和前药。虽然防滥用制剂能在一定程度上抵御粉碎或提取活性药物成分，但每种机制都分别存在一些局限与不足。本文分别对各类防滥用技术的机制、工艺及相关上市产品的优缺点进行了总结和分析，为国内相关产品的开发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

针对Janus 激酶靶点及其相关抑制剂的研究进展

王海，屠永锐

2021, 52(06): 728-741. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.002

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Janus 激酶(Janus kinase，JAK) 是细胞内酪氨酸激酶家族中的一员，在多种细胞因子的信号转导中具有重要作用，这些细胞因子与自身免疫性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制有关。目前，许多药物的化学研究旨在设计针对JAK 的新型有效抑制剂。本文对JAK 抑制剂的发现和研发进展等相关工作进行了总结，包括JAK 的结构以及JAK 信号转导子和转录激活因子(JAK-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT) 通路对相关疾病的调控方式，并提出了自身免疫性疾病和肿瘤疾病未来的治疗观点，以促进新型和有效的JAK 抑制剂药物的发现和发展。

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专论与综述 Perspectives & Review

抗革兰阴性菌药物研究进展

潘威，孔启迪，杨玉社，许斌

2021, 52(06): 742-756. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.003

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愈演愈烈的抗菌药耐药问题给细菌感染的治疗带来了巨大挑战，尤其是多药耐药革兰阴性菌感染，已面临无药可用的境地。本文主要介绍近5 年内上市和目前处于临床阶段的抗革兰阴性菌药物的进展，介绍了各类抗革兰阴性菌药物的结构特点、耐药机制、抗菌优势及目前面临的临床挑战。已有类别的抗菌药不断迭代，新型四环素类近年有多款药物上市，通过多样化的化学修饰克服了原有耐药性，而新型β- 内酰胺酶抑制剂的抑酶谱不断扩大，目前已出现能实现抗酶谱全覆盖的抑制剂；新机制的抗菌药物也有了突破，铁载体-β- 头孢菌素药物头孢地尔上市，新型细菌拓扑异构酶抑制剂不同位点药物齐头并进，对重点革兰阴性菌也展现出优异活性。本综述可为后续新型抗革兰氏阴性菌药物药物研发进展提供借鉴与参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于聚酰胺-胺型树形分子的肿瘤微环境刺激响应性递药系统的研究进展

林舒婷，朱丹丹，韩丽丽，刘潇璇

2021, 52(06): 757-770. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.004

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聚酰胺- 胺(PAMAM) 型树形分子因具有独特的树枝状结构和多价协同作用等特性，在生物医药领域具有广泛的应用前景，特别是在作为纳米药物递送载体用于肿瘤治疗方面表现出巨大的潜力。基于PAMAM 型树形分子的纳米药物递送系统虽可通过增强的渗透和滞留(EPR) 效应有效地蓄积在实体瘤中，但肿瘤病灶复杂的病理环境可能会限制其疗效。因此，针对肿瘤病灶的病理特征，药物递送系统需要进一步利用内源性( 如肿瘤微环境特征) 或外源性( 光、超声等) 信号的刺激实现药物在靶细胞中的特异性释放，达到减毒增效的目的。本文分别从促进药物在肿瘤组织的深层渗透、增加肿瘤细胞对药物的摄取、促使药物在肿瘤细胞中的特异性释放等方面总结了构建基于PAMAM 型树形分子的肿瘤微环境刺激响应性药物递送系统的新策略，并探讨了这些策略的优势和挑战。

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专论与综述 Perspectives & Review

Pickering 乳剂作为药物载体的研究进展

喻华平，岳鹏飞，黄桂婷，陈颖翀，杨明

2021, 52(06): 771-780. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.005

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Pickering 乳剂系利用固体颗粒取代传统液体表面活性剂作为稳定剂的新型乳剂，作为一种新型乳化技术在材料化学、食品以及医药领域备受关注。本文重点围绕影响Pickering 乳剂形成的关键因素及其作为药物载体的研究进展等方面进行综述，以期为Pickering 乳剂技术的应用与发展提供参考。

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研究论文 Paper

伊布替尼的合成

夏燕，王金朋，翟立海，马永杰，张贵民

2021, 52(06): 781-785. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.006

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4- 硝基嘧啶(2) 与N- 氯代丁二酰亚胺反应得4- 氯-6- 硝基嘧啶(3) ；3 与水合肼(4) 经亲核取代得4- 肼基-6- 硝基嘧啶盐酸盐(5)。4- 苯氧基苯甲醛(6) 在N,N- 二甲基甲酰胺中与亚硫酸氢钠硫化加成，与5 回流反应得4- 硝基-3-(4- 苯氧基苯基)-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶(7) ；7 经硝基还原得4- 氨基-3-(4- 苯氧基苯基)-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶(8) ；在三苯膦/1,2- 二碘乙烷催化下，8 与(S)-1- 叔丁氧基-3- 羟基哌啶反应得(R)-4- 氨基-3-(4- 苯氧基苯基)-1-( 哌啶-3- 基)-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶(10)；10 与3- 氯丙酰氯(11) 先取代再消除得抗肿瘤药伊布替尼(1)。工艺总收率为69％ ( 以2 计)，终产物纯度99.98％。该法所用起始原料2 价廉易得，反应条件相对温和，后处理操作简便，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

西司他丁钠有关物质的合成

李承明，郭珩，杨丽娜，张福利，陈梦柯，裘鹏程

2021, 52(06): 786-789. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.007

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为了更好地对西司他丁钠(1) 进行质控，本研究合成了欧洲药典中有关物质A、有关物质E 和有关物质H，即 (Z)-7-[(2R)-2- 氨基-2- 羧基乙基亚磺酰基]-2-[(S)-2,2- 二甲基环丙甲酰基氨基]-2- 庚烯酸(2)、(R)-7-(2- 氨基-2- 羧基乙硫基)-2- 氧代庚酸(3) 和(Z)-7-[2- 氨基乙硫基]-2-(2,2- 二甲基环丙基甲酰基氨基)-2 庚烯酸(4)。以1 为原料，经过氧化氢氧化后，用制备色谱分离纯化得2。以1 为原料，经浓盐酸破坏降解得3。用7- 氯-2- 氧代庚酸乙酯和(S)-2,2- 二甲基环丙甲酰胺反应得到(Z)-7- 氯-2-[(S)-(2,2- 二甲基环丙甲酰基氨基)]-2- 庚烯酸乙酯(6)，6 经氢氧化钠水解得(Z)- 7- 氯-2-[(S)-(2,2- 二甲基环丙甲酰基氨基)]-2- 庚烯酸(7)，随后与2- 氨基乙硫醇(9) 反应，再经制备色谱分离纯化得4。产物结构经MS、1H NMR 和13C NMR 确证。

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研究论文 Paper

西尼莫徳中间体N-(4- 环己基-3- 三氟甲基苄氧基) 乙亚氨酸乙酯的合成

李丽丽，李立威，许方亮，蔡娥，刘生鹏

2021, 52(06): 790-793. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.008

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以4- 溴-3- 三氟甲基苯胺(2) 为起始原料，经重氮化氰基取代后水解得到4- 溴-3- 三氟甲基苯甲酸(4)，4 经酯化后用Red-Al 甲苯溶液还原得4- 溴-3- 氟甲基苄醇(5)，5 与1- 环己烯硼酸发生偶联反应得4- 环己-1- 烯基-3- 三氟甲基苄醇( 6)，6 经钯炭加氢得4- 环己基-3- 三氟甲基苄醇( 7)，7 用氢溴酸溴代，然后与乙酰羟肟酸乙酯缩合生成西尼莫徳关键中间体N-(4- 环己基-3- 三氟甲基苄氧基) 乙亚氨酸乙酯(1)，纯度96％，以2 计总收率为34％。该路线原料价廉易得、反应条件温和、操作更简单安全、各步收率较高，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

地特胰岛素酰化工序参数优化

王凯，张培彪，林明，张贵民

2021, 52(06): 794-797. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.009

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通过优化地特胰岛素酰化工序中不同的工艺参数，提高并稳定酰化过程的修饰率。在用N- 羟基琥珀酰亚胺肉豆蔻酸酯修饰D30 胰岛素( 自制地特胰岛素中间体) 的过程中，筛选了缓冲体系、有机相的种类及比例、pH 值、投料配比等，确定了最佳修饰工艺参数。结果显示，采用100 mmol/L 硼酸- 氢氧化钠缓冲体系、有机相为45％乙腈、pH 值为10.5、 N- 羟基琥珀酰亚胺肉豆蔻酸酯与D30 胰岛素的摩尔比为1.4 ∶ 1 ～ 1.6 ∶ 1 时，修饰率最佳。经放大试验验证，修饰率均在70％～ 80％。本修饰工艺具有高修饰率、高稳定性、成本低和可放大的优点。

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研究论文 Paper

人鼠嵌合HSV- Ⅰ IgG 重组抗体的瞬时表达优化及应用

孙静静，李玲玲，田晓平，赵巧辉，李桂林

2021, 52(06): 798-803. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.010

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采用人肾上皮细胞(HEK293F) 作为宿主细胞，体外表达单纯疱疹病毒(HSV) 人鼠嵌合重组抗体，优化转染表达条件，并利用5 L 生物反应器进行放大培养。对纯化后的HSV- Ⅰ IgG 抗体进行SDS- 聚丙烯酰胺凝胶电泳和酶联免疫吸附试验以确定蛋白表达水平与免疫反应性。结果显示，成功制备出相对分子质量为150 000 的重组IgG 抗体，纯度达90％以上，优化转染条件后，表达量提升40％。在5 L 生物反应器中实现毫克级别抗体的制备，免疫反应性、稳定性满足校准品性能需求。

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研究论文 Paper

氯雷他定包合物水凝胶的制备及药效学评价

江蕾蕾，江昌照，马瑞，王秀敏，叶金翠

2021, 52(06): 804-812. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.011

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以包封率为评价指标，采用单因素试验优化了氯雷他定的羟丙基-β- 环糊精包合物的处方及制备工艺，并通过傅里叶变换红外光谱和单晶X 射线衍射分析结果确证了包合物的形成。继续将优化的包合物加至卡波姆凝胶基质中制成透皮用水凝胶，并以制品透过离体大鼠皮肤的体外渗透性能为考察指标，筛选了卡波姆的型号和浓度以及促透剂的种类和浓度。结果显示，采用1.54％卡波姆981 为凝胶基质、3％蓖麻油聚烃氧酯为促透剂的包合物水凝胶，在体外显示出较高的渗透性。进一步采用2,4- 二硝基氟苯诱导的变应性接触性皮炎(ACD) 小鼠为模型，以市售氯雷他定片为对照，考察了本品和不含促透剂的包合物水凝胶的药效。结果表明，相较于模型组，本品能使小鼠耳肿胀度与病理损伤评分显著下降(P0.05)。此外，本品与不含促透剂的包合物水凝胶的药效也存在显著差异(P<0.05)。

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研究论文 Paper

静脉注射用依托咪酯亚微乳的处方优化及质量评价

耿丹丹，武晨思，黄惠锋，王贺平，赵利刚

2021, 52(06): 813-819. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.012

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采用高压均质法制备依托咪酯亚微乳，并以粒径为评价指标，通过正交设计优化处方中大豆油、大豆磷脂和油酸钠的用量。所得优化处方为大豆油20％，大豆磷脂1.2％，油酸钠0.05％。照优化处方制备的亚微乳粒径为(171.4±2.7)nm，多分散性指数(PDI) 为0.128±0.016，ζ 电位为(–38.1±0.5)mV，pH 值为7.34±0.12，载药量为(2.010±0.002)mg/ml，包封率为(94.03±0.21)％，渗透压为(295±1)mOsmol/kg。稳定性研究表明该亚微乳在(4±2) 和(25±2)℃、避光条件下均可稳定贮存12 个月；依托咪酯亚微乳的体外释放行为符合一级动力学模型(r=0.998 9)；溶血试验结果显示其溶血率小于5％，符合《中华人民共和国药典》2020 年版规定。本研究优化制备的静脉注射用依托咪酯亚微乳具有良好的稳定性，有一定的开发价值，有望进一步研究应用。

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研究论文 Paper

PLA 对贝美前列素植入剂体外释放行为影响的考察

张惠，栾瀚森，王健

2021, 52(06): 820-827. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.013

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高眼压是不可逆性眼病的重要原因，但传统滴眼液存在诸多缺点，为了开发长效缓释的眼用植入剂，考察了聚丙交酯(PLA) 对贝美前列素植入剂体外释放行为的影响。采用溶剂挥发- 热熔挤出的方法制备了长5 mm、直径0.5 mm、载药量20％的贝美前列素- 聚乙交酯丙交酯(PLGA) 植入剂。通过考察加入不同量PLA 的植入剂的体外释放度、扫描电镜下的微观形态和释放过程中的质量损失，探究PLA 对释药行为的影响。体外释放试验表明，添加PLA 能减缓释药速率，延长释药周期，其中含30％ PLA 的植入剂较不添加PLA 的植入剂释药时间延长20 d。并且，加入PLA 能降低突释量，随着PLA 添加量的增多，突释量减少。

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研究论文 Paper

三家无菌制药企业洁净车间环境微生物的鉴定和群落分析

张聪聪，毛腾霄，程龙

2021, 52(06): 828-835. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.014

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采集3 家无菌制药企业的核心生产环境(A/B/C 级洁净车间) 的沉降菌、浮游菌和人员及设备表面菌，通过生化鉴定、 16S rRNA 序列分析和基因间隔序列(ITS) 鉴定，发现革兰阳性菌在微生物中占比最高，其中葡萄球菌属、微球菌、库克菌和芽孢杆菌等凝聚酶阴性葡萄球菌(CoNS) 属于优势菌种。CoNS 作为主要的污染微生物，通过选取6 个看家基因对其进行多位点序列分型(multi-locus sequence typing，MLST)，形成菌株聚类关系图。药敏试验表明，20 株CoNS 对庆大霉素、万古霉素、替加环素等7 种抗菌药的敏感率为100％，对头孢西丁、青霉素、红霉素等11 种抗菌药的敏感率为25％～ 95％，有2 株沃氏葡萄球菌分别对7 种抗菌药表现出耐受性。企业应持续进行环境监测，建立微生物菌种数据库，为微生物的溯源和污染控制提供科学依据。

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研究论文 Paper

HPLC 法检测富马酸丙酚替诺福韦中的有关物质

韩抒真，胡菲菲，林丽娅，曹坤，张福利

2021, 52(06): 836-841. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.015

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建立了HPLC 法检测富马酸丙酚替诺福韦中的有关物质。采用Atlantis T3 色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相A 为20 mmol/L 磷酸二氢钾溶液，B 为20 mmol/L 磷酸二氢钾∶四氢呋喃∶乙腈(50 ∶ 35 ∶ 15)，梯度洗脱。流速为 1.0 ml/min，检测波长为260 nm，柱温为25 ℃。结果显示，主成分与各有关物质间分离度良好，在相应浓度范围内线性关系良好(r ≥ 0.999 4)；回收率为90.5％～ 103.6％，RSD(n=12) 为1.9％～ 7.1％。该方法操作简单，专属性好，重复性好，准确度高，适用于富马酸丙酚替诺福韦中有关物质的测定。

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研究论文 Paper

离子色谱法测定氢氧化钠中3 种典型阴离子

赵画，梁波，王蓉佳，蔡荣

2021, 52(06): 842-845. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.016

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建立离子色谱法测定氢氧化钠中的氯离子、硫酸根离子和碳酸根离子的含量。采用DionexIonPacTM AS18 柱(4 mm× 250 mm，7.5 μm)，通过调节抑制电流，3 种阴离子能够完全分离，氯离子和硫酸根离子在10 ～ 5 000 ng/ml、碳酸根离子在5 ～ 100 μg/ml 范围内，线性关系良好。氯离子、硫酸根离子和碳酸根离子的检测限分别为0.1、6.7、2.2 ng/ml，定量限分别为0.5、9.1、5.7 ng/ml，平均回收率(n=3) 分别为104.5％、105.7％、104.7％，RSD 分别为2.6％、5.5％、6.0％。样品测定结果显示，12 批氢氧化钠中有1 批的氯离子含量超出规定限度，其余均符合规定。与现有比浊法相比，本研究建立的方法准确度和灵敏度高、重复性好，适用于氢氧化钠中典型阴离子的测定。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

质量源于设计在美国复杂仿制药监管中的应用

李斯文，杨悦

2021, 52(06): 846-854. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.017

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美国FDA 对小分子化学仿制药的审评标准已很成熟，但对复杂药物及其仿制药的审评标准及评价方法仍在不断发展。针对此类药物，FDA 已发布一些建议和指南，这些文件可以为其他国家复杂仿制药监管提供经验。此外，FDA 大力倡导在仿制药研发中应用质量源于设计(Quality by Design，QbD) 和逆向工程理念，以实现高质量仿制。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

新增药品专利制度及其对制药产业的影响

何卓律

2021, 52(06): 855-860. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.018

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《中华人民共和国专利法》第4次修正案新增了“专利链接制度”及“专利期补偿制度”，涉及药品专利权人、仿制药申请人及社会公众的利益平衡。本文通过对新制度的分析，比较中美药品专利条款及其对制药产业的影响，探究新制度如何在保护药品专利权人合法权益的同时，鼓励新药研究和促进高水平仿制药发展。

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