中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

质量源于设计(QbD)在干粉吸入剂开发中的应用

董子豪，吴闻哲

2021, 52(02): 151-162. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.001

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干粉吸入剂具有避免首过效应、生物利用度高、给药方便等优点。但由于粉体的高度变异性，实现药物剂量的准确递送较为困难。而且，干粉吸入剂作为一种药械组合的剂型，处方和装置设计同样需要认真考量。应用包括风险分析、实验设计、过程分析技术、预测科学在内的质量源于设计(QbD) 工具可有效降低干粉吸入剂的粉体学变异、提升肺部沉积率，最终使患者的生活质量得到改善。同时每个科研人员必须具备从统计学的角度去考量干粉肺部递送效率的能力。本文综述了QbD 理论及工具在干粉吸入剂开发中应用的优势，以期为今后产品研发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

艾氯胺酮的不对称合成研究进展

郭明清，廖宗权，石莹，陈永盛，周海峰

2021, 52(02): 163-169. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.002

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麻醉药物氯胺酮的单一异构体艾氯胺酮已作为抗抑郁药物上市，其不对称合成研究是近年来合成化学家研究的热点。本文总结了不对称重排、不对称胺化和烯烃不对称双官能团化 3 种合成艾氯胺酮的策略，为从事艾氯胺酮不对称合成的研究者提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

双特异性抗体产品基于结构的设计及其作用机制

宋硕，钱仪敏，王若男，洪敏，李华

2021, 52(02): 170-179. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.003

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双特异性抗体(bsAb) 是在单克隆抗体的基础上进行结构改造得到的人工抗体，能同时特异性结合2 个不同的抗原或抗原表位，并阻断其介导的生物学功能或使表达2 种抗原的细胞相互接近而增强两者间相互作用。在招募免疫细胞、抗细菌或病毒感染、阿尔茨海默病和再生医学等方面，bsAb 已经显示出单克隆抗体乃至单克隆抗体组合疗法无法比拟的优势。随着基因工程和蛋白质工程等技术手段在bsAb 结构构建中的应用，bsAb 结构构建技术平台、设计理念和品种研发不断创新。本文将bsAb 的结构分为基于片段的结构和基于完整抗体的结构，并主要从重定向细胞毒活性效应细胞，阻断多种通路、蛋白或新生血管的生成及介导蛋白复合物形成3 个方面介绍bsAb 的作用机制。

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专论与综述 Perspectives & Review

热熔挤出工艺中促进难溶性药物溶出的聚合物载体概述

李凌晖，涂迎盈，赵新宇，蒋曙光

2021, 52(02): 180-189. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.004

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目前，应用制剂学手段提高难溶性药物的溶解度及溶出速率，是实现生物药剂学分类系统(BCS) Ⅱ类药物口服给药的研究热点之一。热熔挤出(hot melt extrusion，HME) 作为一种可连续化生产的新型固体制剂制备技术，在制备聚合物无定形固体分散体、熔融连续造粒等方面应用广泛，但目前可供HME 应用的聚合物相对局限，且聚合物熔体复杂的流变学行为及与药物之间的相互作用会影响挤出可加工性和药物溶出行为。因此本文聚焦于应用HME 技术促进难溶性药物溶出的聚合物载体，对HME 的相关原理、可应用的聚合物、挤出过程中聚合物与药物的相互作用及聚合物熔体的流变学特性等研究进展进行综述。

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研究论文 Paper

新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的合成工艺优化

周立昕，彭嘉娟，贾中天，朱雪焱，张鹏

2021, 52(02): 190-197. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.005

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本研究改进了新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦(1) 的合成工艺。甲基麦芽酚(2) 经苄基保护、羟醛缩合、氧化反应得3- 苄氧基-4- 氧代-4H- 吡喃-2- 甲酸( 6)，6 经酯化、肼解反应得3- 苄氧基-1-[ ( 叔丁氧基羰基) 氨基] -4- 氧代- 1,4- 二氢吡啶-2- 羧酸甲酯一水合物(8)。8 与2-(2,2- 二甲氧基乙氧基) 乙胺(9) 经胺酯交换、环合、手性拆分得(R)-7- 苄氧基-3,4,12,12a- 四氢-1H-[1,4] 嗪并[3,4-c] 吡啶并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-6,8- 二酮(13)，13 经保护基交换并与7,8- 二氟-6,11- 二氢二苯并[b,e] 硫杂?-11- 醇(15) 反应得(R)-12-[(S)-7,8- 二氟-6,11- 二氢二苯并[b,e] 硫杂?-11- 基]-7- 正己氧基-3,4,12,12a- 四氢-1H-[1,4] 嗪并[3,4-c] 吡啶并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-6,8- 二酮甲磺酸盐(16)，16 在氯化锂作用下水解并与氯甲基碳酸甲酯反应得1，纯度99.09％，de 99.88％，ee 99.99％。本研究在制备6 时，改变投料方式，并用氨基磺酸和亚氯酸钠代替次氯酸钠作氧化剂，使反应时间缩短，收率由36％提高至70％；制备[3- 苄氧基-2-[[2-(2,2- 二甲氧基乙氧基) 乙基] 胺甲酰基]-1,4- 二氢-4- 氧代吡啶-1- 基] 氨基甲酸叔丁酯(10) 时，通过密闭反应减少9 的用量，降低了反应成本。改进后的工艺反应条件温和，后处理简便，总收率8％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

洛匹那韦的合成工艺优化

何茶生，翟自然，周阳，王冠

2021, 52(02): 198-202. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.006

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本研究改进了洛匹那韦(1) 的合成工艺。以[(1S,3S,4S)-4- 氨基-3- 羟基-5- 苯基-1-( 苯甲基) 戊基] 氨基甲酸叔丁酯(2) 为起始原料，在苯并三唑-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) 和三乙胺作用下，与2,6- 二甲基苯氧乙酸(3) 反应制得(2S,3S,5S)-2-(2,6- 二甲基苯氧乙酰基) 氨基-3- 羟基-5-( 叔丁氧羰基) 氨基-1,6- 二苯基己烷(4)，再经三氟乙酸脱除Boc 保护基制得N-[(1S,2S,4S)-4- 氨基-2- 羟基-5- 苯基-1-( 苯甲基) 戊基]-2-(2,6- 二甲基苯氧基) 乙酰胺(5)，最后与(2S)-(1- 四氢嘧啶-2- 酮)-3- 甲基丁酸(6) 缩合、精制得1。优化后的工艺操作简便，产品质量稳定可控，总收率63％ ( 以2 计)。同时还制备了价格昂贵且国内无商业供应的原料3 和6，可为低成本制备1 提供参考。

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比特拉韦关键中间体的合成工艺改进

于立国，孙光祥，张云然，朱怡君，王兵

2021, 52(02): 203-206. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.007

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本研究以N- 叔丁氧羰基-D- 丙氨酸(2) 为起始原料，经缩合得N- 叔丁氧羰基-D- 丙氨肟酸(3)，3 与环戊二烯经氧化和Diels-Alder 反应得[(R)-1-[(1S,4R)-2- 氧杂-3- 氮杂双环[2.2.1] 庚-5- 烯-3- 基]-1- 氧代丙基-2- 基] 氨基甲酸叔丁酯(4)，4 经催化氢化得到[(R)-1-[(1S,4R)-2- 氧杂-3- 氮杂双环[2.2.1] 庚-3- 基]-1- 氧代丙基-2- 基] 氨基甲酸叔丁酯(5)，5 再经水解、Boc 保护、催化氢化和脱保护成盐制得比特拉韦关键中间体(1R,3S)-3- 氨基环戊醇盐酸盐(1)，总收率43％，产品纯度99.65％，ee 99.74％。其中，化合物5 未见文献报道，5 到叔丁基[(1S,3R)-3- 羟基环戊基] 氨基甲酸酯(7) 的合成路线亦未见文献报道。该路线中，2 作为手性辅基对于Diels-Alder 反应表现出很好的底物诱导作用，实现了不对称合成；反应条件温和，避免了原研工艺中易燃易爆等危险试剂的使用。

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研究论文 Paper

安立生坦关键中间体的合成新方法

贾姝，张聪聪，王硕，姚晓敏

2021, 52(02): 207-210. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.008

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安立生坦(1) 是一种内皮素-1 受体拮抗药，2- 羟基-3- 甲氧基-3,3- 二苯基丙酸(2) 是合成1 的关键中间体，本研究报道了合成2 的新方法。二苯甲酮(3) 与磷酰基乙酸三乙酯经Wittig-Horner 反应生成3,3- 二苯基丙烯酸乙酯(4)。以甲醇为溶剂，4 与N- 溴代丁二酰亚胺(NBS) 亲电加成得到2- 溴-3- 甲氧基-3,3- 二苯基丙酸乙酯(5)。5 与乙酸酯化生成2- 乙酰氧基-3- 甲氧基-3,3- 二苯基丙酸乙酯(6)，无需分离纯化直接水解得到2，总收率75％。该工艺原料价廉易得、操作简便，避开了Darzens 缩合反应，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

微生物源壳聚糖的发酵工艺优化及初步结构表征

荣绍丰，耿懂懂，肖刚，薛勇，于颖，管世敏

2021, 52(02): 211-218. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.009

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本研究以赭曲霉( 曲霉属) 为出发菌株，优化了其发酵生产壳聚糖的工艺条件，在5 和100 L 生物反应器中完成3 批次小试及中试试验，并对微生物源壳聚糖的结构进行了初步表征。通过发酵条件优化，确定最优的发酵培养基配方为葡萄糖20.0 g/L，蛋白胨10.0 g/L，玉米浆20.0 g/L，磷酸二氢铵1.0 g/L，pH 7.0。在此培养基条件的基础上，摇瓶壳聚糖产量为1.98 g/L，5 和100 L 生物反应器3 批次壳聚糖平均产量分别为3.26 和3.97 g/L。此外，对微生物源壳聚糖进行了红外光谱分析及元素分析。红外图谱显示，微生物源壳聚糖的官能团及化学位移与标准品基本一致；元素分析结果显示，微生物源壳聚糖中氮、碳、氢元素含量分别为8.43％、44.87％、6.65％。

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挤出型单室渗透泵片释药性能的影响因素考察

张栋梁，奚泉，苗佳颖

2021, 52(02): 219-225. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.010

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制备了枸橼酸托法替布挤出型单室渗透泵(EEOP) 片，并以体外释放曲线相似因子( f2) 为评价指标，考察不同处方工艺因素对药物释放的影响。单因素试验结果表明，山梨醇的用量、包衣增重、高分子聚合物的种类和用量以及片形对药物释放均有显著影响；采用在椭圆片一端打孔的设计，有利于解决传统初级渗透泵释放不完全的问题；优选的高分子聚合物羟乙纤维素，既能影响药物迁移出片芯的环节，也影响药物扩散至释放介质的环节，因此其用量对释药速率具有双重影响。为深入理解高分子聚合物特性对渗透泵释药系统的影响规律，从流变学的角度出发，以表观黏度、弹性模量G'、黏性模量G"、相位角等指标对不同高分子聚合物溶液进行表征，以期阐明高分子聚合物性质与释药性能之间的关系。结果显示，仅以表观黏度作为聚合物流变性能的评判指标，无法与药物的释放性能建立直接的关系。采用黏性模量较高的高分子聚合物时，渗透泵片具有更快的释药速率。

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研究论文 Paper

乳糖载体表面形态对吸入粉雾剂处方混合及分散性能的影响

董徐晟，汪朋，陈岚，陈东浩

2021, 52(02): 226-232. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.011

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乳糖的表面形态会对混合过程和吸入粉雾剂(DPI) 处方的分散性能产生影响。本研究通过将乳糖( InhaLac230?) 在高湿环境中放置72 h，得到了与未处理乳糖粒径相似、晶型相同，但表面较光滑的另一种载体颗粒。将2 种乳糖颗粒与微粉化马来酸氯苯那敏分别进行混合，得到DPI 粉末研究模型。测定了混合过程中不同混合时间点的粉末静电量和混合均匀度；并通过振荡筛分法分离从乳糖载体上脱离的药物，以考察药物与2 种乳糖载体颗粒间结合力的大小。利用快速筛选撞击器(fast screening impactor，FSI) 考察不同处方的体外分散表现。结果表明，表面光滑的乳糖载体与药物能更快及更好地混匀；混合粉末静电量随时间的变化能近似反映出混合的进程；高湿处理后乳糖与药物的结合更紧密，从而导致体外分散性能明显降低。此外，筛分后混合粉末中的药物含量与其体外分散表现具有相关性。

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研究论文 Paper

利用乳糖载体吸附性改善粉末直压奥氮平片的混合均匀度

黎玄哲，张鑫鑫，易鹏艳，丁劲松

2021, 52(02): 233-238. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.012

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本试验以奥氮平片为模型，探究了乳糖载体的吸附性能与粉末直压工艺制备小剂量、难溶性药物片剂时粉末混合均匀度的相关性。采用混合物料的混合均匀度为评价指标，以单因素法考察了不同规格乳糖载体的形态和用量、微粉化奥氮平粒径、混合方法和时间对乳糖载体吸附奥氮平的影响。结果表明，在采用圆形形貌和粗糙表面的喷雾干燥乳糖且其用量高于67％、微粉化奥氮平粒径d(0.9) ≤ 39 μm 和混合10 min 的条件下即可稳定乳糖载体对奥氮平的吸附，使制备过程中粉末混合均匀度的变异系数<2％。验证试验显示，3 批奥氮平片的含量均匀度符合要求(A+2.4S<6)。本研究表明，在采用粉末直压工艺制备奥氮平片时，稳定乳糖载体对奥氮平的吸附可确保制备过程中粉末的混合均匀度。

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研究论文 Paper

超临界反溶剂流化包衣技术制备他达拉非微丸

何鸿玲，张磊，陈婷婷，马志敏，李庆国

2021, 52(02): 239-243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.013

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本研究采用超临界反溶剂流化(SAS-FB) 包衣技术，将难溶性药物他达拉非包覆在微晶纤维素(MCC) 微丸表面制备速释微丸，并与超临界反溶剂(SAS) 法和流化床(FB) 法所得制品进行表面形态和体外溶出度的对比。SAS-FB 法制得微丸的扫描电镜照片显示，他达拉非以针状结晶均匀地包裹在MCC 微丸表面，而FB 法制得微丸中他达拉非则以块状结晶包覆在MCC 微丸表面，SAS 法制备的他达拉非外观形态与原料药相似，以细条状互相聚集在一起。与其他2 种方法所得制品相比，SAS-FB 法制备的微丸药物溶出速度更快、程度更高。通过加入表面活性剂十二烷基硫酸钠或聚乙烯吡咯烷酮对MCC 微丸进行表面改性，可进一步提高他达拉非的溶出速度和溶出量。本研究表明，SAS-FB 法可一步制备他达拉非微丸，在提高难溶性药物溶出度的方面具有应用潜力。

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研究论文 Paper

气相色谱- 质谱联用法测定盐酸二甲双胍及制剂中的痕量 N- 亚硝基二甲胺

文松松，牛冲，刘琦，陈真，徐玉文

2021, 52(02): 244-249. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.014

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建立了气相色谱- 质谱联用(GC-MS) 法测定盐酸二甲双胍及其制剂中基因毒性杂质N- 亚硝基二甲胺(NDMA)。采用以聚乙二醇为固定相的毛细管柱(0.25 mm×3 0 m，0.25 μm)、电子轰击(EI) 离子源和选择反应监测(SRM) 模式，定量离子对为m/z 74→m/z 44(5 eV)，定性离子对为m/z 74→m/z 42(15 eV)。结果显示，NDMA 的检测限为0.15 ng/ml，定量限为0.5 ng/ml ；在0.25 ～ 50 ng/ml 内，线性关系良好。精密度、重复性、稳定性试验的RSD 均小于10％，平均回收率为93.2％～ 97.9％。本方法灵敏度高、专属性强、结果准确且重现性好，适用于盐酸二甲双胍及其制剂中基因毒性杂质NDMA 的含量检测。

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研究论文 Paper

顶空气相色谱法研究一次性输液器中环己酮和2- 乙基己醇的迁移

梁波，郑烨，王蓉佳，张芳芳，蔡荣

2021, 52(02): 250-253. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.015

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建立了气相色谱法测定一次性输液器中的环己酮和2- 乙基己醇。色谱柱采用HP-INNOWAX 柱，载气为氮气，流速为2 ml/min，分流比为10 ∶ 1，进样口温度为250 ℃，FID 温度为270 ℃，内标物为异丁醇。结果显示，环己酮和2- 乙基己醇分别在0.2 ～ 15 和0.02 ～ 2.0 μg/ml 内线性关系良好，检测限分别为0.01 和0.02 μg/ml。样品检测结果显示，多种输液器中均检出环己酮和2- 乙基己醇，且迁移量与滴注时长、药液浓度成正比。本方法准确、稳定、可行性好，可用于考察不同药液的输液器中环己酮和2- 乙基己醇的迁移量。

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研究论文 Paper

UFLC-MS/MS 法测定左旋多巴大鼠血药浓度及其静脉注射给药药动学研究

杨阳，吴闻哲，陈洪月，董子豪

2021, 52(02): 254-260. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.016

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建立了UFLC-MS/MS 法测定大鼠左旋多巴的血浆浓度。色谱柱选用Phenomenex Gemini C18 柱(2.0 mm×100 mm， 5 μm)，流动相A 为0.2％甲酸溶液，B 为乙腈，流速为0.3 ml/min，进样量为10 μl ；柱温为40 ℃。结果显示，在100 ～ 6 000 ng/ml 内，左旋多巴的校准曲线呈线性，定量下限为100 ng/ml，含左旋多巴的血浆平均回收率为98.87％～ 101.34％。方法专属性好，精密度高，为左旋多巴血浆样品的定量分析提供参考。

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研究论文 Paper

HPLC 法测定一次性输液器中可沥滤物苯酞和苯酚

郝贵周，杨永，崔祥祯，姚娜，张贵民

2021, 52(02): 261-266. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.017

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建立了HPLC 法检测一次性输液器中的可沥滤物苯酞和苯酚。采用YMC-Pack Pro C18 色谱柱，流动相A 为 0.04 mol/L 的磷酸二氢钾和0.2％三乙胺溶液∶乙腈∶异丙醇(92 ∶ 4 ∶ 4)，流动相B 为0.04 mol/L 的磷酸二氢钾和0.2％三乙胺溶液(pH 6.6) ∶乙腈(40 ∶ 60)，梯度洗脱，检测波长为220 nm，柱温为40 ℃，流速为1 ml/min，进样量为 20 μl。结果显示，苯酞和苯酚分别在0.050 ～ 5.04 和0.050 ～ 5.00 μg/ml 内线性关系良好，平均回收率分别为100.96％和100.64％，RSD(n=9) 分别为3.70％和2.41％。苯酞和苯酚的检出限均为0.025 μg/ml，定量限均为0.050 μg/ml。样品检测结果显示有4 批次的输液器样品均检出苯酞和苯酚。本研究建立的方法灵敏度高、准确性好，能够检测一次性输液器中的苯酞和苯酚。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

《中华人民共和国药典》2020 年版和国外药典的药包材标准体系概述

陈超，王丹丹，程磊，蔡志威，陈悦

2021, 52(02): 267-271. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.018

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介绍现行版《中华人民共和国药典》、美国药典、欧洲药典和日本药局方收载的药包材标准体系概况，统计《中华人民共和国药典》2020 年版、美国药典43 版、欧洲药典10.0 版和日本药局方17 版中有关药包材标准体系的章节，并对相关章节做简要介绍和比较，为读者提供参考。目前《中华人民共和国药典》的药包材标准体系，与美国药典、欧洲药典相比还较简单，在不断学习借鉴各国药典的基础上，将逐步完善并最终形成有自身特色的药包材标准体系。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

上市许可持有人制度下中欧药品委托生产质量管理政策比较研究

杨睿雅，梁毅

2021, 52(02): 272-279. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.019

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在上市许可持有人制度的背景下，中国对药品委托生产行为中持有人资格能力的确认更为严格，但在相关的指导性文件以及产品放行的配套制度方面仍有待完善，持有人的职责义务有待进一步探索。本文通过检索EMA、NMPA 等网站及中英文数据库，从基本要求、法定职责、能力确认、指导性文件、产品放行等角度对中国和欧盟的药品委托生产质量管理政策进行对比分析。我国可以在结合上市许可持有人制度实践的基础上，借鉴欧盟的制度经验，进一步提高行政服务意识，弥补制度缺陷。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中药自动化提取系统的清洁模式

张英明，孙裕，冯晓云

2021, 52(02): 280-282. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.020

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国内制药企业对于中药提取自动化的研究进程不断加快，企业应结合中药生产特点制定可行的清洁方案，确保药品安全有效。本文阐述了中药自动化提取系统清洁的概念及其重要性，并结合实例，探讨在自动化提取系统中如何设计清洁模式，并对清洁工艺进行验证，为药品生产企业自动化提取系统清洁模式开发设计提供参考，帮助自动化提取企业进行清洁工作的有效开展。

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