中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

功能型抗肿瘤铂类配合物的研究进展

刘峰帆，苏为科*

2019, 50(08): 823-833. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.001

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含铂治疗方案在抗肿瘤领域具有重要的作用。尽管目前靶向治疗和免疫治疗在临床上得到了普遍使用，但是铂类药物在化疗中的地位仍然不可取代。本文综述了近年抗肿瘤铂类配合物的主要研究方向，包括采用位阻型抗肿瘤铂类配合物、靶向型或多靶点抗肿瘤铂类配合物和纳米给药系统的铂类配合物等研究策略，探讨如何通过功能化的手段优化铂类化合物的性质，获得高效、低毒和能够克服耐药性的铂类药物。

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专论与综述 Perspectives & Review

人诱导多能干细胞分化的心肌细胞在疾病模型和药物筛选中的应用

邢红艳1,2，张艺哲1,2，王美婷1,2，赵琪1,2，汪溪洁1,2*

2019, 50(08): 834-841. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.002

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在寻求改进心脏疾病表型建模方法和准确筛选潜在治疗化合物的药效和毒性的方法中，人诱导多能干细胞成为促进药物开发和改善疾病建模能力的一个重要工具。它们源自体细胞，又具有增殖分化能力，使其能够开发成个性化的医疗策略和特异性的疾病模型。目前基于人诱导多能干细胞分化的心肌细胞的体外疾病模型已用于药物发现与验证、有效性及安全性评价，对未知的疾病机制的阐明，为开展临床试验奠定了基础。本文主要概述了基于人诱导多能干细胞分化的心肌细胞作为心脏疾病模型的研究进展及其在药物筛选中的应用。

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专论与综述 Perspectives & Review

抗体偶联药物和小分子偶联药物的研究进展

郭立红1,2，王金朋1，翟立海1,2，张贵民1,2*

2019, 50(08): 842-851. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.003

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细胞毒分子的靶向治疗解决了传统化疗药物不能专一靶向肿瘤细胞、引起正常组织毒性的难题。抗体偶联药物和小分子偶联药物能够选择性地将细胞毒分子递送并作用于肿瘤细胞上，减轻了不良反应，是肿瘤靶向治疗的重要策略之一。本文阐述了抗体偶联药物和小分子偶联药物的设计原则并简单介绍了二者的发展状况。

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研究论文 Paper

人参皂苷C-K 对体内外银屑病模型的作用研究

邓轶方，崔然然，黄晓玲，于鹏霞，王国平*

2019, 50(08): 852-862. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.004

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本研究考察了人参皂苷C-K(C-K) 在体内外银屑病模型中的作用。在体外，检测了C-K 在人永生化表皮细胞(HaCaT 细胞) 中的作用，以及在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM) 中对血管生成的作用。在体内采用4 种银屑病模型，包括：己烯雌酚处理的小鼠阴道上皮细胞模型、鼠尾颗粒细胞层形成模型、普萘洛尔诱导的豚鼠耳皮肤以及咪喹莫特诱导的BALB/c 小鼠背部皮肤中的银屑病样特征模型。结果显示，C-K 在体外可降低HaCaT 细胞活力，抑制CAM 血管生成。在体内， C-K 改善了小鼠和豚鼠银屑病模型中的银屑病样组织学特征。C-K 还可显著抑制小鼠阴道上皮细胞的有丝分裂，促进小鼠尾部鳞状上皮颗粒层的形成，降低普萘洛尔处理的豚鼠耳背侧角质层厚度；抑制了咪喹莫特诱导的BALB/c 小鼠背部皮肤银屑病中皮肤增厚、水肿和炎性细胞浸润以及炎性因子的表达。据此可得出结论，C-K 可以有效抑制银屑病动物模型，在临床研究中其对银屑病的治疗作用将得到进一步的探索应用。

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研究论文 Paper

富马酸丙酚替诺福韦的合成

刘秀萍1,2，任杰2，张庆文2*，李炜1

2019, 50(08): 863-867. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.005

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本试验报道了抗逆转录病毒药物富马酸丙酚替诺福韦的合成。腺嘌呤(2) 和(R) - 碳酸丙烯酯(3) 反应得(R)-9- (2- 羟基丙基) 腺嘌呤( 4) ；4 在甲基氯化镁和叔丁醇存在下，于环己烷中与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯( 5) 发生烷基化反应得(R)-[[[1-(6- 氨基-9H- 嘌呤-9- 基) 丙-2- 基] 氧] 甲基] 膦酸二苯酯(6) ；6 经氢氧化钠水解、亚硫酰氯氯化活化、与L- 丙氨酸异丙酯盐酸盐成膦酰胺，最后与富马酸反应成盐得富马酸丙酚替诺福韦，总收率10％ ( 以2 计)。其中，活化酯5 是由亚磷酸二苯酯依次经硅烷化、烷基化、催化氢化得羟甲基膦酸二苯酯，再与对甲苯磺酰氯成酯制得。本研究采用的合成路线绕过了难以除水的中间体替诺福韦(PMPA)，革除了处理麻烦的叔丁醇镁(MTB)。

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研究论文 Paper

酮咯酸氨丁三醇的合成工艺优化

徐蓉生，段云，梅艳，赵力威

2019, 50(08): 868-870. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.006

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吡咯经苯甲酰氯酰化、与1,2- 二氯乙烷N- 烃化、丙二酸二乙酯C- 烃化、环合反应、水解反应和脱羧反应得到5- 苯甲酰基-1,2- 二氢-3H- 吡咯并[1,2-a] 吡咯-1- 羧酸(7)，再与氨丁三醇成盐得酮咯酸氨丁三醇(1)，纯度≥ 99.5％，总收率51％ ( 以吡咯计)。在N- 烃化和C- 烃化时加入DMF，反应快速、彻底，收率提高；制备7 时，加浓盐酸调至pH 2 脱羧，用甲醇- 水替代二氯甲烷- 环己烷进行纯化。最后在无水乙醇中成盐得1，操作简便。

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研究论文 Paper

氟维司群的合成工艺优化

褚延军，提文利，程磊，韩忠丽，张贵民*

2019, 50(08): 871-873. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.007

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本研究对氟维司群的合成工艺进行优化。在制备7α-[9-(4,4,5,5,5- 五氟戊基硫基) 壬基] 雌甾-1,3,5(10)- 三烯- 3,17β- 二醇(5) 时，将取代反应和水解反应合为“一锅法”，使7α-(9- 溴壬基) 雌甾-1,3,5(10)- 三烯-3,17β- 二醇-17- 乙酸酯(2) 与五氟戊硫醇(3) 在氢氧化钠作用下，在甲醇- 丙酮混合液中一步合成5 粗品，后处理采用滴水析晶代替柱色谱分离制得白色固体5，操作简便。然后5 经双氧水氧化得目标化合物粗品，精制时通过加入0.5％的亚硫酸钠和10％的活性炭即可一次精制便得纯度大于99.65％的1，总收率66.6％ ( 以2 计)。优化后的工艺操作简单，革除了柱色谱纯化，物料存储、转运方便，易于工业化生产。

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研究论文 Paper

托法替布有关物质Ⅰ的结构鉴定及合成

付长安，左斌海，文梦葵，柯兴斌

2019, 50(08): 874-876. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.008

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在托法替布原料药的质量研究过程中，通过LC-MS 分析发现一个新的杂质，推测其结构为双[ (3R,4R)-4- 甲基- 3-[ 甲基(7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 氨基] 哌啶-1- 羰基甲基] 胺，命名为有关物质Ⅰ。本研究以(3R,4R)-4- 甲基-3-[ 甲基( 7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 氨基] 哌啶和亚胺基二乙酸为原料合成该化合物，所得产物经1H NMR、 13C NMR 和ESI-MS 确证结构，且合成产物的HPLC 保留时间与托法替布粗品中发现的杂质一致。

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研究论文 Paper

新型非经典叶酸拮抗药的合成及其体外抑菌活性

王瑶琳，张袁魁，齐琪，詹晓平，毛振民*

2019, 50(08): 877-882. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.009

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以取代苯乙酮为起始原料，经过Knoevenagel 缩合反应、Gewald 反应等步骤，设计并合成了4 个具有噻吩并[2,3-d]- 嘧啶母核结构的非经典叶酸拮抗药(4a ～ 4d)，目标化合物均未见文献报道，其结构均经1H NMR、13C NMR 及HRMS 验证。选取大肠埃希菌(ATCC?8739?)、铜绿假单胞菌(ATCC?9027?)、金黄色葡萄糖球菌(ATCC?BAA-1556D-5?)、枯草芽孢杆菌(ACCC?10157?)、鼠李糖乳杆菌(ATCC?53103?) 对目标化合物进行体外抑菌活性检测，测定结果表明目标化合物对特定菌株具有一定的抑制活性，其中化合物4d 对ATCC?8739? 菌株具有高效抑菌活性[ 最低抑菌浓度 (MIC)<4 μg/ml]，化合物4b、4c 对ATCC?9027? 菌株具有中等抑菌活性(8 μg/ml ≤ MIC ≤ 16 μg/ml)，化合物4a、4d 对ATCC?BAA-1556D-5? 菌株具有中等抑菌活性(8 μg/ml ≤ MIC ≤ 16 μg/ml)，且所有目标化合物对ATCC?9027? 菌株的抑菌活性均高于阳性对照药氨苄西林。

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研究论文 Paper

二盐酸沙丙蝶呤速释片的制备及体内外评价

冯中，贾俊伟，张贵民*，燕继永，侯培磊

2019, 50(08): 883-889. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.010

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在对原研制剂Kuvan 处方分析的基础上，以片剂崩解时间和溶出度为评价指标，采用Box-Behnken 法优化筛选出二盐酸沙丙蝶呤速释片中主要辅料甘露醇、维生素C 和交联聚维酮的最佳配比；并通过单因素试验法确定压片前干颗粒粒径。最终得到的优化处方中甘露醇用量45.70％，维生素C 用量9.06％，交联聚维酮用量4％；采用干法制粒得到粒径主要分布在150 μm 的干颗粒后压片制备了3 批自制速释片。试验表明，3 批制品的平均崩解时间为(35.7±5.0)s，10 min 溶出率为(96.0±1.5)％。进一步考察了该自制速释片与Kuvan 在Beagle 犬体内的药动学特征。建立了LC-MS 法测定血浆中二盐酸沙丙蝶呤的浓度。体内试验表明，自制片和Kuvan 的cmax 为(96.20±13.10) 和(102.28±7.42)ng/ml，tmax 为 (2.21±1.60) 和(2.17±0.41)h ；自制片AUC0 → t、AUC0 → ∞、cmax 的90％置信区间均在原研制剂相应参数的80％～ 125％范围内。自制片的口服相对生物利用度为(92.0±8.5)％。

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星点设计-效应面法优化盐酸鲁拉西酮片的处方

于盼盼，杨秋霞，侯琳，张焱*，陆伟根

2019, 50(08): 890-897. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.011

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以自制盐酸鲁拉西酮片与原研制剂(Latuda) 在pH 3.8 McIlvaine 缓冲液中溶出曲线的相似因子(f2) 为主要考察指标，采用单因素试验和星点设计- 效应面法筛选片剂处方。优化结果表明，单片处方中甘露醇为84.5 mg, 部分预胶化淀粉为 25 mg，崩解剂交联羧甲纤维素钠用量为5 mg。照优化处方制备3 批自制片，在pH 3.8 McIlvaine 缓冲液中10 min 的溶出率大于85％，与原研制剂的溶出行为一致；在pH 1.2 盐酸、pH 4.5 磷酸盐缓冲液及水中与原研制剂溶出曲线的f2 值均大于50，但在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中，自制片和原研制剂60 min 的溶出率均低于1％。

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研究论文 Paper

基于QbD 理念设计盐酸奈福泮双相释放双层片

王丹1，孙敬蒙2，矫冬梅1，张炜煜1*

2019, 50(08): 898-904. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.012

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基于质量源于设计(QbD) 理念，运用鱼骨分析图筛选盐酸奈福泮双相释放双层片的关键质量属性(CQAs)，并采用失效模式和影响分析法(FMEA)、Plackett-Burman 设计(PBD) 对各关键工艺参数(CPPs) 进行风险评估及筛选优化。采用Box-Behnken 设计(BBD) 对CPPs 进行优化，建立统计模型；采用Minitab 及Design-Expert 软件对所得试验数据进行分析，筛选盐酸奈福泮双相释放双层片的优化处方。结果表明，制粒目数、释放调节剂用量和缓释材料用量对片剂释放行为具有显著影响，当三者分别为20 目、14％和25％时，所制备的双相释放双层片能达到设计的释放目标，即3 min、 2 h、6 h 与12 h 的累积释放率应分别为标示量的20％～ 25％、50％～ 55％、65％～ 75％和90％以上。

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研究论文 Paper

生色底物法测定低分子肝素抗F Ⅹ a 以及抗F Ⅱ a 效价的方法研究

陈群英1，陈宁1，崔萍1，郑马庆1,2*，丁逸梅1,2

2019, 50(08): 905-909. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.013

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建立了微量生色底物法测定低分子肝素抗F Ⅹ a 以及抗F Ⅱ a 效价的方法。参考美国药典及相关文献，调整反应体系，测定了市售伊诺肝素钠注射液( 克赛) 的抗F Ⅹ a 以及抗F Ⅱ a 效价，利用生物检定统计程序BS2000 进行统计计算，比较了日间差，并与兔全血法测定结果进行比较。结果表明测得的效价与标示效价相符，并且4 d 分别测定的结果基本一致， 95％可信限范围低于10％，回归方程具有显著性(P<0.01)，试验结果可靠。证明该反应体系可用于低分子肝素的效价测定。

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研究论文 Paper

替考拉宁的快速纯化工艺

杨西建1,2，刘志钰1,2，朱兵峰1,2，刘忠1,2，张贵民1,2*

2019, 50(08): 910-914. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.014

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本研究通过开发高效的脱色工艺和精细纯化工艺，获得了高质量的替考拉宁，缩短了生产时间。通过对比活性炭和阴离子交换树脂的脱色效果，开发聚酰胺解吸液( 替考拉宁含量3.8 g/L) 的脱色工艺。结果显示，阴离子交换树脂的脱色效果更优。通过对比HP20SS、聚合物微球(UniPS 40-300) 和色谱8 号3 种不同型号的色谱介质的分离效果，开发替考拉宁的精细纯化工艺。结果显示，选用色谱8 号为色谱介质时效果最优，色谱条件如下：上样量16 ～ 20 g/L，洗脱溶剂为乙醇∶ 0.05％磷酸二氢钾溶液(50 ∶ 50)(pH 5.0)，洗脱速度为1 ～ 2 BV/h ；纯化所得产品平均纯度为99.9％，纯化收率≥ 90％。该工艺较目前国内企业普遍的8 ～ 10 d 的生产周期缩短了50% 以上，仅需4 d。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

可分割刻痕片设计和体外评价的基本考虑

石靖

2019, 50(08): 915-920. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.015

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可分割的刻痕片是指带有一道或多道刻痕，以便于进行剂量分割的片剂。在实际应用中，分割片剂存在片剂破碎、分剂量不准确等风险，因此国外的一些监管机构对刻痕片分割后部分的关键质量控制提出了一些技术要求。本文在总结上述技术要求的基础上，针对可分割刻痕片的设计和体外质量研究提出了建议，希望为后续类似产品的研发提供一定的参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国医药制造业转型升级与实现智能制造的路径分析

韩月，刘兰茹*，朱虹

2019, 50(08): 921-927. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.016

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分析我国医药制造业转型升级与实现智能制造的路径，明确智能制造的内涵，界定医药制造业智能制造涉及的范畴。基于医药制造业的行业特性，从建立意识、模型选择、模式识别、体系构建、方式选择等方面探讨医药制造业转型升级与智能制造的实施路径。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

EMA 的优先药物政策及实施效果分析

李轩，李丽红，周斌*

2019, 50(08): 928-934. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.017

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2016 年3 月，欧洲药品管理局启动优先药物(PRIME) 计划。对具有潜力( 显著解决患者未满足的医疗需求) 的药物，PRIME 计划可提供早期的与强力的科学与监管支持。本文系统分析了PRIME 的资格标准、资格程序和特征，以及近2 年来的实施效果。启动会议与科学建议程序是PRIME 的主要特征。PRIME 计划实施以来，EMA 共计接受与评估 207 份PRIME 资格申请，48 个PRIME 资格被批准。资格申请涉及很多治疗领域，其中大多数是抗肿瘤药、血液系统用药和神经系统用药。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于审计追踪审核的药企实验室数据管理体系建设

阿蓉娜，梁毅*

2019, 50(08): 935-939. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.018

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针对审计追踪的审核已成为药企实验室监管检查的一个重点内容，特别是越来越多的意见中提到了审计追踪方面的缺陷。审计追踪的维护是一项法规遵从性要求，在审计追踪审核程序的设置上，应将技术控制和流程设置结合起来，形成有效且符合法规的良好审计追踪，确保实验室数据的可靠性。本文阐述了审计追踪及其审核的重要性，以及国内药品生产企业质量控制实验室的现状，结合适用的国内外法规，提出一套基于风险管理的审计追踪及其审核的PDCA( 即指质量管理活动中的计划、执行、检查和处理4 个阶段) 循环措施，指出在实施审计追踪的审核时需要考虑的主要方面，通过审计追踪的审核来保障实验室数据的可靠性，以期为计算机化系统管理基础薄弱的原料药生产企业及一些中小型制剂生产企业提供整改方案。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

审计跟踪在制药企业ERP 系统中的创新性实践

赵琦，樊丽娟，滕华

2019, 50(08): 940-942. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.019

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在制药企业智能制造项目中，进行创新性实践，设计了系统层面的跨系统、跨专业融合的企业资源计划(ERP) 审计跟踪系统，满足合规性要求，减少重复数据影响系统运行、避免资源浪费。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于中药丸剂生产工艺的质量风险管理

敖唯一，关元宙，梁毅*

2019, 50(08): 943-948. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.08.020

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基于对南京某药厂塑制法制丸工艺的研究分析，概括丸剂生产过程中所有潜在的风险因素，运用失效模式与效应分析(FMEA)法对各潜在风险因素进行评估，根据评估结果制定相应的控制措施并对实施控制措施后的风险因素进行再评价。结果显示，风险管理可以有效降低丸剂生产过程中的质量风险，提高丸剂产品质量。企业在今后的生产活动中应不断细化生产操作规程、加强中间产品过程控制、实施工艺再验证以及提高员工风险管理意识，进一步确保丸剂质量可靠稳定。

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