中国医药工业杂志

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杨茜, 李慧义

2024, 55(6): 743-749. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.001

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无定型固体分散体是提高难溶性药物口服生物利用度的有效策略之一，应用前景广泛。但由于存在固态物理稳定性，即“老化”的问题，会影响药物的体外溶出和体内吸收，给无定型固体分散体制剂的开发带来了较大挑战。固态物理稳定性易受处方组成、制备工艺和贮存条件等多种因素的影响。文章讨论了无定型固体分散体制剂的处方组成、制备工艺和质量控制，以期为其研究和开发提供参考。

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专论与综述

蛋白降解靶向嵌合体药物的研究进展

钱浩, 周伟澄, 蔡正艳

2024, 55(6): 750-760. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.002

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蛋白降解靶向嵌合体 (PROTACs) 是当前抗肿瘤药物研究的热点之一，具有抗肿瘤作用高效且持久、选择性好、毒性低的特点。文章总结了靶向雌激素受体、雄激素受体、BCR-ABL、组蛋白去乙酰化酶 4 以及甲基转移酶样 3 等 PROTACs 新药的研究进展。

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专论与综述

人工智能助力口服制剂开发的研究进展

赵璐卓, 王建新, 盛剑勇

2024, 55(6): 761-819. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.003

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口服是目前最常用的给药途径。口服制剂的处方和制备工艺通过合理设计和优化，可以起到对药物的增溶、缓控释等效果，从而实现提高口服生物利用度、增效、减毒或个性化给药。然而，目前药物制剂的处方和制备工艺优化仍高度依赖于传统的试错试验和经验数据，既耗时、费力、成本高，又难以预测。近年来蓬勃发展的人工智能技术有望实现口服制剂处方的高效、系统设计。基于已有的口服制剂实验数据，通过人工智能建立预测模型，可达到预测口服制剂相关指标和优化口服制剂处方和工艺参数的目的。文章总结了人工智能辅助口服制剂开发的基本原理和应用，对人工智能在口服制剂领域的应用前景进行探讨和展望，为人工智能进一步加速药物制剂研发提供参考。

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专论与综述

化学药品中亚硝胺类杂质控制研究的新进展

刘璇, 朱晶晶, 陈正, 王月莹

2024, 55(6): 770-776. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.004

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鉴于在血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、组胺 2 受体拮抗药、抗微生物药和抗糖尿病药等药品中陆续发现亚硝胺类杂质，全球药品监管机构明显加大了对该类杂质的监管力度。各国药品监管机构陆续颁布了相应的指南性文件，制定了风险评估方法，提出了药品中亚硝胺类杂质的控制策略。我国也陆续出台了一系列与国际接轨的指南性文件，对亚硝胺类杂质进行控制。但实际工作中，对于化学药品中亚硝胺类杂质的产生途径、风险评估和控制策略等尚存难点。文章主要介绍了化学药品中亚硝胺类杂质形成的亚硝化途径和可能原因，及该类杂质分析方法的总体要求，同时总结了各国药品监管机构提出的药品中亚硝胺类杂质的风险评估及控制策略，为亚硝胺类杂质的进一步研究和控制提供参考。

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研究论文

司巴生坦的合成工艺改进

刘海波, 李明, 闫美含, 何军, 王哲烽

2024, 55(6): 777-782. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.005

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对司巴生坦 (1) 的合成方法进行优化。4- 溴 -3- 甲基苯甲腈 (2) 经自由基反应、亲核取代、氰基还原和 Miyaura 硼化反应后，得 3-( 乙氧基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼杂戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛 (6)；2- 溴苯磺酰氯 (7) 与 3- 氨基 -4,5- 二甲基异唑 (8) 缩合，再保护仲胺得到 2- 溴 -N-(4,5- 二甲基异唑 -3- 基 )-N-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ] 苯磺酰胺 (11)； 6 与 11 经 Suzuki 偶联反应得 N-(4,5- 二甲基异唑 -3- 基 )-2'-( 乙氧基甲基 )-4'- 甲酰基 -N-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ][1,1'- 联苯 ]-2- 磺酰胺 (12)；12 再经过还原、溴化、缩合和脱保护反应，得目标产物 (1)。总收率约 43.25％ ( 以 2 计 )，纯度 99.5％。优化后的路线避免了危险、有毒试剂 ( 正丁基锂、四溴化碳 ) 的使用，简化了纯化方式。

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研究论文

丙酸氟替卡松杂质 K(EP) 的合成

高雨, 张国宁, 王玉成

2024, 55(6): 783-788. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.006

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为控制丙酸氟替卡松原料药的质量，合成了丙酸氟替卡松欧洲药典 (EP) 杂质 K(1)。以经济、易得的地塞米松 (2) 为起始物，经酰化、氯代、水解脱酰基得 6α- 氯 -9α- 氟 -11β,17α,21- 三羟基 -16α- 甲基雄甾 -1,4- 二烯 -3,20- 二酮 (5)；5 经高碘酸氧化，并与丙酰氯发生取代反应，得 6α- 氯 -9α- 氟 -11β- 羟基 -16α- 甲基 -17α- 丙酰氧基 -3- 氧代雄甾 -1,4- 二烯 -17β 羧酸 (7)；7 与 N,N- 二甲基硫代甲酰氯进行重排酰化反应后在碱性条件下水解，得 6α- 氯 -9α- 氟 -11β- 羟基 -16α- 甲基 -17α 丙酰氧基 -3- 氧代雄甾 -1,4- 二烯 -17β- 硫代羧酸 (9)；9 与氟溴甲烷在碱性条件下经亲核取代反应，得目标产物 1。总收率约 48.34％ ( 以 2 计 )，纯度大于 99％。该路线为 1 的首次合成报道，同时对丙酸氟替卡松的合成具有一定的参考意义。

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研究论文

克立硼罗有关物质的合成

高超, 崔阳, 潘瑞雪, 许敏, 江玉娟

2024, 55(6): 789-794. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.007

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为了研究克立硼罗 (1) 原料药及其片剂的质量，基于其合成工艺，制备了 6 种有关物质，分别是：3-(4- 氰基苯氧基 )- 苄基乙酸酯(有关物质A)、4,4'-二(4-氰基苯氧基)-2,2'-双(乙酰氧基甲基)联苯(有关物质B)、4,4'-二(4-氰基苯氧基)-2,2'- 双 ( 羟甲基 ) 联苯 ( 有关物质 C)、4-[4-[4- 溴 -3-( 羟甲基 ) 苯氧基 ]-3-( 羟甲基 ) 苯氧基 ] 苯甲腈 ( 有关物质 D)、5-[2-( 乙酰氧甲基 )-4-(4- 氰基苯氧基 ) 苯氧基 ]-2- 溴苄基乙酸酯 ( 有关物质 E)、4-[(1,3- 二氢 -1- 羟基 -2,1- 苯并氧杂硼杂环戊烷 -5- 基 ) 氧基 ] 苯甲酸 ( 有关物质 F)。上述化合物经 1 H NMR、13 C NMR、MS 结构确证，且纯度均大于 97％。

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研究论文

非诺贝特有关物质的合成

李树亮, 闫显光, 杨汉跃, 仲启亮

2024, 55(6): 795-799. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.008

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为控制非诺贝特的质量，制备了非诺贝特 7 种有关物质：4- 氯 -4'- 羟基二苯甲酮 ( 有关物质 A)、2-[4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 ]-2- 甲基丙酸 ( 有关物质 B)、2-[4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 ]-2- 甲基丙酸甲酯 ( 有关物质 C)、2-[4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 ]-2- 甲基丙酸乙酯 ( 有关物质 D)、2-[[2-(4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙酰基 ] 氧基 ]-2- 甲基丙酸 ( 有关物质 E)、2-[4-(4- 羟基苯甲酰基 ) 苯氧基 ]-2- 甲基丙酸 ( 有关物质 F)、2,2'-[[ 羰基双 (4,1- 亚苯基 )] 双 ( 氧基 )] 双 (2- 甲基丙酸 )( 有关物质 G)，并用 MS 和 NMR 对其进行了结构确证。

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研究论文

7-[4-( 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 ] 喹啉 -2-(1H)- 酮的制备

刘丹, 彭子祥, 刘进兵

2024, 55(6): 800-803. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.009

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7-[4-( 哌嗪 -1- 基 ) 丁氧基 ] 喹啉 -2-(1H)- 酮 (1) 是依匹哌唑的关键中间体。该研究以 1,4- 二卤代丁烷为原料，先和邻苯二甲酰亚胺化合物反应，得到 N- 烃基化邻苯二甲酰亚胺，再和羟基喹啉酮醚化，经过 Gabriel 反应得到喹啉酮胺衍生物，将所得喹啉酮胺与 N,N- 双 (2- 氯乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯闭环得到 Boc 保护的 1，最后用 HCl/MeOH 脱保护得 1，总收率为 22％，纯度 99％。

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研究论文

抗人 MSLN 单克隆抗体的构建及体外活性表征

陆颖, 朱建伟

2024, 55(6): 804-810. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.010

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由于间皮素 (MSLN) 在多种实体瘤中广泛表达而在正常间皮细胞上表达较低，可作为实体瘤治疗的重要靶点。研究旨在通过将具有较高亲和力的重组抗人 MSLN IgG1 型单克隆抗体 (rhMSLN mAb) 序列构建到哺乳动物细胞表达载体 pcDNA3.4 中，采用 Expi293F 细胞系高效表达重组单克隆抗体 rhMSLN mAb，并采用表面等离子体共振和流式细胞术对其结合活性进行初步探究，采用乳酸脱氢酶 (LDH) 释放法鉴定其介导的抗体依赖的细胞毒作用 (ADCC)。研究结果表明， rhMSLN mAb在Expi293F细胞中以特定条件进行瞬时表达的产量可达70.2 mg/L，与MSLN重组蛋白的亲和力为7.02 nmol/L，对人胃癌细胞 (NCI-N87 细胞 )ADCC 作用的 EC50 为 2.48×10–3 μg/mL，为靶向 MSLN 生物技术药物开发及生产提供了前期探索性支持。

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研究论文

胆碱类离子液体促进槲皮素口服吸收的考察

宣婧婧#, 武喜营#, 戚建平, 庄婕

2024, 55(6): 811-819. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.011

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该研究旨在利用胆碱类离子液体(ILs) 促进难溶性天然成分槲皮素(1) 的口服吸收。首先，合成并表征氢氧化胆碱(Ch) 与6 种酸[ 苯丙氨酸(Phe)、香叶酸(Ger)、丙二酸(Mal)、山梨酸(Sorb)、琥珀酸(Suc) 和苹果酸(Mala)] 构成的ILs。根据各ILs 中1 的溶解度，筛选出对1 增溶效果较佳的ILs 为香叶酸胆碱([Ch][Ger]) 和山梨酸胆碱([Ch][Sorb])。考察了2 种体系(1-[Ch][Ger] 和1-[Ch][Sorb]) 的体外溶出特性和在SD 大鼠体内的药动学行为。结果显示，[Ch][Ger] 和 [Ch][Sorb] 均能明显提高1 的体外溶出速度，但后者在20 min 时的溶出率与1 原料药相似。以1 混悬剂为对照，1-[Ch][Ger]、 1-[Ch][Sorb] 的相对生物利用度分别为588.0％和501.9％。本研究对难溶性天然成分的口服制剂研究有一定的参考意义。

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研究论文

一种基于 5- 氨基酮戊酸己酯立方液晶的光动力治疗纳米凝胶的制备

曾令军, 卿洪都, 柯月娇, 周欣

2024, 55(6): 820-828. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.012

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该研究以 5- 氨基酮戊酸己酯 (1) 为模型药物，采用超声法制备用于光动力治疗的立方液晶 (1-Cubs) 纳米制剂。以粒径、PDI 为评价指标，优化了超声功率、超声时间、单油酸甘油酯 (GMO) 与泊洛沙姆 407(F127) 的质量比、载体 (GMO 与 F127 总和 ) 与药物的质量比、药物浓度。考察了优化所得的 1-Cubs 在 635 nm 激光辐照下对人表皮癌细胞 (A431 细胞 ) 存活率和 ROS 含量的影响。然后，以 SD 大鼠为模型，累积渗透量和皮肤滞留量为评价指标，考察制品的皮肤渗透行为。结果表明，在超声功率 400 W、超声时间 15 min、GMO 与 F127 质量比 4 ∶ 1、载体与药物质量比 5 ∶ 1、药物浓度 1％时，所得的 1-Cubs 能在细胞水平上显著提高 1 的 PDT 疗效和 ROS 产量。基于 HPMC 制得的 1-Cubs( 粒径小于 200 nm) 纳米凝胶对 SD 大鼠也具有较优的皮肤渗透性，有望成为一种优良的光动力治疗外用制剂。

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研究论文

金雀花碱经皮给药系统的设计及评价

邢佳丽, 刘灵, 唐靖禹, 刘雨欣, 赵利刚,

2024, 55(6): 829-836. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.013

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通过促透剂单用及联用 2 种方案设计金雀花碱经皮给药系统，旨在提高金雀花碱的经皮促透量。采用卧式双室透皮扩散仪进行体外渗透试验，以筛选对金雀花碱透皮效果较好的促透剂，并通过体外释放试验和分子模拟技术初步探究该方案的促透机制。结果显示，香叶醇、薄荷醇以及二者分别与肉豆蔻酸异丙酯联用时，均有显著的促透效果 (P<0.05)；其中，5％香叶醇 +5％肉豆蔻酸异丙酯联合应用时促透效果最佳，24 h 经皮累积透过量是空白组的 2.02 倍。促透机制的初步研究表明，最佳促透剂组合通过增加金雀花碱贴剂的释放量及与神经酰胺的紧密结合而增大药物透过量。上述方法有望应用于金雀花碱贴剂的进一步研究与开发。

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研究论文

姜黄素脂质包裹纳米粒的制备及药动学研究

程子明, 薛雪

2024, 55(6): 837-843. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.014

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制备了基于脂质包裹中空介孔二氧化硅纳米粒的姜黄素递药系统 (CUR-HMSN@lip)，对其处方工艺参数进行优化，并考察了在大鼠体内的药动学行为。采用 TEM、PXRD、ζ 电位和热重分析法对 CUR-HMSN@lip 进行表征，结果说明负载姜黄素的中空介孔二氧化硅纳米粒 (CUR-HMSN) 成功被磷脂包裹。口服给予大鼠 CUR-HMSN@lip 后，tmax 为 (1.83±0.41)h， AUClast 为 (570.82±48.07)h·ng·mL–1 ，MRTlast 为 (5.68±1.21)h；与 CUR-HMSN 处理组相比，CUR-HMSN@lip 处理组的药 - 时曲线未出现双峰现象；CUR-HMSN@lip 的相对生物利用度为 203.8％。该研究表明，CUR-HMSN@lip 递药系统能提高姜黄素的生物利用度，改善 CUR-HMSN 的突释现象。

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研究论文

人血浆中替曲朵辛血药浓度测定方法的初步建立与药动学应用

葛庆华, 项苗苗, 宣坚钢, 李周, 康修远

2024, 55(6): 844-850. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.015

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建立了 LC-MS/MS 法测定人血浆中的替曲朵辛 (1)。采用 Waters Atlantis HILIC Silica 色谱柱 (2.1 mm×100 mm， 3 μm)，流动相由乙腈、水和乙酸组成，流速为 0.40 mL/min，柱温为 40 ℃，进样量为 10 μL。该方法的线性范围为 0.02 ～ 5 ng/mL，LLOQ 为 0.02 ng/mL。首次进行注射用 1 的人体药代动力学研究，经验证，符合人体药动学研究要求。5、10、 20 µg 3 个剂量组单次给药的主要药动学参数分别为 cmax (0.129 2±0.041 9)、(0.253 7±0.036 9)、(0.530 8±0.162 6)ng/mL； tmax (0.321±0.144)、(0.510±0.313)、(0.541±0.275) h；t1/2(6.589±2.018)、(7.047±2.560)、(6.956±3.225)h，为注射用 1 的开发和临床应用提供了参考。

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研究论文

恒河猴血清中预存抗 AAV8 衣壳总抗体检测方法的建立与确认

霍一凡, 徐嘉辰, 黄美晴, 王国凤, 邱云良

2024, 55(6): 851-865. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.016

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随着基于腺相关病毒 (AAV) 基因治疗的显著发展，一项重要的任务是开发简便、快速且可靠的检测 AAV 预存抗体的方法。该研究基于酶联免疫吸附试验 (ELISA)，将 AAV8 衣壳包被于 96 孔板，采用重组蛋白 A/G 为检测抗体，建立了一种简单、快速检测恒河猴血清中抗 AAV8 衣壳总抗体 (TAb) 的方法，并对其进行方法学验证。结果表明，该方法的乘法校正因子为 1.08，确证临界值为 29.5％；筛选和确证灵敏度分别为 43.1、76.5 ng/mL。1 000、100、50 ng/mL 的阳性对照抗体可耐受 AAV8 滴度分别为 1.25×1010 、3.13×109 、1.56×109 GC/mL。批内、批间变异系数 (CV) ≤ 20.0％。此外，本方法有足够的选择性和样本稳定性，可用于恒河猴血清中预存抗 AAV8 衣壳 TAb 的检测。

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药学管理与信息

FDA 远程监管实践的研究及启示

陆德, 许文艳, 张景辰

2024, 55(6): 860-865. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.017

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FDA 在国际突发公共卫生事件期间，采用现场检查替代工具开展对制药企业的远程监管。文章深入分析了 FDA、 WHO 等国外药品监管机构的远程监管相关指南，从替代工具的使用范围、考虑因素、使用方法及后续处理等方面阐述了 FDA 的监管情况，结合国家药品监督管理局食品药品审核查验中心以及国内部分省级药品监管机构的实践经验，提出思考与建议，期望对我国有效实施远程监管提供参考。

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药学管理与信息

医保准入真实世界证据的质量评价和应用规范

马苏冰星, 丁锦希, 陈莹, 阳丰鸿, 李伟,

2024, 55(6): 866-872. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.018

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我国医保准入主要基于药品上市前临床试验，纳排标准较为严格，但外部有效性低。真实世界研究可弥补这一不足。国外部分国家已将真实世界证据用于药品监管和医保决策之中，但这在我国医保决策中的应用尚处于探索阶段，也还缺乏科学、统一的标准规范。文章借鉴国外实践经验，结合我国医保准入现状，明确真实世界证据支持我国药品医保准入的应用场景，针对应用难点，期望为构建我国医保准入的真实世界证据质量评价和应用规范提供一定的参考。

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药学管理与信息

美国药典 2023 年版 <1229.6> 液相灭菌的分析与思考

李辉, 绳金房

2024, 55(6): 873-878. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.019

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液相灭菌是将被灭菌物品完全浸泡于化学灭菌剂中达到杀灭物品微生物的一种灭菌方法，适用于某些医疗器械、不溶性纳米粒子、生产过程中的部分容器、管道、组件或狭小孔径物品等不耐热材料，所需设备简单，具有开发、应用的优势，但同时也存在对待灭菌材料和设备影响大、灭菌剂残留以及二次污染的局限性。ChP 2020 年版和 USP 2023 年版均收载了液相灭菌方法。文章通过翻译、解读 USP <1229.6> 液相灭菌，对液相灭菌相关问题进行了分析和探讨，以期为该灭菌法在医药工业中的实践提供参考。

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药学管理与信息

基于产业集群视角的我国生物医药产业技术创新效率分析

党子悦, 项彦琳, 谈维, 郭冬梅

2024, 55(6): 879-886. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.06.020

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文章采用数据包络分析法，测算我国生物医药产业技术创新效率，将技术创新过程解构为技术研发阶段和成果转化阶段，基于产业集群视角，评价我国生物医药产业集群的技术创新效率水平。结果表明，技术研发阶段对我国生物医药产业创新效率的提升贡献较多，但 2 个阶段的产业集群技术创新效率均未达到有效。综合效率主要受制于规模效率，因此产业集群整体技术创新合力有待进一步提升。建议确立临床价值导向，提升创新成果的商业化效率，推进产业链和创新链融合，提升产业集群的技术创新效率，同时不断持续优化资源投入，贴合行业发展，提升生物医药产业集群的技术创新效率。

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