中国医药工业杂志

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专论与综述

2-苯基环丙胺类衍生物合成研究进展

张静雅, 王艺霞, 郜文硕, 余斌

2023, 54(06): 813-824. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.001

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2- 苯基环丙胺及其衍生物是合成抗肿瘤药、抗抑郁药和抗凝血药等的重要手性中间体。其合成途径主要包括由环丙烷类衍生物直接合成和从头构建环丙烷策略( 如Corey-Chaykovsky 反应、Kulinkovich-de Meijere 反应等)。文章对2- 苯基环丙胺及其衍生物的合成路线进行系统总结和概括，并对各路线进行简要评述。

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专论与综述

吡唑并[1,5-a]嘧啶作为优势骨架在别构调节剂中的应用进展

蒲凡, 陶阿晓, 宁澄清, 徐晶

2023, 54(06): 825-834. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.002

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针对靶蛋白别构位点开发的别构调节剂具有较高的选择性和较低的脱靶效应，一定程度上可克服正构药物导致的耐药问题，是目前小分子创新药物研发的重要策略之一。吡唑并[1,5-a] 嘧啶作为嘌呤的生物电子等排体，是药物研发中一类重要的杂环优势骨架，广泛应用于抗肿瘤、抗感染、抗炎以及治疗中枢神经系统疾病等药物的研发中。该文综述了吡唑并[1,5-a] 嘧啶作为优势骨架在别构调节剂中的应用及其构效关系研究，旨在为别构调节剂的筛选和优化提供参考。

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专论与综述

工业规模的过渡金属催化不对称氢化研究进展

杨泽慧, 黄炼, 宋定国, 凌飞, 钟为慧

2023, 54(06): 835-858. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.003

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过渡金属催化不饱和化合物的不对称氢化是获得手性化合物较经济、较有效的途径。经过数十年卓有成效的不对称催化基础研究，以过渡金属催化不对称氢化为核心技术，成功实现了许多手性化合物，如手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等的工业规模制备。该文主要概述近20 年来工业规模的过渡金属催化不对称氢化含有碳- 氧双键(C=O)、碳- 碳双键(C=C) 以及碳- 氮双键(C=N) 的不饱和化合物以构建相应的手性药物或活性关键中间体的方法。

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专论与综述

类IgG 双特异性抗体纯化工艺研究进展

范宝庆, 王振玉

2023, 54(06): 859-866. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.004

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类IgG 双特异性抗体是人工构建的功能性抗体，其生产工艺烦琐、副产物复杂多样，很难构建像单抗类药物一样的通用型平台工艺，常需建立针对性的分离纯化工艺。错配产物和聚集体是类IgG 双特异性抗体生产中常见的副产品，是分离纯化的难点。该文简要概述了应用较广泛的类IgG 双特异性抗体的分子结构及其对应的纯化工艺，重点阐述了不对称型类IgG 双特异性抗体同源二聚体、1/2 半抗或者缺失轻链的3/4 不完整的抗体片段，以及对称型类IgG 双特异性抗体聚集体的去除策略，以期为类IgG 双特异性抗体的分离纯化工艺开发提供文献参考和新思路。

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专论与综述

普鲁兰多糖在药物制剂中应用的研究进展

杨柳榴, 李铭岩, 张隽齐, 王兵, 陈芳

2023, 54(06): 867-874. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.005

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普鲁兰多糖(1) 是一种天然高分子聚合物，因可溶性、可塑性、可纺性、可食用性、可生物降解性、无毒性和良好的生物相容性而在医药和食品等领域广泛应用。1 可作为成膜材料用于膜剂制备，作为囊材用于胶囊制备，作为生物可降解材料用于制造微针和注射剂，并可用作靶向制剂的载体材料。该文简要介绍了1 的性能特点，综述了其在药物制剂中的应用现状，并展望了1 未来的发展前景。

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研究论文

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234 的新合成工艺及手性质量控制

魏仔龙, 谢菲, 钟武

2023, 54(06): 875-880. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.006

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文章阐述了制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234 的新方法。以苄氧基乙酸乙酯为原料，肼解后与异氰酸乙酯发生亲核加成，并在碱性条件下闭环得5-[( 苄氧基) 甲基]-4- 乙基-2,4- 二氢-3H-1,2,4- 三唑-3- 酮(3)，3 经2 步亲核取代、三氯化硼脱除苄基、羟基缩醛化得到关键中间体4-[4- 乙基-5- 氧代-3-[[( 四氢-2H- 吡喃-2- 基) 氧基] 甲基]-4,5- 二氢-1H-1,2,4- 三唑-1- 基]-5- 氟-2-[[(S)-1,1,1- 三氟丙烷-2- 基] 氧基] 苄腈(7)，7 经碱性水解后与2- 氯-6- 氟苯胺发生酰胺缩合，再脱去保护基得到目标产物，高效液相色谱(HPLC) 纯度99.71％，总收率17.34％ ( 以苄氧基乙酸乙酯计)。同时建立了BAY2402234 与其对映异构体的手性控制方法，新法合成的终产物ee 值大于99.9％。

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研究论文

利鲁唑的合成新工艺

鲍广龙, 张乃华, 张超, 焉兆凯, 张贵民

2023, 54(06): 881-883. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.007

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报道了利鲁唑(1) 的合成新工艺。以2- 氨基-5-( 三氟甲氧基) 苯硫醇(2) 为起始物料，与硫脲(3) 在盐酸作用下反应制得1-[2- 巯基-4-( 三氟甲氧基) 苯基] 硫脲(4)，4 经CuSO4·5H2O/ 三乙胺催化发生分子内环化得目标产物1，纯度99.9％，总收率79.3％ ( 以2 计)。该路线未见文献报道，改进后的工艺稳定、操作简便。

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研究论文

富马酸丙酚替诺福韦合成方法的改进

安明, 常珍, 祝江业, 苏亚军, 况斌

2023, 54(06): 884-888. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.008

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以腺嘌呤(2) 为起始物料，与(R)- 碳酸丙烯酯缩合反应制得(R)-9-[2-( 羟基) 丙基] 腺嘌呤(3) ；与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁取代反应，再与三甲基溴硅烷水解制得(R) -9-[2-( 膦酰基甲氧基) 丙基] 腺嘌呤(4) ；与三乙胺、亚磷酸三苯酯、4- 二甲氨基吡啶酯化反应制得(R) -9-[2-( 苯氧基膦酰基甲氧基) 丙基] 腺嘌呤(5) ；与氯化亚砜在甲苯中进行氯代反应，再与L- 丙氨酸异丙酯酰胺化反应制得丙-2- 基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6- 氨基-9H- 嘌呤-9- 基)- 丙-2- 基] 氧化] 甲基] ( 苯氧基) 膦酰基] -l- 丙氨酸酯(6，即丙酚替诺福韦) ；6 与0.5 倍物质的量富马酸，于40 ～ 50 ℃条件加晶种析晶制得富马酸丙酚替诺福韦(1)。化学纯度99.99％，手性纯度99.99％，总收率24％ ( 以2 计)。

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研究论文

棕榈酸帕利哌酮酯有关物质的合成

韦唯, 游军辉, 梁艳

2023, 54(06): 889-893. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.009

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在棕榈酸帕利哌酮酯的质量研究中，合成了8 个有关物质，分别为：4-(6- 氟-1,2- 苯并异唑-3- 基)-1-[2-[2- 甲基-4- 氧代-9-( 十六烷酰基氧基) -6,7,8,9- 四氢-4H- 吡啶并[1,2-a] 嘧啶-3- 基] 乙基] 哌啶-1- 氧化物(1-1)，3-[2-[4- (2,4- 二氟苯甲酰基) 哌啶-1- 基] 乙基] -2- 甲基-4- 氧代-6,7,8,9- 四氢-4H- 吡啶并[1,2-a] 嘧啶-9- 基十六烷酸酯(1-3) 和帕利哌酮的十二、十三、十四、十五、十七和十八烷酸酯(1-5、1-6、1-7、1-8、1-9 和1-10)，并经MS 和1H NMR 确证结构。

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研究论文

产杆菌霉素D 枯草芽孢杆菌的ARTP 诱变选育及其对黄曲霉菌的抑制作用

吴越, 张非, 许锐, 陈双喜

2023, 54(06): 894-901. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.010

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利用常压室温等离子体(ARTP) 诱变系统对主要产物为表面活性素的菌株Bacillus subtilis SF90-5 进行诱变，得到主要产物为杆菌霉素D(1) 的突变菌株，并采用基质辅助激光解吸飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS) 和超高效液相色谱 (UPLC) 对1 进行检测。所得的突变菌株B. subtilis BMD-1 将1 的产量从0.55 g/L 提高到1.51 g/L，提升了175％。采用扫描电镜(SEM) 和透射电镜(TEM) 观察不同浓度1 对黄曲霉菌菌丝和孢子的抑制作用，结果表明，3 mg/L 1 会对黄曲霉菌的菌丝生长产生影响，12 mg/L 1 可破坏黄曲霉菌丝和孢子的结构。该研究筛选得到了以1 为主要产物且遗传稳定的突变菌株B. subtilis BMD-1，为研究1 对黄曲霉菌的抑制及其生产应用提供了理论基础。

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研究论文

棕榈酸帕利哌酮酯长效注射剂的制备及体内外评价

王丹, 师军凤, 张慧, 郑爱萍, 王汀

2023, 54(06): 902-908. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.011

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长效混悬注射剂中药物颗粒的大小和体外释放是关键质量属性。测得棕榈酸帕利哌酮酯长效缓释注射剂( Invega Trinza®，参比制剂) 的d(0.1)、d(0.5) 和d(0.9) 分别为2 ～ 3、6 ～ 8 和16 ～ 19 μm，并确定为自制长效注射剂粒度分布的质控标准。采用湿磨法制备棕榈酸帕利哌酮酯长效注射剂，测得自制长效注射剂的d(0.1)、d(0.5) 和d(0.9) 分别为(2.43±0.14)、(6.74±0.29) 和(17.34±0.90)μm。以含0.489％ Tween-20 的0.001 mol/L 盐酸为释放介质进行体外释放试验。自制长效注射剂在5 min 及2、6、23 h 时的累积释放率分别为(5.25±0.73)％、(47.30±1.17)％、(70.84±0.74)％及 (91.24±0.55)％。并且，根据相似因子计算结果，自制制剂与参比制剂体外释放曲线具有相似性。体外表征结果表明，自制及参比制剂的外部形貌和晶型均相同。大鼠体内药动学研究表明，自制及参比制剂的t1/2、tmax、cmax、AUC 及MRT 均无显著性差异。

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研究论文

姜黄素纳米乳温敏水凝胶的制备及其在慢性湿疹治疗中的应用

张晨, 杨雪, 李维达, 姜谦谦, 崔腾

2023, 54(06): 909-918. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.012

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首先以包封率为评价指标，采用单因素试验和Box-Behnken 设计结合响应面法优化姜黄素纳米乳的处方和工艺，得到的优化姜黄素纳米乳包封率为(95.69±0.04)％，粒径为(109.7±0.5)nm，且透射电镜照片显示其外观为大小均一的类球形。然后将优化姜黄素纳米乳加至复合泊洛沙姆188 和泊洛沙姆407 凝胶基质中制备透皮用温敏水凝胶。结果表明，所得水凝胶的胶凝温度和胶凝时间分别为(34.3±0.3)℃和(54.2±10.2) s。以大鼠离体皮肤为模型，纳米乳温敏水凝胶中姜黄素的24 h 累积透过量为(9.93±0.70)μg/cm2，稳态透皮速率Js 为0.71 μg·cm–2·h–1，分别是姜黄素溶液的2.5 和2.6 倍。最后采用2,4- 二硝基氯苯建立慢性湿疹小鼠模型，以市售复方醋酸地塞米松乳膏为阳性对照，考察纳米乳温敏水凝胶的药效。结果与模型组相比，本品能使小鼠耳部的质量差和肿胀度显著下降(P<0.05)，且与阳性药( 复方醋酸地塞米松乳膏) 对照组的药效无显著性差异(P>0.05)。此外，本品与姜黄素溶液的药效也存在显著性差异(P<0.05)。

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研究论文

溶液系统中单萜醇酯类促透剂对茶碱经皮渗透的影响

逯新坤, 刘慧杰, 张金伟, 张志兰, 魏文静, 赵利刚

2023, 54(06): 919-926. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.013

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采用酰氯法以单萜醇[α- 萜品醇(TER)、L- 薄荷醇(MEN)、香叶醇(GER) 和香茅醇(CIT)] 作为先导化合物与脂肪酸[ 庚酸(C7)、肉豆蔻酸(C14)、硬脂酸(C18) 和油酸(dC18)] 反应合成系列脂肪酸单萜醇酯衍生物。以离体兔皮为屏障，利用水平卧式双室扩散池进行体外渗透试验，考察单萜醇及其系列单萜醇酯衍生物对肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 溶液中茶碱(1) 体外渗透行为的影响。与空白组( 不加促透剂) 相比，α- 萜品醇庚酸酯(TER-C7)、L- 薄荷醇庚酸酯(MEN-C7)、香叶醇油酸酯(GER-dC18)、香茅醇油酸酯(CIT-dC18) 对1 均有显著促透效果(P<0.05)。在所探究的环状单萜醇酯中， MEN-C7 对1 的促透效果最佳；在受试的链状单萜醇酯中，GER-dC18 对1 的促透效果最佳。上述2 组中1 的8 h 累积透过量分别是空白组的3.02 和1.86 倍。环状及链状单萜醇酯衍生物对1 均有显著促透效果，其中环状单萜醇酯MEN-C7 的促透效果更优，有望用于经皮给药制剂的开发。

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研究论文

微球固化过程中溶剂去除速率对醋酸亮丙瑞林微球性质的影响

李延森, 王爱萍, 梁荣财, 许丽晓, 孙考祥

2023, 54(06): 927-936. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.014

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该研究旨在考察微球固化过程中溶剂的去除速率对微球性质，尤其是释药特性的影响。采用复乳化- 溶剂挥发法制备醋酸亮丙瑞林(1) 微球，通过改变油- 水相体积比( 指内水相和油相体积和与外水相体积比)、固化温度及外水相中甘露醇浓度等工艺条件来改变固化过程中溶剂去除速率，并以包封率、粒径、形态结构及体外释放为评价指标，考察溶剂去除速率对微球性质的影响。结果显示，随外水相占比减少，溶剂去除速率减慢，药物包封率由74.7％显著降低至 21.9％；外水相占比低的1 微球，其表面及内部会形成较大孔洞，药物初始释放率快。固化温度升高，则溶剂去除速率增快，但对微球的形态无明显影响，药物释放速率略有增加。外水相中加入甘露醇后，溶剂去除速率减慢，形成内部结构致密的微球，但会使药物集中于微球表面，导致释药速率加快。微球固化过程中不同工艺条件所致的不同溶剂去除速率对微球性质的影响各有差异，该研究结果为建立工艺条件与微球释药行为的关联性提供了依据。

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研究论文

(–)- 萜品-4- 醇抗人呼吸道合胞病毒感染的动物试验研究

郭名扬, 陶玲, 沈祥春, 王建新, 罗语思, 张科

2023, 54(06): 937-944. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.015

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该研究的目的是考察(–) - 萜品-4- 醇(1) 在体内抗人呼吸道合胞病毒(hRSV) 感染的活性。先将1 和利巴韦林分别与hRSV 高毒力小鼠适应株GZ08-18 进行体外孵育，得到治疗组和阳性对照组的病毒株，用以感染小鼠，同时设置未经处理的病毒对照组。分别检测小鼠的体质量、存活率、肺匀浆病毒滴度、肺组织病理切片、免疫荧光强度，以及肺匀浆中炎症因子[ 巨噬细胞炎症蛋白-1 α(MIP-1α)、白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α] 的表达水平，以评价1 的抗炎作用。结果显示，与病毒对照组相比，各治疗组小鼠的体质量回升效果显著、存活率较高、肺匀浆病毒滴度较低。病理切片的苏木精- 伊红染色结果显示，治疗组与阳性对照组小鼠的肺泡结构能基本维持、肺泡间隔无增厚、未见融合；免疫荧光结果显示，各治疗组小鼠肺部的病毒蛋白表达显著降低，且肺匀浆中各炎症因子的表达水平均有所下调。其中MIP-1α 和IL-1α 表达下调较为显著。该研究首次报道1 具有良好的体内抗hRSV 感染活性。

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药学管理与信息

FDA 复杂仿制药审评审批沟通机制的简介与启示

史扬帆, 龚小玲, 颜建周, 邵蓉

2023, 54(06): 945-949. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.016

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该文通过查阅官方文件和研究文献，梳理、分析了FDA 复杂仿制药注册审评过程中的沟通机制，从会议目标、细分类型、申请审核时限和会议程序几方面进行阐述，结合我国复杂仿制药审评审批沟通机制的现状，对两国复杂仿制药审评审批沟通机制进行对比和思考。FDA 复杂仿制药沟通机制分为仿制药上市申请提交前程序、书面咨询和同步科学建议程序，通过细分的会议类型充分解决了复杂仿制药研发过程中审评审批层面的难题。建议我国可参考FDA 做法，探索多样化的复杂仿制药沟通机制，从而提高审评效率，加快具有临床价值的复杂仿制药上市。

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药学管理与信息

FDA 发给中国药品生产企业cGMP 警告信的分析与启示

曹琳琳, 钱雅婷, 张青松, 李海剑, 肖皓祥, 刘伟

2023, 54(06): 950-956. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.017

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警告信是FDA 对被检查企业或个人存在违规行为而采取的监管措施。该文对2018 至2021 年FDA 发给中国药品生产企业的药品cGMP 警告信缺陷项目进行统计，并与国内文献研究中我国药品GMP 检查缺陷情况进行对比，分析我国药品生产企业普遍存在的缺陷以及FDA 和我国药品监管机构在药品GMP 检查重点方面的区别，为我国药品生产企业改进缺陷项目和通过药品GMP 检查提供建议。

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药学管理与信息

加速创新型治疗用生物制品CMC 开发与注册的国内外法规现状与分析

吕香霖, 王雅英, 张小华, 陈明, 张林琦

2023, 54(06): 957-964. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.018

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我国正式加入人用药品技术要求国际协调理事会( ICH)，药品审评审批制度改革以及新法规指导原则的实施，为鼓励创新药在全球的同步开发和上市创造了良好的环境。近年来，为支持有迫切临床需求的创新药尽快上市，国内外药品监管机构陆续出台了多种加速途径。化学、制造和控制(CMC) 与临床研究的同步开发直接关系到临床研究样品和上市产品的供应，创新药整体开发进程的加速给常规的CMC 开发速度带来新的挑战。该文通过对目前国内外相关法规和文献的梳理和分析，探讨了如何基于风险- 获益平衡的思想科学监管，通过新技术、生产和控制策略的引入加速CMC 开发，以支持创新药更快进入临床研究以及更快上市惠及患者。

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药学管理与信息

药品专利反向支付协议的介绍

任国严, 宗在伟

2023, 54(06): 965-968. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.019

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20 世纪80 年代，美国Hatch-Waxman 法案实施后，产生了药品专利反向支付现象。美国不同上诉法院对专利反向支付协议是否构成垄断提出了不同的观点，最终，美国最高法院在Actavis 案中采用了合理原则进行了评述。欧洲未建立专利链接制度，但也存在药品专利反向支付现象。中国最高人民法院在“(2021) 最高法知民终388 号民事裁定书”中，对药品专利反向支付协议的初步审查也给出了指引。该文介绍了药品专利反向支付，旨在为医药企业在中国业务的合规性提供参考。

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药学管理与信息

生物制品行业SCADA 项目设计与实施

高磊, 靳鹏, 薛照阳, 石献华

2023, 54(06): 969-975. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.06.020

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生物制品行业通常有严格的工艺流程及生产设备。伴随工业控制技术发展及《中华人民共和国疫苗管理法》的颁布，智能制造系统正在生物制品行业迅速推进。该文结合监视控制和数据采集(SCADA) 系统项目建设，简要说明了生物制品行业SCADA 系统的设计与实施特点，以实现生产数据监控、打破信息孤岛。

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