中国医药工业杂志

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专论与综述

2022 年美国FDA 批准上市的新药简介

毕思举, 林快乐, 刘玲玲, 周伟澄

2023, 54(01): 1-18. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.001

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2022 年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA) 批准上市新药37 个，其中化学小分子22 个、生物制品15 个。该研究根据FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。

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专论与综述

噬菌体展示技术在现代医药应用的研究进展

赵梦瑶, 史增芳, 宋丽丽, 任晓亮, 曹颖

2023, 54(01): 19-28. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.002

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噬菌体展示技术(PDT) 是一种高效筛选疾病靶点特异肽的体外筛选技术。PDT 不仅能够筛选出疾病相关生物标志物，还可作为药物研究开发的有力工具，目前在疾病的诊断和治疗及药物研究方面具有广泛应用。该研究对PDT 的原理及其在疾病诊断、药物研究开发中的应用进行了综述，并探讨了PDT 现存的不足和应用前景，以期为PDT 在现代医药领域的深入研究提供参考。

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专论与综述

固相微萃取技术及其在药物分析中的应用

杜文哲, 林丽娅, 张福利, 徐嘉健

2023, 54(01): 29-38. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.003

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固相微萃取(SPME) 技术作为一种样品前处理方法，能够对样品中的痕量分析物进行富集，具有操作简单、高通量、有机溶剂用量少、易自动化的特点。该技术集提取、浓缩、进样于一体，大幅提高了萃取效率。该研究在介绍SPME 技术的基础上，综述了近年来SPME 在药物分析领域的应用，并简要探讨其局限性与发展前景，为复杂基质中的痕量组分检测提供了参考。

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专论与综述

细胞外囊泡活体成像技术的研究进展

陶巧玉, 许波华, 李嫚琪, 张鹏, 常艳

2023, 54(01): 39-47. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.004

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细胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs) 是一种由细胞自然分泌的囊泡，包括人体肿瘤细胞在内的几乎所有类型的
细胞在生理和病理条件下均可分泌。近年来，EVs 因其固有的生物相容性、高稳定性、低免疫原性以及在病理过程中的
细胞间通信中发挥的重要作用而引起了广泛关注，被认为是有潜力的药物递送载体，还可能具有治疗恶性肿瘤和其他疾
病的潜在价值。实现对体内EVs 的准确检测是开发EVs 疗法的首要关键步骤，目前已开发出不同的标记、成像方法，如
光学成像及放射性同位素成像等，使无创体内示踪成为可能，可直接原位研究其生物分布、迁移和靶向特性。该综述简
单介绍了EVs 的生物学功能，主要论述了可用于EVs 体内示踪的不同成像技术，以期促进EVs 的体内生物学过程研究，
推进基于EVs 的纳米医学应用。

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专论与综述

功能性材料修饰的纳米粒在口服给药系统中的应用

刘湾, 杨世林, 金一, 奉建芳, 涂亮星

2023, 54(01): 48-56. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.005

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药物纳米粒常被用于改善口服给药的生物利用度，但因胃肠道中的黏液层、P 糖蛋白(P-gp) 外排及紧密连接等生理屏障，纳米粒改善口服药物生物利用度的程度有限。功能性材料修饰的纳米粒因其功能性、可修饰和多样性成为了口服药物载体策略的研究热点。该研究简述了限制药物生物利用度的因素，重点总结了通过改善药物理化性质和克服生物屏障改善药物生物利用度的功能性纳米材料，以期为难溶性药物的载药策略研究提供参考和文献支持。

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专论与综述

应用助溶剂提高难溶性药物溶解度的研究进展

王璐, 郭美瑜, 齐晓丹

2023, 54(01): 57-62. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.006

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目前超过 70％的候选药物由于溶解度低而应用受限。添加助溶剂是提高难溶性药物溶解度的常用方法之一。助溶剂不易燃、易获得、环境友好、回收快，在提高难溶性药物溶解度方面的应用越来越广泛。然而，许多助溶剂的助溶机制尚不明确，对助溶机制的探索是当前研究的热点之一。该研究简述了助溶剂的分类，重点介绍助溶机制，包括助溶剂的自缔合、助溶剂与溶质的络合、水结构的改变等，以期为应用助溶剂提高难溶性药物溶解度提供理论参考。

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研究论文

(S)-3-羟基四氢呋喃的合成工艺优化

柳箫, 杨丹琦, 余俊, 裘鹏程, 张福利

2023, 54(01): 63-66. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.007

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对(S)-3- 羟基四氢呋喃(1) 的产业化合成工艺进行了改进。在乙醇溶剂中，起始原料(S) -4- 氯-3- 羟基丁酸乙酯 (2) 经硼氢化钠还原得到(S) -4- 氯-1,3- 丁二醇(3)。反应完毕后，淬灭反应，过滤后蒸除溶剂，直接投入下一步反应，以水为溶剂加热环合，后处理采用连续萃取的方式，再经减压蒸馏分离、纯化得1，总收率76.2％，纯度99.8％，ee 值大于99.8％。改进后的工艺成本低、生产过程安全，适合工业化生产。

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研究论文

链球菌噬菌体透明质酸裂解酶的异源表达及酶学性质表征

延泉德, 马瑞, 邱旭, 吴金鸿, 张勇

2023, 54(01): 67-74. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.008

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透明质酸酶是一类能降解透明质酸的酶的总称，在生物医药及药物递送等多方面具有重要的应用价值。为了挖掘高活性、高底物特异性及高稳定性的透明质酸酶，对来自链球菌噬菌体的透明质酸裂解酶(HylP) 进行了异源表达及酶学性质表征。结果表明HylP 由337 个氨基酸残基构成，是多糖裂解酶家族16(PL16) 新成员，重组HylP 可在大肠埃希菌 BL21(DE3) 中可溶性表达，纯化产率可达到30 mg/L，最适酶活反应条件为40 ℃、pH 6.0，且在35 ℃及pH 6.0 ～ 7.0 的中性条件下较为稳定。HylP 专一性作用于透明质酸，比活力为24 u/mg；该酶的米氏常数(Km) 为0.13 mg/mL，催化常数(kcat) 为13.80 s–1，具有较好的催化活性。链球菌噬菌体来源的HylP 具有中温、高特异性、高酶活的特性，在绿色制备功能性低分子透明质酸上有潜在应用价值。

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研究论文

生物型金属有机骨架MOF-79 的合成、表征及载槲皮素药物性能的研究

陈进, 林令琪, 钱昆, 赵亮

2023, 54(01): 75-84. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.009

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该研究通过搅拌加热的方法首次成功制备了以腺嘌呤为有机配体、金属钛为核心的生物型金属有机骨架(MOF)， Ti-MOF-79，并以槲皮素(1) 为药物模型对Ti-MOF-79 的载药、释药性能进行研究。通过扫描电镜(SEM)、X 射线衍射 (XRD)、差示扫描量热(DSC)、X 射线光电子能谱(XPS)、红外光谱(IR)、紫外光谱(UV) 和细胞毒性试验等方法对该材料和载药复合物进行表征，并计算了载药量及累积释放率。结果表明Ti-MOF-79 是一种规则的圆柱体形晶体，具有多孔结构，载药量为(28.83±8.35)％，在体外具有一定的缓释作用，且无明显的细胞毒性，提示MOF 有望成为新型载体材料。

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研究论文

还原敏感型多柔比星/吲哚美辛共载聚合物胶束的制备及体外抗肿瘤评价

杨福伟, 许嘉敏, 方文杰, 邱立朋, 陈敬华

2023, 54(01): 85-92. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.010

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本研究以二硫键连接聚乙二醇和非甾体抗炎药吲哚美辛，合成得到还原敏感型两亲性聚合物聚乙二醇- 胱胺- 吲哚美辛(PCI)。PCI 可通过超声法自组装成胶束，负载抗肿瘤模型药多柔比星，得到标题共载聚合物胶束。透射电镜观察结果显示，制得的胶束呈类球形，动态光散射法测得其粒径为(202.0±7.7)nm，多分散性指数为0.260±0.012。载药胶束中多柔比星的包封率和载药率分别为(90.71±3.78)％和(18.82±0.52)％。多柔比星在含有谷胱甘肽(GSH) 的磷酸盐缓冲液(PBS) 中24 h 累积释放率为80％，而在不含GSH 的PBS 中24 h 仅能释放40％左右，提示制品的释药行为具有明显的还原敏感特征。细胞毒性试验结果显示，PCI 载体对人肝癌细胞(HepG2 细胞) 具有有限的杀伤作用，而共载胶束对 HepG2 细胞具有更好的杀伤效果。然而，相对于游离多柔比星，共载胶束与HepG2 细胞共孵育24 h 后的细胞毒性较弱。细胞摄取试验结果显示HepG2 细胞对胶束的摄取作用呈时间依赖性。

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研究论文

基于质量源于设计理念优化普瑞巴林胃滞留缓释片的处方

姚钰, 林华庆, 张佳琪, 刘寒冰, 彭程

2023, 54(01): 93-100. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.011

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基于质量源于设计的理念，以已上市的普瑞巴林缓释片为参比制剂，确定自制胃滞留缓释片的目标产品质量概况 (QTPP) 和关键质量属性(CQAs)。采用单因素试验结合星点设计- 响应面法，以起漂时间、持续漂浮时间，以及不同时间点(1、4、24 h) 的累积释放率为因变量，优化了处方中聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物(Kollidon SR)、聚氧乙烯、卡波姆及交联聚维酮的用量。通过绘制三维响应面图，得到了优化处方比例：Kollidon SR 19.25％、聚氧乙烯15.50％、卡波姆3.25％、交联聚维酮31.50％。经验证，优选的普瑞巴林胃滞留缓释片1、4、24 h 累积释放率实测值分别为17.12％、 43.73％、97.19％，且与参比制剂的体外释放行为一致；起漂时间30 s，持续漂浮时间大于10 h，也符合设计要求。

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研究论文

吸气体积对3 种不同撞击器评价1 种载体型粉雾剂分散沉积表现的影响

卢环环, 吴飞, 陈岚, 陈东浩

2023, 54(01): 101-110. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.012

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不同撞击器尽管设计原理类似，但由于内部结构不同，对相同产品的评价结果常常有差异。本研究尝试探究3 种不同撞击器在不同吸气体积下对1 种载体型粉雾剂(DPI) 体外评价结果的差异及原因，同时讨论3 种撞击器在DPI 体内外相关性研究中的适用性。以微粉化马来酸氯苯那敏与载体乳糖颗粒的混合物作为处方模型，Breezhaler® 为分散装置；在60 L/min 吸气流速下，采用快速筛分撞击器(FSI)、安德森级联撞击器(ACI) 和新一代撞击器(NGI) 分别在5 种吸气体积(0.5、1、2、4 和5 L) 下对该DPI 模型进行体外测试。结果表明，FSI、ACI 和NGI 能准确评价DPI 药物递送表现的吸气体积阈值分别为1、2 和2 L。此外，在吸气体积小于2 L 的条件下，FSI 的评价结果更趋近于制剂处方经 Breezhaler® 递送后的实际分散情况，而ACI 的评价结果更能表现颗粒分布的全貌。当吸气体积不小于2 L 时，NGI 得到的微细颗粒沉积总量与FSI 基本一致，而与ACI 存在较大差异，这可能与ACI 固有结构所造成的级间损失有关。本研究为不同撞击器在DPI 体外评价和可能的体内外相关性模型建立中的选择和应用提供了参考。

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研究论文

基于BCS 分类测定药物的平衡溶解度、油水分配系数及渗透性

张伟, 张慧, 熊婧, 许明哲, 梁成罡

2023, 54(01): 111-117. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.013

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测定了磷酸奥司他韦(2) 和索非布韦(3) 的平衡溶解度、油水分配系数和渗透性。采用摇瓶法，分别测定了2 和 3 在pH 1.2、pH 4.5 及pH 6.8 缓冲液中的平衡溶解度，判断药物的溶解性；测定了2 和3 在不同pH 的正辛醇缓冲液体系中的油水分配系数；并通过平行人工膜体外渗透技术(PAMPA)，测定了2 和3 在pH 5.0、pH 6.5 及pH 7.4 缓冲液中的渗透性。结果显示，2 为高溶解性、高渗透性药物，油水分配系数受油水相体积比影响较大；3 为低溶解性、高渗透性药物，具有较高的脂溶性。然而，用相同方法测定甲基多巴(1) 时，由于样品稳定性的问题，该药物的溶解性未得出结论。此外，该研究阐述并分析了研究过程中可能出现的问题和影响因素，为WHO 基本药物目录的建立提供了数据支持。

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研究论文

色甘酸钠原料药及滴眼液质量标准的完善

李丹, 宋冬梅, 乐健

2023, 54(01): 118-123. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.014

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为了更好地控制色甘酸钠(1) 原料药及滴眼液的质量，该研究参照欧洲药典(EP 10.0)，采用HPLC 法测定了1 原料药及滴眼液中的有关物质。结果显示，18 批次样品的有关物质总量为0.2％～ 0.4％，氧化环境会造成样品杂质含量增加。参照《中华人民共和国药典》2020 年版(ChP 2020)，对1 原料药及滴眼液的溶液颜色进行目视法检查，结果显示，1 滴眼液的颜色与现行药典标准性状描述的“无色或几乎无色”不符。此外，测定了1 滴眼液的渗透压摩尔浓度比，结果显示， 15 批次样品中有8 批次样品达不到等渗要求，测得的最低渗透压摩尔浓度比仅为0.26。通过增修订性状、溶液颜色、渗透压摩尔浓度及有关物质项目，可更有效地控制产品质量，也为其他药品标准的提高及药典标准的制定提供了参考。

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研究论文

溶出条件对富马酸贝达喹啉片溶出行为的影响

苏晓静, 颜建华, 潘旻, 刘妍悦, 刘育

2023, 54(01): 124-130. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.015

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建立了具有良好区分力的富马酸贝达喹啉(1) 片体外溶出方法。通过考察1 在不同pH 介质中的平衡溶解度，证实了1 的溶解度在生理pH 范围内呈现pH 依赖性。在此基础上，以溶出曲线差异因子( f1) 为评价指标，片剂的崩解性能为辅助指标，通过测定采用不同粒径1 原料药制备的自研制剂在各溶出介质中的溶出曲线，筛选出最具区分力的溶出方法，即采用篮法，以pH 1.0 盐酸为溶出介质，转速为100 r/min，介质体积为900 mL。建立并优化的溶出方法可有效区分不同质量属性的自研制剂，为该类仿制药的开发提供了有效参考。

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研究论文

嗜热脂肪地芽孢杆菌的芽孢在4 种溶液中的D 值比较研究

王似锦, 褚婧, 马仕洪

2023, 54(01): 131-134. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.016

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将嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillus stearothermophilus，ATCC7953) 的芽孢悬浮于不同的溶液中，采用残存曲线法测定121 ℃下的耐受性(D 值) 并进行比较。结果表明，嗜热脂肪地芽孢杆菌的芽孢在纯化水、胰酪大豆胨(TSB) 液体培养基、5％葡萄糖注射液和碳酸氢钠注射液中的D 值分别为3.26、3.61、0.97 和2.94 min。芽孢在不同介质中所表现出的耐受性不同，因此在灭菌工艺验证过程中进行生物学确认时，选择芽孢和生物指示剂应考虑芽孢在不同溶液中耐受性的差异，应根据所测定的不同D 值计算初始的芽孢接种量，以得到准确的生物杀灭力，使灭菌工艺的热力学杀灭效果保持足够的冗余，从而提供足够的无菌保证水平。

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研究论文

离子色谱法同时测定醋酸阿托西班原料药及其注射液中的三氟乙酸与乙酸

严翠霞, 张颖, 孙珍, 陈钢, 郑璐侠, 邵泓

2023, 54(01): 135-140. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.017

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建立了离子色谱法同时测定醋酸阿托西班(1) 原料药及其注射液中的三氟乙酸(2) 与乙酸(3)。采用Dionex IonPacTM AS23 型阴离子柱(4 mm×25 cm，5 μm)，以1.0 mmol/L 碳酸氢钠溶液和4.0 mmol/L 碳酸钠溶液为淋洗液，流速为 1.0 mL/min，柱温为30 ℃，进样量为25 μL。结果显示，2、3 分别在0.03 ～ 11.53 μg/mL、0.01 ～ 0.20 mg/mL 内线性关系良好，定量限分别为1.4、5.1 ng，检测限分别为0.7、2.5 ng。1 原料药中2 和3 的平均加样回收率( n=6) 分别为100.9％、 101.8％，RSD 分别为0.60％、0.74％；1 注射液中2 和3 的平均加样回收率分别为100.4％、101.5％，RSD(n=6) 分别为 0.86％、0.53％。建立的方法准确、灵敏度高、重复性好，可为1 中2 的用量控制以及2 和3 的同时测定提供科学依据。

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研究论文

HPLC 法同时测定瑞舒伐他汀钙原料药中12 种有关物质

邱守帅, 华宸林, 徐玲芬, 赵冬梅, 程青芳

2023, 54(01): 141-147. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.018

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建立了HPLC 法同时测定瑞舒伐他汀钙(1) 原料药中12 种有关物质(2 ～ 13)。色谱柱采用Welch C18 柱(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，流动相A 为1％三氟乙酸水溶液、乙腈和水( 体积比1 ∶ 35 ∶ 65) 的混合液，B 为1％三氟乙酸水溶液、乙腈和水( 体积比1 ∶ 90 ∶ 10) 的混合液，梯度洗脱。检测波长为242 nm，流速为1.0 mL/min，柱温40 ℃。结果显示，1 及其有关物质间的分离度均大于1.5，且在相应质量浓度范围内线性关系良好。1 ～ 13 的检测限为0.028 95 ～ 0.060 21 μg/mL，定量限为0.096 50 ～ 0.200 71 μg/mL。2 ～ 13 的平均回收率( n=9) 为94.59％～ 102.00％，RSD 为 0.79％～ 4.06％。3 批1 原料药测定结果显示，除有关物质3 的含量<0.2％，其他各有关物质的含量均<0.1％，总杂含量< 1.0％。该方法分离度好、灵敏度高、专属性强，适用于1 中有关物质的测定。

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药学管理与信息

统计过程控制在原料药质量回顾中的应用

陈炜, 葛斯羿, 徐一鸣, 吴明洋, 梁毅

2023, 54(01): 148-153. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.019

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以浙江某制药公司为实证研究对象，应用统计过程技术对该药品生产企业质量回顾中所采集的数据进行分析，并采取风险管理技术进行管控。结果显示，充分运用统计过程技术挖掘产品质量回顾信息，有效降低了原料药生产过程中的质量风险，增强了企业发现药品质量安全问题及潜在风险问题的能力，真正实现了质量回顾工作的价值与意义，提高了产品的质量水平与质量管理体系运行水平。

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药学管理与信息

国家药品带量采购中选药品供应保障的影响因素研究

孙沁怡, 江滨, 刘玲玲

2023, 54(01): 154-159. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.01.020

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分析集中带量采购中选企业供应保障的影响因素，为国家集采相关政策的完善提出建议。通过对国家集中带量采购中选企业供应保障的相关案例进行分析，咨询相关专家以了解背后的影响因素，剖析潜在的和现存的影响中选药品供应保障的因素，总结如下：受战争、疫情和环保等不可抗力因素影响，药品原材料供应不稳定；医疗机构报量不科学，部分企业产能不足；企业报价不科学，中选后出现价格倒挂；药品上市后管理政策变更导致部分审批周期变长，部分企业产能变更审批周期变长。国家组织药品带量采购落地执行到第 6 批，部分品种的断供现象偶有发生，需要从生产端、流通端、使用端、监管端全流程出发，完善带量采购及其相关配套措施，确保中选药物保质、保量供应。

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