中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

脂质纳米圆盘作为药物递送系统的研究进展

丁源，陆伟跃

2022, 53(03): 283-289. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.001

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随着临床需求的增长和纳米技术的进步，纳米药物递送系统的研究日益深入。脂质纳米圆盘作为一种新兴的纳米药物递送系统，具有生物相容性好、药物负载能力高、长循环等优势，已被应用于抗肿瘤药、抗菌药的靶向递送研究。本研究介绍了脂质纳米圆盘的结构特点、优势及其分类与应用，并总结了目前研究中待解决的问题，以期为此类制剂的研究和改良提供思路。

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专论与综述 Perspectives & Review

热分析技术在药物共晶研究中的应用

王丽，袁鹏辉，杨德智，张丽，吕扬

2022, 53(03): 290-298. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.002

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药物共晶一般是活性药物成分和适当的共晶形成物通过非共价键结合堆积形成的多组分药物体系。通过形成共晶，可有效改善固体化学药物的溶解度、稳定性等理化性质，进而提高其生物利用度，目前已成为晶型药物研究领域的热点。热分析技术是指在程序控温下，观察记录被测物质的热力学或物理参数随温度变化关系的一类技术，在药物研发和质量控制方面均发挥着重要作用。热分析技术作为有效分析表征方法在药物共晶筛选中已被广泛应用，同时应用各种热分析技术可对药物共晶的理化性质与热力学行为进行深入研究。本研究综述了近年来应用各种热分析技术在药物共晶研究中取得的研究进展，以期为今后热分析技术在药物共晶研究中的应用提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于药物安全设计角度探讨仿制药物理特性的研发

何驰宇，胡玉玺

2022, 53(03): 299-305. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.003

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片剂、胶囊剂具有便于使用、贮存、携带等优势，是临床上常见的药物剂型。然而，吞咽片剂或胶囊剂可能引起患者不适感或者吞咽困难。药物制剂的尺寸、形状等物理特性是影响患者吞咽药物能力的重要因素，其物理特性差异有可能影响患者的依从性，甚至可能造成用药错误，从而降低治疗的持续性和治疗效果。本研究从药物安全设计角度探讨仿制药尺寸、形状以及其他物理特性对服用药物的影响，为片剂、胶囊剂的仿制药开发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

刺糖多孢菌菌种选育和遗传改造研究进展

李文杰，谢丽萍

2022, 53(03): 306-314. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.004

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刺糖多孢菌是一种土壤放线菌，其次级代谢产物多杀菌素 (1) 是一种广谱大环内酯类生物杀虫剂，因其独特的杀虫机制和安全高效的性质而在世界范围内广泛使用。本研究简单介绍了 1 的分子合成途径及涉及的基因，综述了刺糖多孢菌的菌种选育和遗传改造方法的研究进展，包括传统选育、代谢调控和合成生物学方面的研究进展，为 1 的产业化研究提供参考。

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研究论文 Paper

阿昔莫司的合成工艺改进

褚延军，提文利，程磊，张贵民

2022, 53(03): 315-316. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.005

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以 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸 (2) 为原料，过氧化氢 / 钨酸钠为氧化剂，通过氢氧化钠调至 pH 3 ～ 5 以增大 2 在溶剂中的溶解度，解决了产物包裹原料的问题，反应彻底。活性炭趁热过滤步骤前移后，用丙酮和水的混合溶液打浆纯化即可得到纯度 99.93％ ( 其中 2 的含量不超过 0.03％，过氧化物杂质不超过 0.01％ ) 的阿昔莫司，总收率约 84％。优化后的工艺操作简单，易于工业化生产。

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研究论文 Paper

抗结核环七肽asperheptatides A 和B 的化学全合成

姜亚楠，李林吉，李翔，莫金秋，张卫东

2022, 53(03): 317-323. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.006

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通过 Fmoc 固相合成法，以 2- 氯三苯基氯 (CTC) 树脂为载体、Fmoc-Phe-OH 为起始原料、1- 羟基苯并三唑 (HOBt)/ N,N′- 二异丙基碳二亚胺 (DIC) 为缩合体系，在树脂上得到直链肽后，液相中实现环合，再利用三氟乙酸 (TFA) 脱去环肽侧链保护基，经制备型 HPLC 纯化。通过 HPLC、MS 及 1 H NMR 进行表征分析，分别得到纯度为 97％的抗结核药环七肽 asperheptatides A( 总收率为 7.29％ )，以及纯度为 95％的抗结核药环七肽 asperheptatides B( 总收率为 6.57％ )。

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研究论文 Paper

索格列净关键中间体的合成工艺优化

罗恺弘，戴宇豪，马潇，李建其，刘育

2022, 53(03): 324-328. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.007

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以 L- 木糖 (4) 为起始原料，经过两侧丙酮叉保护、选择性水解、伯醇氧化、吗啉环成盐、酰胺化共 5 步反应得到索格列净关键中间体 [(3aS,5R,6S,6aS)-6- 羟基 -2,2- 二甲基四氢呋喃并 [2,3-d][1,3] 二氧戊环 -5- 基 ]( 吗啉代 ) 甲酮 (2)，并优化了反应条件：①用磷酸 / 水体系选择性水解；②筛选了氧化伯醇的条件，大幅度增加可操作性，提高反应收率； ③简化了 2 的后处理方法，以正庚烷为溶剂使产物固化。优化后的工艺改善了因化合物水溶性较好而难于萃取的问题，总收率为 44％，纯度 100％，更适用于工业化生产。

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研究论文 Paper

基于 SW-100 结构的新型 HDAC6 抑制剂的设计、合成及活性研究

韩博，顾秀，焦民茹，张浩，张庆伟

2022, 53(03): 329-334. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.008

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以已报道的组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 6 抑制剂 SW-100 为先导化合物，采用骨架跃迁策略设计新型 HDAC6 抑制剂，共设计合成了Ⅰ和Ⅱ两类共 8 个未见文献报道的新化合物，结构均经 MS、1 H NMR 确证。对 HDAC6 和 HDAC1 的抑制试验结果显示，化合物Ⅰ a 和Ⅱ a 对 HDAC6 的抑制活性稍低于阳性对照 SW-100，对 HDAC6 的选择性亦弱于 SW-100。分子对接显示，化合物Ⅰ a 和Ⅱ a 均可较好地与 HDAC6 蛋白空腔中的关键氨基酸产生相互作用。

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研究论文 Paper

光敏性多西他赛脂质体的研究与抗肿瘤作用评价

张颖，许霞青，何勐，张月丽，杨晓瑞，张振中，郭新红

2022, 53(03): 335-344. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.009

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采用薄膜分散法制备了共载多西他赛 (1) 和光敏剂富勒烯 C60 丙二酸衍生物 (2) 的光敏性脂质体 (1-2-LP)，并考察了所得脂质体的粒径、ζ 电位、外观形态、药物包封率、体外释放、体外细胞毒性，及其对光照后肿瘤细胞内活性氧物质 (ROS) 表达水平、肿瘤细胞周期和细胞凋亡的影响和在小鼠体内抗肿瘤的活性。结果表明， 1-2-LP 平均粒径为 (170.4± 1.3)nm，ζ 电位为 (–31.28±1.09)mV；透射电镜表征显示该脂质体呈类球形，分布均匀；1 和 2 的包封率为 (86.38±0.99)％和 (93.81±1.06)％。2 的加入并不影响 1-2-LP 中 1 的释放，1 在 50 h 内累积释放率为 78％。1-2-LP 在光照 (532 nm 激光照射 3 min) 下能显著抑制人宫颈癌 (HeLa) 和小鼠黑色素瘤 (B16-F10) 细胞增殖。ROS 检测结果显示 1-2-LP 在光照下能使 HeLa 和 B16-F10 细胞内荧光强度明显增强。流式细胞术结果显示，1-2-LP 经光照后能改变细胞周期，促进细胞早期凋亡。荷 B16-F10 瘤小鼠的体内试验结果显示，1-2-LP 光照组小鼠的肿瘤生长被显著抑制 ( 抑制率为 85.33％ )，显示出共载了 1 和 2 的脂质体结合激光照射的协同抗肿瘤作用。

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研究论文 Paper

双尾型表面活性剂mPEG- 二硬脂酸酯的合成及其在胶束给药系统中的应用

杨玄琳，徐晓珍，郝越，翁伟宇

2022, 53(03): 345-351. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.010

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本研究旨在合成聚乙二醇单甲醚 (mPEG) 链接二硬脂酸酯的双尾型表面活性剂，评估其作为载药胶束材料的潜力。选用相对分子质量为 1 000、2 000 和 5 000 的 mPEG，以 (R)-3- 氨基 -1,2- 丙二醇为连接臂，合成了 3 种 mPEG- 氧羰基 -3- 氨基 - 1,2- 丙二醇二硬脂酸酯 (mPEG-DS)。测得各 mPEG-DS 的临界胶束浓度均低于 10 μg/ml ；20 mg/ml 时的溶血率均小于 5％；对多西他赛的增溶效果均优于同浓度的 Tween-80，且随 mPEG 相对分子质量减小，聚合物对多西他赛的增溶效果增强。以 mPEG1000-DS 和 mPEG2000-DS 为材料制得的多西他赛胶束的粒径为 (22.17±1.83)和(62.24±2.73)nm，几乎不带电荷，包封率均大于 95％。以 SD 大鼠为动物模型进行药动学试验，结果显示 mPEG2000-DS 载药胶束静注后的药动学行为与市售多西他赛注射液 ( 泰索帝 ) 相似，而 mPEG1000-DS 载药胶束则呈现明显的长循环特征，表明 mPEG-DS 具有成为载药胶束材料的良好潜力。

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研究论文 Paper

秋水仙碱类脂囊泡的制备及其经皮渗透性考察

廖士季，廖朗坤，胡艳萍，邱玉琴

2022, 53(03): 352-359. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.011

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采用 pH 梯度法制备秋水仙碱 (1) 类脂囊泡，并通过单因素试验以包封率为评价指标筛选非离子表面活性剂组成和胆固醇含量。结果表明，最优处方中 Span-60、Tween-80 和胆固醇质量比为 2 ∶ 2 ∶ 1。该优化制品平均粒径为 (689.0± 3.7)nm，ζ 电位为 (–14.11±0.45)mV，包封率为 (78.82±0.64)％。初步稳定性试验表明，该制品于 4 ℃贮存 90 d 的包封率无明显变化，泄漏率 <10％。采用改良 Franz 扩散池试验，比较 1 水溶液及其类脂囊泡的体外透皮性能。结果显示，1 类脂囊泡的体外累积透过量、稳态渗透速率和皮肤滞留量分别为水溶液组的 2.08、1.74 和 1.69 倍。大鼠经皮吸收试验表明， 1-NS 较 1 水溶液能显著增强 1 的透皮性能，且具有一定的缓释作用。

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研究论文 Paper

D-甘露醇颗粒形貌对其性质与功能的影响

余少文，郭雅娟，胡淑君，陈英

2022, 53(03): 360-366. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.012

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D- 甘露醇 (1) 的粒子形态可能会影响其理化特性及功能指标。本研究通过对 1 粒子的形态、晶型变化、粉体学性能、水分吸附性能进行考察，探讨 1 颗粒的形貌对其性质与功能的影响。结果表明，1 的颗粒形貌能够在一定程度上影响其可压性、流动性等功能指标及水分吸附能力等性质。这提示在制剂开发前期的辅料筛选过程中，应关注不同晶型及制粒工艺对 1 性质及功能的影响，以保证 1 制剂质量的稳定性。

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研究论文 Paper

气液界面培养人肺泡Ⅱ型上皮细胞系A549在脂多糖诱导肺炎性损伤模型中的应用

冀晓丽，盛云华，李银霞，胡玥，唐黎明

2022, 53(03): 367-372. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.013

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建立了暴露于空气 - 液体界面 (ALI) 培养模式下的人肺泡Ⅱ型上皮细胞系 A549- 炎症损伤模型，采用脂多糖 (LPS) 作为炎性刺激因子，探讨其在不同质量浓度 (0、10、30、50 μg/ml) 和不同作用时间 (1、3、5 h) 下对白细胞介素 (IL-1β、 IL-6、IL-8、IL-18)、肿瘤坏死因子 -α、转化生长因子 -β 基因表达的影响。结果显示，LPS 作用 1 h 时，除 IL-6 外，其余各剂量组均诱导上述炎症因子表达增加。炎症因子的表达与 LPS 的质量浓度无关，与其作用时间有关，为确定 ALI 培养炎症细胞模型的最佳质量浓度和时间提供了试验基础。

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研究论文 Paper

卡巴他赛脂质体包封率的测定

柳宇红，姜宇，郝贵周，刘善奎

2022, 53(03): 373-377. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.014

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采用乙醇注入法制备卡巴他赛 (1) 脂质体，并建立离心 - 微孔滤膜过滤法分离脂质体和游离结晶药物，采用 HPLC 法测定脂质体中 1 的包封率。结果显示，在建立的色谱条件下，1 的专属性良好，且在 1 ～ 20 μg/ml 内线性关系良好；日内和日间精密度也均符合要求，重复性好。样品测定结果显示，3 批 1 脂质体的平均包封率为 99.24％，RSD 为 1.00％，可用于准确测定 1 脂质体的包封率。

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研究论文 Paper

盐酸半胱氨酸化学发光探针的合成及其在复方氨基酸注射液检测中的应用

李明，徐海云，赵开楼

2022, 53(03): 378-383. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.015

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为检测复方氨基酸注射液中的盐酸半胱氨酸，本研究首先合成了 γ-Al2O3/SiO2 核壳结构吸附剂，利用等电点差异对盐酸半胱氨酸进行预分离富集。其次合成了一种化学发光探针，可实现对盐酸半胱氨酸的专属性检测。试验结果表明，采用等电点法对盐酸半胱氨酸进行预分离富集，并结合化学发光探针可实现复方氨基酸注射液中盐酸半胱氨酸的快速分离检测，具有良好的选择性和灵敏度，且样品前处理操作简单。当发光反应液 pH 值为 12.5、发光探针浓度为 1.5× 10–4 mol/L、H2O2 体积分数为 0.3％，Cr3+ 浓度为 2.5×10–4 mol/L 时，盐酸半胱氨酸在 1 ～ 20 μg/ml 内与化学发光强度呈现良好的线性关系，且方法具有良好的重复性和重现性，为复方氨基酸注射液中盐酸半胱氨酸的快速检测提供了参考。

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研究论文 Paper

GC-MS 法测定酮咯酸氨丁三醇中的N- 亚硝基吡咯烷、N- 亚硝基吗啉和呋喃

卢红华，魏瑞霞，郝贵周，孙建合，张贵民

2022, 53(03): 384-387. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.016

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建立了气相色谱-质谱 (GC-MS)法测定酮咯酸氨丁三醇 (1)中基因毒性杂质N-亚硝基吡咯烷 (2)、N-亚硝基吗啉 (3) 和呋喃 (4) 的含量。采用 ZB-1MS 毛细管柱 (30 m×0.25 mm×0.25 μm)，以多反应离子监测模式进行测定。结果显示，2、3、 4 分别在 33.48 ～ 100.44、4.96 ～ 14.88、19.28 ～ 57.84 ng/ml 内线性关系良好；定量限分别为 25.11、3.72、14.46 ng/ml，检测限分别为 8.54、1.26、4.92 ng/ml；平均回收率 (n=9) 分别为 96.98％、98.17％、98.50％，RSD 分别为 5.42％、4.30％、 1.93％。本研究可为 1 的质量控制研究提供参考。

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研究论文 Paper

千克级非布司他晶型A 制备工艺

宋航，杨汉跃，闫显光，曾银海，李润莱，李树安

2022, 53(03): 388-394. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.017

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通过晶型转化试验研究了非布司他晶型 A 实验室及千克级放大制备方法。用正交试验考察了溶剂种类、溶剂用量、溶解温度、析晶温度、析晶时间等因素对非布司他晶型形成和收率的影响。优化工艺为：在 75 ℃条件下，非布司他溶解于 8 倍量 (w/v) 的无水乙醇中，10 min 后缓慢 (0.5 ～ 1.0 ℃ /min) 冷却至 10 ℃，低速 (100 r/min 以下 ) 搅拌析晶 4 h，收率 93％～ 96％，溶剂可循环利用 2 次。本工艺制备非布司他晶型 A 操作简单、安全环保、析晶时间短，有利于工业化。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药品生产的数字化质量保证探索与实践

朱馨，陈桂良，曹萌

2022, 53(03): 395-398. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.018

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药品审评审批制度改革已经进入了新的阶段，新的法律、规章制度陆续出台，药品质量责任主体和风险防控要求更加明确，我国药品管理理念也进一步与国际先进水平接轨。生产环节是药品生命周期质量安全的重要部分，充分利用新技术提升药品生产规范水平，特别是通过数字化手段促进质量保证能力，是目前相关领域研究的一个热点。该文介绍了药品生产数字化相关的国内外指导原则，分析了数字化质量保证技术应用的一些理念和思考，讨论了相关监管科学研究的探索与实践。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

质量风险管理在原料药生产中的应用研究

陈炜，杨凯，徐一鸣，吴明洋，梁毅

2022, 53(03): 399-406. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.019

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以安徽某制药企业为实证研究对象，应用新版的失效模式与影响分析 (FMEA) 对原料药生产活动进行风险评估、风险控制和控制后的风险再评价。结果显示，运用新版的 FMEA 进行原料药质量风险管理，有效降低了原料药生产过程中质量风险的发生率，提高了产品质量水平和质量管理体系运行水平。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

精神障碍类口服调释制剂乙醇剂量倾泻试验的研究考虑

司晓菲，李武超，姜典卓

2022, 53(03): 407-412. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.020

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精神障碍类口服调释制剂为近年来仿制药申报的热点之一。由于调释制剂包含更多剂量的活性物质和不同的辅料，而某些情况(如食物或含酒精饮料)会导致其中的活性物质快速释放，从而导致药物系统暴露量发生变化，引起安全性和有效性风险，因而需特别关注乙醇剂量倾泻导致的安全性隐患。基于对国内外技术指南的比较分析，本研究结合具体案例，梳理了乙醇对精神障碍类口服调释制剂体外释放的影响，探讨精神障碍类口服调释制剂的乙醇剂量倾泻问题，以期对此类仿制药物的研发和注册申报提供一定借鉴。目前国内外技术指南对乙醇剂量倾泻试验有所涉及，但相关具体技术要求不甚明确，且相互之间存在一定的差异，在进行乙醇剂量倾泻研究时需结合具体品种情况进行讨论，以确保精神障碍类口服调释制剂的安全性和有效性。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

胰岛素集采背景下中选生产企业产能保障影响因素研究

章玲，王雅男，朱佳文，邵蓉

2022, 53(03): 413-418. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.021

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基于胰岛素集采落地与执行过程中可能存在的中选生产企业产能供应短缺问题，本研究采用文献研究法与专家访谈调研法，从生产工艺、供应链、场地与硬件、审评管理、人员与质量管理等方面分析不同因素对胰岛素生产企业产能的影响，并从产能保障角度提出相应的建议措施，以充分发挥胰岛素专项集采政策落地的积极效应。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国药品生产检查制度实施成效评价指标体系研究

臧克承，蒋蓉，张雪瑞，邵蓉

2022, 53(03): 419-422. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.03.022

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通过查阅文献资料和专家访谈，运用德尔菲法进行两轮指标筛选，采用层次分析法确定指标权重，该文构建了包含检查依据、检查组织机构体系、检查程序、检查结果、检查信息化水平 5 个评价维度，并进一步细化为 23 个二级指标的指标评价体系，可作为定量评价中国药品生产检查制度实施成效的测量工具，为评价中国药品生产检查制度实施成效提供参考。

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