中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

影响药物玻璃化形成能力的因素及评判方法的研究概况

欧阳料淇，赵国巍，蒋且英，曾慧玲，廖正根

2022, 53(02): 167-174. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.001

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目前，诸多药用活性成分由于溶解度低、生物利用度低而未能被开发成药物制剂。因此，提高药物的溶解度和生物利用度是制剂研究的重要挑战。将药物由晶态转变为非晶态，能大幅增加药物的溶解度，从而改善其溶出速度和生物利用度。了解并掌握药物的玻璃化形成能力(即由晶态转变成非晶态的能力)及其影响因素，是判断是否适宜制备非晶态药物的基础。因此，本研究从药物结构、热力学性质、动力学性质和外部环境等方面分析了药物玻璃化形成能力的影响因素，总结了评判药物玻璃化形成能力的方法，以期为非晶态制剂的开发与设计提供帮助。

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专论与综述 Perspectives & Review

经口吸入制剂的研究进展

鲁成浩，刘阿利，王庆娟，冯中，张贵民

2022, 53(02): 175-183. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.002

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经口吸入制剂是由不同原理的气溶胶发生装置与相应药物形态结合成的药械组合产品，是目前防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病的首选。吸入制剂不仅制剂的研发具有技术挑战，其使用也存在诸多困难。本研究总结了国内外近年来关于经口吸入制剂在改善患者用药依从性、克服递送剂量限制、控制颗粒特性以改善雾化效果和拓展治疗领域的研究进展以及相关法规指南发展情况，综述其在工艺、处方、装置、标准及用途方面的创新情况，以期为经口吸入制剂的创新研究提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

银杏中莽草酸的测定方法及其应用研究进展

秦超逸，朱国琴，王军，高崎

2022, 53(02): 184-191. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.003

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莽草酸在银杏中的含量丰富，现代药理学研究发现其具有抗氧化、抗血栓、抗菌和抗炎等重要活性，是合成抗禽流感和甲型H1N1流感病毒药物磷酸奥司他韦的原料。目前，许多研究者致力于扩大莽草酸的获取来源，并合成具有抗肿瘤、抗病毒和血糖控制等作用的化合物，在新药研发领域有重要价值。本研究从银杏中莽草酸的检测及含量测定方法、莽草酸的制备、药理作用以及莽草酸在新化合物合成领域的应用等角度进行综述，以期为进一步开发和利用莽草酸资源提供参考。

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研究论文 Paper

盐酸屈他维林的合成工艺改进

王凯，阎旭冉，陈冰涵，赵一玫

2022, 53(02): 192-195. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.004

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用盐酸多巴胺(12) 经Boc 酸酐保护得N-Boc- 多巴胺(13)，13 经硫酸二乙酯醚化制得(3,4- 二乙氧基苯乙基) 氨基甲酸叔丁酯(14)，最后水解得到3,4- 二乙氧基苯乙胺(4)。另用邻苯二酚(15) 经硫酸二乙酯醚化得1,2- 二乙氧基苯(16)， 16 经傅- 克酰基化反应制得3,4- 二乙氧基苯乙酮酸乙酯(17)，17 在KOH/ 水合肼作用下经黄鸣龙反应得3,4- 二乙氧基苯乙酸(5)。5 经酰氯化后，再与4 经缩合、成环制得盐酸屈他维林(1)。该路线工艺比较简单、安全易操作，总收率60.4％ ( 以 12 计)，且反应过程避免使用高温、高压和剧毒原料，三废处理简单，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

盐酸氯卡色林有关物质的合成

汤君，何广卫，张强，王奎，刘为中，刘资进

2022, 53(02): 196-201. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.005

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为控制盐酸氯卡色林的质量，制备了5 个有关物质：8- 氯-3-(2- 氯丙基)-1- 甲基-2,3,4,5- 四氢-1H- 苯并氮杂?(A)、 (R)-8- 氯-1- 甲基-3- 乙酰基-1,2,4,5- 四氢-1H- 苯并氮杂?(B)、(S)-8- 氯-1- 甲基-2,3,4,5- 四氢-1H- 苯并氮杂?(2S,3S)-2,3- 二羟基丁二酸盐(2 ∶ 1) (C)、(R) -7- 氯-1- 甲基-2,3,4,5- 四氢-1H- 苯并氮杂?盐酸盐(D)、(S) -7- 氯-1- 甲基-2,3,4,5- 四氢-1H- 苯并氮杂?盐酸盐(E)。其中有关物质A、D 和E 未见文献报道。产物结构均经1H NMR 和MS 确证，且有关物质D 中氯原子的位置和手性构型经单晶X 射线衍射确证，可作为盐酸氯卡色林质量研究的对照物。

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研究论文 Paper

HL-60/NF-κB 报告基因热原检测法在单抗药品热原检测中的应用

刘荔桢，王灿，王鸣人，陈钢，邵泓

2022, 53(02): 202-207. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.006

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初步建立了一种全新的人早幼粒白血病(HL-60)/ 核转录因子-κB(NF-κB) 报告基因热原检测法，探讨该方法在阿达木单抗注射液、贝伐珠单抗注射液、托珠单抗注射液和达雷妥尤单抗注射液热原检测中的应用，并对该方法进行准确度、重复性和灵敏度验证。在4 种单抗注射液无干扰最小稀释倍数下配制不同浓度的脂多糖(LPS) 标准品溶液作用于细胞，以LPS 浓度对数值为横坐标，化学光强度值为纵坐标，拟合标准曲线。结果显示，R2 均大于0.950 0，当LPS 标准品浓度大于1 EU/ml 时，变异系数小于20％，方法检测限平均值为0.02 EU/ml，为生物制品药物热原检测新方法的拓展提供了参考。

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研究论文 Paper

盐酸特比萘芬成膜给药系统皮肤药动学探索性研究

柏佳倩，马晋隆，王健，倪睿，黄乐乐

2022, 53(02): 208-213. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.007

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以巴马小香猪为动物模型，利用胶带剥离法对自制盐酸特比萘芬成膜给药系统和其市售参比制剂(1％盐酸特比萘芬涂膜剂) 的皮肤药动学进行了初步探索。建立了高效液相色谱法和液质联用法，分别用于测定给药0 ～ 7 d 和7 ～ 14 d 剥离下来的猪皮角质层中的药物浓度。结果显示，自制盐酸特比萘芬成膜给药系统与参比制剂的主要皮肤药动学参数无显著性差异(P>0.05)。自制与参比制剂的cmax 为(14 603.95±1 461.59) 和(14 542.08±1 481.07)ng/cm2， t1/2 为 (75.84±22.35) 和(68.34±3.41)h，AUC0→t 为(920 447.88±166 949.76) 和(901 108.6±141 669.28)ng·cm–2·h ；二者tmax 均为 3 h。自制盐酸特比萘芬成膜给药系统的相对生物利用度为(102.15±15.13)％。

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研究论文 Paper

泊洛沙姆188 复合聚L- 乳酸电纺纤维对多西他赛的增溶及缓释作用

王瑛颖，董欣，孙丽敏，王浩，温梦

2022, 53(02): 214-224. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.008

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本研究考察了在泊洛沙姆188 复合聚L- 乳酸电纺纤维体系中多西他赛的释放行为以及药物载量对其本身释放行为的影响。将多西他赛、泊洛沙姆188、聚L- 乳酸共同溶解在二氯甲烷中形成均相溶液，其中泊洛沙姆188 的复合量为聚 L- 乳酸质量的220％、240％、260％、280％、300％，多西他赛的载量设为聚L- 乳酸质量的5％、10％、15％，静电纺丝制备了一系列载药电纺纤维。采用扫描电镜观察，可见所得载药纤维直径均为微米级，且均匀、无珠子状结构。用X 射线衍射、差热分析、红外光谱等方法考察材料复合状态，结果显示多西他赛在纤维中复合良好，泊洛沙姆188 在纤维表面有析出。通过测定纯水中多西他赛从电纺纤维中的释放量，绘制释放曲线，所得释放数据能用Lagergren 方程的相似形式进行拟合。结果表明，载药体系在释放过程中能有效增溶多西他赛。随着泊洛沙姆188 复合量的增高，药物释放量略有增加；但随着多西他赛载量的增高，药物释放量大幅减少。当泊洛沙姆188 复合量为300％、多西他赛载量为5％时，纤维中多西他赛的672 h 累积释放率为59.36％，绝对释放量为7.3 mg/g。

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研究论文 Paper

香叶木素脂质体的处方优化及其体外释放

郭嘉斌，徐文霞，李红莲，孙文霞，任静

2022, 53(02): 225-232. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.009

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为改善香叶木素的水溶性，采用薄膜超声分散法制备其脂质体，并首先以包封率、粒径为指标进行单因素试验初步筛选处方和工艺参数，再通过Box-Behnken 设计- 响应面法进一步优化。结果表明，所得的香叶木素脂质体优化处方工艺如下：脂药比( 即大豆磷脂与香叶木素的质量比)5.26、胆固醇质量6.31 mg、水化后磷脂浓度1.19 mg/ml，在超声功率为360 W、超声时间为2 min 的条件下制备。优化的香叶木素脂质体粒径为(146±3)nm，ζ 电位为(–38.63± 0.13)mV，包封率为(88.2±1.2)％，载药量为14.6％。透射电镜照片显示所得脂质体大小均一，呈球形。体外释放试验中， 48 h 累积释放率为79.68％，释放行为结果符合 Weibull 方程(r=0.995 0)。

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水飞蓟宾纳米混悬剂的制备与体外评价

张领，程佳慧，常金花，刘喜纲

2022, 53(02): 233-239. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.010

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为提高难溶性药物水飞蓟宾的溶出度，本试验采用高压均质法制备水飞蓟宾纳米混悬剂(Sy-NS)，并以粒径和多分散性指数(PDI) 为指标，优化了处方因素( 如稳定剂、投药量、冻干保护剂) 和工艺参数。结果表明，由十二烷基硫酸钠(SDS) 和聚乙烯基己内酰胺- 聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus) 组成复合稳定剂，且在药物、SDS 和 Soluplus 质量比为60 ∶ 1 ∶ 9 的基础上高压均质，最后加入6％蔗糖和1％甘露醇为冻干保护剂，冷冻干燥可得到粒径为409.3 nm、PDI 为0.332 的Sy-NS，冻干前后粒径变化小。以含0.5％ SDS 的水溶液为溶出介质，考察了Sy-NS、物理混合物、原料药的溶出行为，结果显示2 h 溶出率分别为61.8％、31.9％、26.5％。红外光谱(IR)、差示扫描量热(DSC) 和X 射线衍射(XRD) 分析结果表明，制备过程中药物的状态发生了改变。

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研究论文 Paper

基于多糖部分酸降解产物电泳谱的发酵虫草菌粉胶囊鉴定研究

张建，马梦楠，谢笑莹，卢凯，郭怀忠

2022, 53(02): 240-245. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.011

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建立了毛细管区带电泳(CZE) 法测定发酵虫草菌粉(FCP) 多糖部分酸降解产物。采用1- 苯基-3- 甲基-5- 吡唑啉酮(PMP) 使降解产物衍生化。采用未涂层弹性石英毛细管柱，运行缓冲液为40 mmol/L 四硼酸钠缓冲液(pH 10.1)。检测波长为245 nm，运行电压为17 kV，采用重力进样(10 cm×15 s) 进行测定。并通过单因素试验和正交设计，优化虫草多糖的部分酸降解条件。结果显示，最优条件为盐酸浓度为0.8 mol/L，降解温度为80 ℃，降解时间为4 h。不同FCP 胶囊的多糖部分酸降解产物的CZE 谱图差异明显，特征性强，且实现了准确归类，可用于不同来源FCP 制剂的质量控制，也为其构效关系研究及其他中药制剂的质量分析提供了参考。

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研究论文 Paper

注射剂瓶容器密封完整性：微生物挑战法与色水法的关联比较分析

王妮，黄思嘉，王静，张芳芳

2022, 53(02): 246-252. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.012

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考察了微生物挑战法和色水法对中性硼硅玻璃管制注射剂瓶容器密封完整性的关联并进行比较分析。微生物挑战法是将密封、灭菌后的空包装系统浸入高浓度铜绿假单胞菌的菌悬液中，施加特定压力驱动并保持4 h，取出后于33 ℃ 培养7 d ；色水法是将密封后的空包装系统浸没于10％亚甲基蓝水溶液中，放入真空箱中抽至75 kPa 并保持30 min，恢复常压后继续浸没30 min，取出，冲洗，目视检查。结果显示，微生物挑战法和色水法对1、3、5、10 μm 孔径的打孔样品阳性检出率分别为0、30％、40％、100％和0、0、4.5％、15％；10％阳性检出率的灵敏度分别为2.2、8.3 μm。说明对于注射剂瓶包装，微生物挑战法的灵敏度略优于色水法，为容器密封完整性的方法开发和比较分析提供了参考。

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研究论文 Paper

基于UHPLC-QTOF/MSE 法研究苓桂术甘汤的主要化学成分

许雅婧，吴彤，张志强，林珊

2022, 53(02): 253-263. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.013

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建立了UHPLC-QTOF/MSE 法在正、负离子2 种模式下检测苓桂术甘汤中的主要化学成分，并结合自建数据库和在线数据库，通过准确相对分子质量、碎片离子信息、裂解规律和对照品比对等方式鉴定苓桂术甘汤中化学成分。同时，应用UNIFITM 的二元比较功能实现了各化合物的归属。结果显示，共从苓桂术甘汤中鉴定出100 个化合物，包括6 个氨基酸类、4 个糖类、11 个小分子有机酸类、27 个黄酮类、40 个皂苷类和12 个其他类成分，较为全面地反映了苓桂术甘汤中具有药理活性的化学物质和各个药材的特征性成分，为苓桂术甘汤中化学物质的快速鉴定、质量控制与临床合理应用提供了数据参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

地方药品集中带量采购机制现状与思考

唐迪，丁锦希，陈烨

2022, 53(02): 264-271. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.014

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随着药品集中带量采购常态化、制度化推进，国家和地方层面已先后开展多批药品集采，集采制度影响范围逐渐扩大。但各地采购工作中仍存在较多差异，有待规范完善。本研究以省级及省际联盟层面集采政策为研究对象，通过对竞价分组、评审方式和市场分配3 个关键机制的对比研究，总结制度经验，为完善地方集采制度提供优化建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国FDA 对新兴技术监管理念与促进措施简评

陈园，董江萍

2022, 53(02): 272-276. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.015

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面对新兴技术发展给药品监管带来的挑战，近年来美国FDA 启动了新兴技术项目(emerging technology program， ETP)、先进制造评估框架工作(framework for advanced manufacturing evaluation，FRAME)，在推进制药行业应用先进技术的同时，树立监管新理念，研究制定新监管规则，强化医药产品质量和安全风险监管。该文通过分析医药行业的新兴技术和应用价值，梳理近年来FDA 的监管动态，总结其对新兴技术的监管理念和实施路径，以供各监管机构参考和借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国FDA《仿制药开发的个药指导原则》中局部外用药的生物等效性评价方法介绍和分析

陈振

2022, 53(02): 277-282. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.016

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为了明确国外先进监管机构对皮肤局部外用仿制药生物等效性评价的要求，该文汇总了美国 FDA 截至 2021 年 4 月发布的《仿制药开发个药指导原则》中收录的局部外用药生物等效性评价方法，介绍和分析了美国FDA 评价局部外用仿制药生物等效性的常用研究方法和相关规定，以期为我国局部外用仿制药的开发、评价，以及制定适合我国国情的局部外用药生物等效性评价个药指导原则提供借鉴与参考。

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