中国医药工业杂志

Select

专论与综述 Perspectives & Review

口服小分子抗新冠药物莫努匹韦和帕罗韦德合成路线综述

段传奇，林快乐，周伟澄

2021, 52(12): 1549-1560. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.001

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

自2020年初新冠肺炎暴发以来，科学家一直在积极寻找口服有效的防治药物。2021年11月初，默沙东的莫努匹韦在英国获批上市，并于11月30日获美国FDA紧急使用授权，这是全球首款抗新冠口服药。随后辉瑞宣布其新型口服抗新冠药帕罗韦德可将住院或死亡风险降低89％。本研究总结了这2个药物的合成方法：莫努匹韦的合成主要以尿苷或胞苷为起始原料，胞苷价格便宜而且路线短，操作简单高效；帕罗韦德的合成包含3个片段，其中最重要的是片段B(也是丙型肝炎药物波普瑞韦的关键中间体)的合成，主要有手性拆分以及酶催化2种方法，其中酶催化法收率高且立体选择性好。

Select

专论与综述 Perspectives & Review

脑靶向纳米递药策略在阿尔茨海默病治疗中的研究进展

孙晨华，季艺，张华清，周建平，丁杨

2021, 52(12): 1561-1574. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.002

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

阿尔茨海默病的药物治疗面临病因复杂、血脑屏障两大难题，现有临床药物仅能缓解症状而非阻断病程，且缺乏脑靶向性。近年来，随着对阿尔茨海默病病理机制的深入研究，其治疗方案由对症治疗逐渐转变为疾病修饰疗法。同时，脑靶向纳米载体技术的不断发展，促进了携载药物的脑靶向给药系统递送效率的提高。本研究综述了多种脑靶向纳米递药系统在阿尔茨海默病治疗中的应用，如聚合物纳米载体递药系统、脂质纳米载体递药系统、无机纳米载体递药系统和仿生纳米递药系统，介绍其脑靶向递药策略及治疗机制，为探究阿尔茨海默病的新型治疗方式提供新思路和新方法。

Select

专论与综述 Perspectives & Review

眼干燥症治疗药物的药效评价方法和产品研发进展

孙子璇，陶涛，赵雁

2021, 52(12): 1575-1583. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.003

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

眼干燥症是常见的眼表疾病，轻中度眼干燥症已成为影响工作效率与生活质量的最常见眼表疾病之一，而重度眼干燥症会导致视力障碍。眼干燥症发病机制复杂且尚未完全明确，但已知炎症是该病发生发展的重要因素，临床亟需有效的治疗方法，尤其是在抗炎环节。本研究综述了眼干燥症药物治疗的研究进展，包括用于临床前研究的药效评价方法和动物病理模型，以及近年上市和正在进行临床研究的品种，以期为眼干燥症治疗药物的研发提供思路。

Select

专论与综述 Perspectives & Review

NOD2受体激动药MDP构效关系研究进展

马晓雪，陈旭东，杨洋，李雪，隋强

2021, 52(12): 1584-1594. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.004

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)是细菌细胞骨架中具有免疫佐剂活性的最小结构单元，可与核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，NOD2)结合并发挥免疫调节作用。MDP具有佐剂、抗肿瘤、抗感染等生物活性，但因其细胞渗透能力差，在生物体内易被清除，存在催眠、致热等不良反应，应用受到一定的限制。化学结构修饰是提高MDP生物活性、减轻不良反应的一种手段。本研究总结了近年来对其结构中二肽以及糖环C1位、C2位、C4位、C6位进行修饰的MDP类似物的构效关系，期望可为设计活性较高、不良反应少的新型免疫佐剂提供思路。

Select

研究论文 Paper

氘代丁苯那嗪合成工艺优化

李国靖，马潇，贾萌，李建其，刘育

2021, 52(12): 1595-1598. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.005

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

盐酸多巴胺、三乙胺和甲酸乙酯反应得N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(9)。9和三氯氧磷在乙酸乙酯中脱水形成6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉(11)。11和三苯基膦、氘代甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中反应得6,7-二(甲氧基-d3)-3,4-二氢异喹啉(6)，此步骤通过采用氯化锌和调节后处理时反应体系的pH值可革除柱色谱纯化。6和(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵(7)在碳酸钾作用下反应得氘代丁苯那嗪(1)粗品，再经甲醇重结晶即可得纯品，总收率约49％，纯度99.6％。优化后的工艺简便，无需柱色谱纯化。

Select

研究论文 Paper

特立氟胺中间体有关物质的发现及合成

何建勋，左冬，何广卫，刘为中，张强

2021, 52(12): 1599-1602. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.006

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

在特立氟胺中间体2-氰基-N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰胺(5)中发现2个杂质，通过分离和初步结构鉴定，推测其为N-(4-三氟甲基苯基)丙二酰胺(有关物质6)和3-亚氨基-3-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-N-(4-三氟甲基苯基)-丙酰胺盐酸盐(有关物质7)。以化学合成方法获得这2个化合物，结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。6和7均未见文献报道，可作为特立氟胺质量研究的参照物。

Select

研究论文 Paper

产子囊霉素吸水链霉菌遗传操作系统的优化及调控基因的研究

刘倩倩，余志拓，吴远杰，张正玉，陈少欣

2021, 52(12): 1603-1608. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.007

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

吸水链霉菌所产的子囊霉素(1)在工业上具有重要的应用价值，但存在遗传操作效率低等问题。本研究以1生产菌株吸水链霉菌SFK-6-33为研究对象，考察了影响吸水链霉菌与大肠埃希菌ET12567接合转移效率的因素，优化了吸水链霉菌与大肠埃希菌的接合转移遗传操作系统。结果表明，优化后的接合转移效率由最初的9.25×10–7增加至4.33×10–5。此外，在此基础上对吸水链霉菌生产1的相关调控基因(fkbN、fkbR1、shyT4和shyT10)进行研究，初步发现调控基因fkbN、shyT4能够促进1的合成，而调控基因fkbR1、shyT10对1的生物合成有抑制作用。

Select

研究论文 Paper

应用Cre-loxP系统构建肝组织特异性ATF5基因敲除小鼠模型

白思益，陈会，帕梅拉·帕尔哈提，邓晴，朱建伟，袁运生

2021, 52(12): 1609-1614. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.008

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

应用Cre-loxP重组酶系统构建肝组织特异性ATF5基因敲除小鼠(ATF5Flox/Flox-Alb-Cre＋/－)模型。采用Alb-Cre工具鼠，用带有Cre-loxP系统的ATF5 Flox纯合子小鼠(ATF5Flox/Flox)和带有Alb-Cre杂合子(Alb-Cre＋/－)的转基因小鼠进行杂交，对产生的子代利用实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)进行基因型鉴定。筛选出子代ATF5Flox/－-Alb-Cre＋/－小鼠，其与ATF5Flox/Flox小鼠进一步交配可获得ATF5Flox/Flox-Alb-Cre＋/－小鼠，该基因型小鼠的肝细胞基因组中ATF5的外显子缺失。选取雌性、7～8周龄的ATF5Flox/Flox-Alb-Cre＋/－和ATF5Flox/Flox-Alb-Cre－/－小鼠各3只，采用实时荧光定量PCR测定ATF5在肝、肾、心和脑组织中的表达量，并采用常规苏木精-伊红(HE)染色，观察2种小鼠各脏器的组织形态。结果表明，该系统可实现ATF5在肝脏中的特异性敲除，敲除效率可达到97％。此外，2种小鼠的肝、肾、肺、心和脑组织形态无明显改变，可为研究ATF5在肝脏中的生物学功能提供体内模型参考。

Select

研究论文 Paper

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子缓释微球的研制

于如月，邹茜茜，朱琳，吴飞，金拓

2021, 52(12): 1615-1621. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.009

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)存在半衰期短(约1 h)、易失活和不易透过胃肠道黏膜的特点，几乎不能口服，其注射剂也需要每日多次给药，患者顺应性较差。聚乙二醇(PEG)化、蛋白质的脂化及常规微球制备方法都对蛋白构象和生物活性有一定破坏，同时存在严重突释和蛋白聚集体形成导致的不完全释放问题。本研究选择GM-CSF为模型蛋白，通过本实验室发明的双水相冷冻相分离方法首先将蛋白制备成葡聚糖(DEX)颗粒预制剂，进而通过s/o/w法制备了DEX颗粒复合PLGA微球。担载GM-CSF的DEX颗粒制成的PLGA微球在d1突释载药量的19％～23％，40 d内连续缓慢释放至载药量的83％～90％，释出的GM-CSF对人红系白血病(TF1)细胞的增殖活性保持在90％以上。用w/o/w复乳法制得的担载GM-CSF的PLGA微球在d1突释载药量的30％，23 d内缓慢释放至载药量的53％，前6 d释出的GM-CSF的细胞增殖活性为60％，之后下降至50％。2种方法制备的微球的体外释放曲线证明PLGA微球本身在释放过程中可平稳缓释GM-CSF，GM-CSF-DEX颗粒在微球体系中可有效保护GMCSF的生物活性，同时实现4周以上的平稳缓释。

Select

研究论文 Paper

基于“质量源于设计”的咖啡因常释片处方工艺研究

洪晓轩，李先福，韩晓璐，王增明，郑爱萍

2021, 52(12): 1622-1629. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.010

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究在质量源于设计(QbD)理念的基础上开发了咖啡因常释片。首先以目标产品质量概况(QTPP)作为研发的起点，在确定关键质量属性(CQAs)的基础上，基于风险评估和前期研究，确定本品的关键物料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs)。以预胶化淀粉(填充剂)用量、微晶纤维素(崩解剂)用量和主压力为自变量，粉体流动性(豪斯纳比)、片剂硬度和脆碎度为因变量，设计了3中心点的23全因子试验进行处方工艺优化。通过结果分析得出的设计空间为：预胶化淀粉15％，微晶纤维素15％～20％，主压力17.5～19.5 kN。在设计空间内制备的咖啡因常释片显示出与市售片剂(Good Sense Stay Awake?)相似的溶出曲线，且Beagle犬体内的药动学试验结果显示2种剂型生物等效。由此可见，以QbD理念为基础进行的处方开发能提高工艺稳健性，保证稳定的产品质量。

Select

研究论文 Paper

他达拉非口腔崩解片的制备及体内外评价

孙钦勇，牟艳芳，张朝，尹光，杜丽平，张贵民

2021, 52(12): 1630-1637. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.011

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

他达拉非为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物，溶解性差、起效缓慢，生物利用度低。本研究将他达拉非包合于β-环糊精中，以增加药物的溶解度、掩盖不良气味。结果表明，当15 g/L的他达拉非丙酮溶液与80 g/L β-环糊精按1∶2体积比包合时，包合物收率和包封率均较高，且能掩盖他达拉非的不良气味。随后，以环糊精包合物替代原料药投料，制备他达拉非口腔崩解片，并采用Box-Behnken设计，以崩解时间和硬度为指标优化处方。优化的他达拉非口腔崩解片崩解时间和硬度为47.19 s与52.07 N，达到预期目标，且片重、厚度、含量和脆碎度符合要求。在不同pH介质中，3批自制口腔崩解片30 min溶出率均大于85％。Beagle犬体内的药动学试验结果表明，相较于参比制剂(Cialis)，自制片的tmax由2.08 h提前至1.16 h，cmax由15.66 ng/ml增至20.67 ng/ml，相对生物利用度为112.8％。

Select

研究论文 Paper

辅料对磷霉素钙片溶出稳定性的影响

刘会会，刘永杰，陈玉双，郑玉林，丁澦

2021, 52(12): 1638-1642. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.012

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

在磷霉素钙片一致性评价研究中观察到仿制制剂的溶出稳定性差于参比制剂，且辅料种类及来源的选择对磷霉素钙片溶出稳定性产生了重要影响。为确保仿制制剂与参比制剂溶出稳定性一致，本试验分别考察了崩解剂(羧甲淀粉钠)来源以及黏合剂的种类、型号和浓度对磷霉素钙片在加速条件[40 ℃，相对湿度(75±5)％]下放置30 d后溶出度稳定性的影响。结果表明，以上受试因素均会对磷霉素钙片溶出稳定性产生影响，其中崩解剂来源和黏合剂型号直接影响片剂的溶出稳定性。本试验通过筛选找到了能够保证磷霉素钙片溶出稳定性的关键辅料，期望为磷霉素钙片辅料的选择提供参考。

Select

研究论文 Paper

奥美拉唑肠溶片的乙醇诱导剂量倾泻试验

崔祥祯，杨永，姚娜，解元元，张贵民

2021, 52(12): 1643-1646. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.013

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了紫外-可见(UV-Vis)光谱法测定奥美拉唑(1)肠溶片在乙醇浓度分别为0、5％、20％、40％的pH 1.2盐酸中的释放行为。结果显示，1在4种释放介质中线性关系良好(r=0.999 8、0.999 9、0.999 8、0.999 8)；平均回收率(n=9)分别为100.12％、100.25％、100.37％、100.73％，RSD分别为0.25％、0.36％、0.73％、0.52％。参比制剂在乙醇浓度为20％的pH 1.2盐酸中开始出现倾泻现象，参比制剂与自制制剂均在乙醇浓度为40％的pH 1.2盐酸中出现倾泻现象。由此可见，乙醇能加速1肠溶片中1的释放，在高浓度乙醇的作用下，此现象更明显，为1的临床合理用药以及制剂的开发研究提供了参考。

Select

研究论文 Paper

OPA柱前在线衍生HPLC法检测L-丙氨酸异丙酯盐酸盐中有关物质

韩抒真，潘林玉，徐良金，陈一波，张福利

2021, 52(12): 1647-1651. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.014

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了邻苯二甲醛(OPA)柱前在线衍生HPLC法测定L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1)中的有关物质(杂质B～G)。色谱柱采用ODS-2 Hypersil柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相A为0.02 mol/L乙酸钠缓冲液∶乙腈(90∶10)，B为0.1 mol/L乙酸钠缓冲液∶甲醇∶乙腈(20∶40∶40)，梯度洗脱。检测波长为338 nm，流速为1.0 ml/min，柱温为40 ℃，进样量为10 μl。结果显示，1与各杂质间分离度良好。杂质B～G的定量限分别为0.02、0.2、0.2、0.4、0.4、0.6 μg/ml，检测限分别为0.015、0.1、0.1、0.2、0.2、0.3 μg/ml。杂质B～G在相应浓度范围内线性关系良好(r≥0.999 4)，平均回收率(n=9)为97.43％～111.88％，RSD均<5％。建立的方法准确、可靠、灵敏，可用于1中有关物质的测定。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基因修饰细胞治疗产品的非临床研究关注点讨论

陈一飞，赵明丽

2021, 52(12): 1652-1657. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.015

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

随着嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)系列重磅产品的获批上市，基因修饰细胞作为新型治疗产品，引发了越来越多的研发热情。此类产品在带来全新治疗思路的同时，又因其细胞产品、基因产品的叠加风险，使高风险与高预期并存。由于具有个性化、多样化、复杂性、特殊性等特点，对此类产品的安全性、有效性评价面临着特殊的科学挑战，特别是其非临床研究与传统小分子药物具有显著区别。首次应用于人体前的安全性评价、药理毒理等非临床研究对于客观评价产品、保护受试者均具有极其重要的意义。本研究结合近期国内外药品监管机构发布的指导原则讨论了基因修饰细胞治疗产品的非临床研究关注点，以期为行业提供参考。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

医疗器械电子注册证应用实践与思考

曹倩，张喆

2021, 52(12): 1658-1662. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.016

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究梳理了医疗器械注册证的管理现状，对医疗器械注册证电子化的应用实践进行探索，分析了国家药品监督管理局已试点发放的医疗器械电子注册证的特点与实现路径，并结合期间遇到的问题提出思考与建议，以期为其他电子证照的试行推广提供参考。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

在无菌隔离器内进行冻干制剂生产操作的规范性研究

杨惠毛，田治文，杨文竹，郭天诚

2021, 52(12): 1663-1669. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.017

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

无菌隔离器在制药行业的使用愈加广泛，但已有的研究更多地聚焦于设计布局、物料状态等方面，对人员操作因素的影响方面关注较少。以本公司冻干制剂生产车间为例，设计了一系列合理的无菌隔离器内干预操作，并在操作人员实行干预操作的基础上进行气流流型测试和无菌工艺验证。根据验证结果，判定操作人员在日常生产中的操作具有规范性，可为其他车间的无菌隔离器操作人员的培训和考察提供参考。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

宜昌市生物医药产业现状和发展策略研究

苏红，周家祺，华雪蔚，饶玉梅，郭文，陈芬儿

2021, 52(12): 1670-1674. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.12.018

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

宜昌市生物医药产业已初步形成以化学原料药和制剂为主的产业体系，在麻醉用药、抗病毒药、生物发酵、医用敷料等细分领域也已形成国内外领先优势。当前，国内医药产业处于转型升级关键时期，伴随着经济动能转换和医药市场的竞争压力，宜昌市生物医药产业亟需激发新增长动能。本研究在梳理宜昌市生物医药产业发展现状基础上进行了发展优势和痛点的分析，提出了宜昌市加快生物医药产业发展的对策建议。

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

过刊目录