主办:上海医药工业研究院
   中国药学会
   中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA

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    专论与综述 Perspectives & Review
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    侯志远,张海龙,丁劲松
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    维生素D3(VD3) 是一种用于佝偻病、骨软化症与骨质疏松症等代谢性骨疾病治疗的重要药物,外源性低剂量补充 VD3 在临床上可有效延缓以上疾病进程。然而,VD3 化学性质极不稳定,且常与钙等大剂量成分组成复方制剂,维持制剂中VD3 的稳定性及含量均匀性,是该类产品研究开发中的双重挑战。本文综述了该类复方固体制剂研发中改善VD3 稳定性与含量均匀度的既往努力,剖析了VD3 制剂处方工艺过程中影响制剂质量的关键因素并提出了相应解决方案,期望为VD3 类复方固体制剂的研究与开发以及质量标准提升提供参考。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    李瑞鹏,赵建宏,夏广新,谢建树,邓卫平
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    丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK) 抑制剂是重要的抗肿瘤药物,目前已上市4 个产品,分别是曲美替尼、考比替尼、司美替尼和比美替尼。本文简要介绍了这4 种药物,并对已报道的合成路线进行综述。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    黄璐,古双喜,洪怡
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    本文总结了全球已上市与正在研发的高选择性转染重排(RET) 酪氨酸激酶抑制剂,对其中3 个重点药物—— 塞尔帕替尼、普拉替尼和BOS-589 的研发进展以及已公开的专利进行研究分析,以期为医药企业在进行RET 酪氨酸激酶抑制剂的创新药或仿制药项目立项与开发,以及进行新的专利挖掘、专利保护与布局提供有效的专利信息和参考依据。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    张艳,朱亮,刘团坤,马娅娟
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    药物多晶型研究中的晶型调控与计算模拟逐步成为制药领域的一个研究热点。通过晶型调控能得到用于大批量生产的稳定优势晶型药物,而计算模拟作为一种研究方法,极大地降低了试验成本,有助于研究人员从分子水平理解药物多晶型的形成原因。本文首先阐述了多晶型对于药物理化性质的影响,其次梳理了晶型调控的方法,着重介绍了离子液体调控、添加剂调控等新型调控策略。此外,介绍了计算模拟在药物多晶型研究中的应用,以期为制备适用于临床研究的优势晶型药物和新药研究提供帮助。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    张涛,张梦,郝建平,高雁平,李建伟
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    本文概括总结了对乙酰氨基酚片参比制剂的上市历史,仿制药质量与疗效一致性评价相关的药政法规变化、药动学参数以及体内外相关性研究资料,并且简要总结了国家药品监督管理局豁免对乙酰氨基酚片生物等效性研究、仅需与参比制剂进行药学等效性研究的文献依据。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    张静,翟小语,张贝贝,张庆,张毅兰
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    本文阐述了医药包装弹性体密封件中亚硝胺的来源、危害以及目前的检测手段。通过查阅文献,总结了国内外医药包装弹性体中亚硝胺的研究概况,以期为相关研究人员提供参考。
  • 研究论文 Paper
  • 研究论文 Paper
    鲍广龙,张乃华,陈成富,张宗元,张贵民
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    本研究对醋氯芬酸( 1) 的合成工艺进行了改进与优化。以双氯芬酸钠( 2) 为起始原料,与氯乙酸叔丁酯( 3) 亲核取代后经甲醇精制得醋氯芬酸叔丁酯(4),4 于盐酸- 乙酸体系水解后经乙酸精制得目标产品1,纯度>99.9%,总收率 75.4% ( 以2 计)。优化后的工艺反应条件温和、操作简便且工艺稳定,已完成工艺验证,适合工业化生产。
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    牟红,齐阳历,巩艳青,陈晓文,李建其
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    2- 氨基-5-(2- 氟苯基) 呋喃-3- 腈为钾离子竞争性酸阻滞剂富马酸沃诺拉赞合成中的关键工艺杂质,其结构中含碱性基团,但不易被酸洗去除。本研究采用溶剂挥发法培养得到2- 氨基-5-(2- 氟苯基) 呋喃-3- 腈的单晶,运用X 射线单晶衍射技术对其立体结构进行解析。结果表明,该化合物晶态下分子间存在氢键作用,相邻分子间凭借一对氢键形成类二聚体结构,以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列,使结构中氨基氮原子的离子化能力降低,碱性下降,这可能是以简单酸洗方式难以去除该杂质的原因。
  • 研究论文 Paper
    解雅茹,王冠茹,孙考祥
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    以氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺- 聚乙二醇2000 及胆固醇为载体,采用薄膜分散法制备了多西他赛长循环脂质体(lip-DTX)。在此基础上,采用共挤出法制备小鼠乳腺癌(4T1) 细胞膜包裹的多西他赛长循环脂质体(4T1/ lip-DTX)。透射电镜观察到所制得的lip-DTX 和4T1/lip-DTX 形态圆整;粒度分析仪测得其粒径为(149.6±0.1) 和(126.7± 0.6)nm,ζ 电位为(–40.5±2.1) 和(–6.3±1.2)mV;超滤法测得包封率为(72.4±0.3)%和(74.1±0.2)%,载药量为(3.0±0.1)%和(2.5±0.5)%。二者在4 ℃条件下4 d 内粒径和包封率均保持稳定。体外释放试验结果显示,lip-DTX 释放缓慢,12 h 时累积释放率为(69.5±0.4)%,而4T1/lip-DTX 释放更缓慢,8 h 累积释放率为(22.2±0.3)%。细胞摄取试验显示,小鼠单核巨噬(RAW 264.7) 细胞对lip-DTX 的摄取是4T1/lip-DTX 的1.4 倍(P<0.01),4T1 细胞对4T1/lip-DTX 的摄取是lip- DTX 的1.5 倍(P<0.001),提示4T1/lip-DTX 具有长循环和靶向持性。4T1 细胞毒性试验显示,lip-DTX 及4T1/lip-DTX 对4T1 细胞的IC50 值为7.6 和1.5 μg/ml,提示4T1/lip-DTX 能增加药物的抗肿瘤效果。
  • 研究论文 Paper
    冯中,魏瑞霞,贾俊伟,陈梦钰,燕继永,张贵民
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    采用流化床底喷上药包衣技术,依次对蔗糖丸芯包衣制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸:以2%的羟丙甲纤维素 E5 LV、0.3%的滑石粉和原料药制备固含量为15%的浆液进行上药层包衣;然后以羟丙纤维素LF 和滑石粉(1 ∶ 2) 制备固含量为10%的浆液进行隔离层包衣,增重范围为(23±2)% ;以肠溶材料Eudragit L30D-55、枸橼酸三乙酯和 Tween-80(28 ∶ 4 ∶ 5) 制备固含量为15%的浆液对隔离层微丸进行肠溶层包衣,增重范围为45%~ 50%。最后,加入微晶纤维素(MCC 101 ∶ MCC 102 为40 ∶ 60)、交联聚维酮和硬脂富马酸钠,混匀后压片、包薄膜衣制得肠溶微丸片。结果显示,自制肠溶微丸片的含量均匀度、耐酸力、释放度符合《中华人民共和国药典》2020 年版要求。建立了 LC-MS 法测定Beagle 犬血浆中艾司奥美拉唑浓度。体内试验表明,犬空腹给予自制肠溶微丸片和参比制剂后,cmax 为 (287.16±13.37) 和(290.34±12.42)ng/ml,tmax 为(1.34±1.37) 和(1.41±2.37)h,自制肠溶微丸片的口服相对生物利用度为 (98.5±6.7)%。进食状态下给药,参比制剂和自制肠溶微丸片的AUC 和cmax 均下降。该工艺可解决艾司奥美拉唑镁对酸不稳定的问题。
  • 研究论文 Paper
    水林森,李扬,刘鸾,刘剑桥,郭永学
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    顶喷流化床造粒过程中影响颗粒特性的参数众多,本试验以微晶纤维素为模型颗粒、羟丙甲纤维素为黏合剂研究顶喷流化工艺参数对颗粒特性的影响。在单因素试验基础上,运用JMP 13.2.0 软件的定制设计考察了黏合剂的浓度和流速、喷雾压力、喷嘴高度( 离散变量) 对所得目标颗粒的压缩度、平均粒径、粒度分布( 跨距) 和流动性的影响,建立了回归模型与交互作用图以研究各参数间的交互作用。结果表明,喷嘴高度处于高水平时,黏合剂流速越大,会产生压缩度越小的颗粒,喷嘴高度处于低水平时则压缩度变化量稳定。在低水平喷雾压力的作用下,提升黏合剂浓度有利于提高颗粒平均粒径,但喷雾压力处于高水平时,改变黏合剂浓度则粒径增大不明显;喷雾压力与其他因素的交互作用都体现为增大压力可减小平均粒径。处于较低的喷雾压力下,颗粒流动性会随着黏合剂流速增大而显著增大,但大的喷雾压力下,颗粒流动性则会略微减小。
  • 研究论文 Paper
    程雨洁,侯昊,王毅,杨波,胡征
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    对自研的卡他莫拉菌胶体金试纸的性能进行检测。随机抽取试纸,与呼吸道常见病原菌进行交叉反应检测其灵敏度,考察内源外源干扰物对试纸的干扰作用,以及检测试纸是否存在钩状效应和批次间试纸的贮存稳定性。结果显示,制备的卡他莫拉菌胶体金免疫层析试纸检测灵敏度为3.25×104 CFU/ml ;对呼吸道其他常见22 种病原体均无交叉反应;可稳定保存一年半以上;在菌浓度为1.0×107 ~ 1.0×109 CFU/ml 时,不存在钩状效应;内源和外源干扰物均没有对检测结果产生干扰反应。试纸的准确性、灵敏度及稳定性满足批量生产要求,符合体外诊断试剂产品的注册要求。
  • 研究论文 Paper
    牟建平,滕宝霞,贺晓文,朱玲,曾小梅
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    建立了HPLC 法测定色甘酸钠滴眼剂中抑菌剂羟苯乙酯的含量。采用《中华人民共和国药典》2020 年版(ChP 2020) 四部通则1121 的抑菌效力检查法,以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、白念珠菌和黑曲霉为试验菌,在不同时间测定存活菌数的对数值,考察市售7 家企业的色甘酸钠滴眼液中抑菌剂的含量及抑菌效力。结果显示,7 家企业的市售色甘酸钠滴眼液中羟苯乙酯的含量为0.18 ~ 0.45 mg/ml ;在加入各试验菌后,6 h、24 h、7 d 及14 d 的菌落数对数下降值均未达到ChP 2020 中眼用制剂的相应要求,提示企业应筛选出有效的抑菌剂,确保用药安全。
  • 研究论文 Paper
    孙宝丹,周灵祺,柳宏巧
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    建立了HPLC 法测定N- 苄氧羰基-L- 组氨酸(Cbz-L-His-OH) 和1-[(1,1- 二甲基乙氧基) 羰基]-N-[(9H- 芴基-9- 甲氧基) 羰基]-L- 组氨酸[Fmoc-L-His(Boc)-OH] 中对映体杂质的含量。色谱柱采用DAICEL CHIRALPAK? ZWIX(+) 柱(3.0 mm×150 mm,3.0 μm),流动相为甲醇∶水∶甲酸∶二乙胺(900 ∶ 100 ∶ 1.9 ∶ 4.16),柱温为35 ℃,流速为 0.2 ml/min,进样量为10 μl,检测波长为220 nm。结果显示,Cbz-His-OH 的L 和D 构型、Fmoc-His(Boc)-OH 的L 和D 构型均能达到有效分离,分离度均大于2.0 ;Cbz-D-His-OH 和Fmoc-D-His(Boc)-OH 的检测限为141、50 ng/ml,定量限为476、163 ng/ml。2 对对映体在相应浓度范围内与峰面积的线性关系良好,Cbz-D-His-OH 和Fmoc-D-His(Boc)-OH 的加样回收率均为90.0%~ 100.0%,RSD(n=9) 均小于3.0%。样品测定结果显示,Cbz-L-His-OH 和Fmoc-L-His(Boc)-OH 中对映体杂质含量均小于0.01%。建立的方法专属性强、重复性好、准确度高,可为Cbz-L-His-OH 和Fmoc-L-His(Boc)- OH 中对映体杂质含量的测定提供参考。
  • 研究论文 Paper
    郑烨,张芳芳,张凤兰,刘元,谢舒婷
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    建立了气相色谱法测定3 种硅胶产品[ 硅胶管、密封垫圈( 小) 和密封垫圈( 大)] 中5 种硅氧烷( 六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷和十四甲基环七硅氧烷) 在3 种不同介质(pH 2.5 缓冲液、 pH 12 缓冲液和50%乙醇) 中的提取情况。色谱柱采用HP-5 柱(320 μm×30 m×0.25 μm),以2,6- 二叔丁基-4- 乙基苯酚为内标。结果显示,5 种硅氧烷在2 ~ 100 μg/ml 内线性关系良好;5 种硅氧烷在pH 2.5 缓冲液、pH 12 缓冲液、50%乙醇中的平均回收率(n=3) 分别为82.1%~ 100.0%、80.8%~ 100.3%、81.9%~ 100.4%,RSD 分别为0 ~ 0.8%、0 ~ 1.7%、 0 ~ 0.7%。本研究为制药用硅胶产品中硅氧烷含量的测定提供了参考。
  • 研究论文 Paper
    李樾,孙会敏
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    建立了高效液相色谱法同时测定卤化丁基胶塞及其提取物和浸出物中硫化剂对叔辛基苯酚(PTOP) 及抗氧剂2,6- 二叔丁基-4- 甲基苯酚(BHT)。采用Agilent SB-C18 色谱柱,以不同比例乙腈和水为流动相,梯度洗脱,检测波长278 nm。 PTOP 及BHT 在5 ~ 50 μg/ml 范围内线性关系良好;提取试验及迁移试验中2 种物质的回收率均在80%~ 120%范围内。卤化丁基胶塞中可提取出一定量的PTOP 及BHT,加速及长期放置的药物中,除加速放置24 个月的药物中可检出PTOP 外,其余样品中均未检出PTOP 及BHT。本方法准确、有效,可用于测定药用卤化丁基胶塞中PTOP 及BHT 的含量及其在药物中的迁移情况。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    耿莹,张豪,蒋永麟,王丽卿,杨志敏
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    2016 年,原国家食品药品监督管理总局发布了《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016 年第51 号),首次提出改良型新药的概念。实施改良型新药注册途径是中国制药行业发展的良好契机,针对已知活性成分进行优质改良与精细加工,既符合现阶段对精准医疗和个体化给药等趋势的要求,也为扩展中国药物品类的丰富性做出了贡献,更对特殊人群用药和慢性病用药的研发起到了良好的鼓励与促进作用,激发了企业研制动力。本文阐述了目前中国开发用于治疗精神障碍的化学药品改良型新药的情况,并提出针对研发立题与临床研究的重要考虑。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    张兰平,王寅,陈俊辰
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    国家药品监督管理局(NMPA) 于2020 年5 月14 日正式发布关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告(2020 年第62 号),标志着注射剂一致性评价正式启动,药品审评中心(CDE) 也同步发布了化学仿制药注射剂一致性评价3 个配套指导原则。本文结合《化学药品新注册分类申报资料要求( 试行)》(2016 年第80 号文) 和化学仿制药注射剂一致性评价等要求,参考国内外技术指导原则,对化学仿制药注射剂一致性评价药学研究各模块进行要点解析,尤其关注容器密封系统完整性、元素杂质控制、无菌保证控制策略、配伍稳定性等内容。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    李越,熊皓舒,鞠伟,李伟霞,林建平,赵云霞,章顺楠,闫凯境
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    在涵盖中药提取、制剂全流程的某工厂内,探索智能制造项目建设中实时数据库系统的设计、开发、计算机化系统验证及应用实践;基于中药生产工艺质量控制的需求,成功搭建了一套实时数据仓库,实现了工厂内设备、公用介质、传感器件等不同数据源的整合和管理,以及底部设备层与上部管理层的数据贯通。同时,遵循GAMP5、21 CFR PART 11 等国内国际法规和指南的要求,建立了从概念、项目、运营直到退役的全生命周期计算机化系统验证管理体系,完成计划、设计、安装、测试、验收及放行。该系统已成功应用于工厂内生产过程的实时监控、电子数据报表、工艺回顾及质量追溯,为中药制药行业信息化系统开发、计算机化系统验证和应用提供了可借鉴的良好实践。