中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

用于肿瘤靶向治疗的前体药物研究进展

周建芬，陆伟跃

2021, 52(05): 583-598. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.001

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常规化疗因特异性差、不良反应大，对肿瘤患者的治疗效果有限。前体药物是一类通过连接子将药物与靶向分子 (如抗体、多肽、核酸适体、聚合物等)连接成的药物偶联物，可提高药物向肿瘤部位递送的效率，提高化疗药物的疗效和安全性。本文介绍了几种可用于肿瘤靶向治疗的前体药物，如抗体-药物偶联物、多肽-药物偶联物、核酸适体-药物偶联物和聚合物-药物偶联物，包括其基本组成、靶向递药原理、临床研究进展和上市产品，并分析了前药策略在临床应用中存在的问题，以期为前体药物研发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

中药注射剂质量控制研究进展

何自会，王青，刘沫，吴彤，欧阳丹薇

2021, 52(05): 599-610. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.002

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中药注射剂是中国独创的新制剂，具有起效快、疗效高等优势，打破了中药只适合治疗慢性病的传统观念，弥补了中医临床急救用药的空缺，对某些疑难重症、危急重病的治疗效果较好。但随着中药注射剂的广泛应用及品种的日益增多，不良反应的出现愈加频繁，安全性受到广泛关注，这极大限制了中药注射剂的应用和发展。本文基于中药注射剂的研究现状，对其安全性和化学成分的质量控制、毒性研究以及物质基础研究工作进行综述，以期为加强对中药注射剂的质量安全控制和降低不良反应发生率提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

人源性干细胞分化的神经细胞在药物神经毒性评价中的应用

王美婷，张艺哲，邢红艳，赵琪，汪溪洁

2021, 52(05): 611-618. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.003

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人源性干细胞可自我更新，且具有多向分化潜能。人多能干细胞可分化为神经元、胶质细胞和类脑器官等，为寻求药物早期筛选和神经毒性临床前评价的新模型提供了可能。目前基于人源性干细胞分化的神经细胞的体外模型已用于药物筛选、有效性和安全性评价以及阐明未知的疾病发生机制，为开展临床试验奠定了良好的基础，并且有助于减少药物临床应用中不良反应的发生。本文综述人源性干细胞分化的神经细胞在药物神经毒性评价中的最新研究进展，阐述人源性干细胞分化的不同类型的神经细胞各自的特点，并就当前该模型在抗肿瘤药等药物神经毒性评价中的应用展开讨论和展望。

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专论与综述 Perspectives & Review

壳聚糖-磷脂自组装纳米粒载药系统的研究进展

马庆明，金玉琼，曹洁，奚连，孙勇

2021, 52(05): 619-627. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.004

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本文综述了壳聚糖-磷脂自组装纳米粒作为新型药物递送系统的研究进展，阐述其自组装过程的关键机制，揭示了所得纳米粒独特的核-壳结构及该结构与包载药物之间的相互作用关系；总结了相关制备方法，并对经典的溶剂滴入法进行了详细说明。在此基础上，全面归纳了壳聚糖-磷脂自组装纳米粒在递送抗肿瘤药、抗炎药、多肽类药物、降脂药、抗菌药及基因治疗药物等领域的应用进展。最后，探讨并展望了壳聚糖-磷脂自组装纳米粒作为新型药物递送系统的发展方向和前景。

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专论与综述 Perspectives & Review

干法制粒压片工艺成片性损失的研究进展

张坤峰，李婉婷，于佳琦，石辰风，徐冰

2021, 52(05): 628-635. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.005

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针对干法制粒压片过程中物料成片性损失的现象，本文综述了解释该现象的多种机制假说，包括“加工硬化”“颗粒硬化”和“颗粒粒径增大”。影响塑性物料成片性损失的机制和因素主要有“颗粒硬化”“颗粒粒径增大” 和润滑剂的使用。而脆性物料在压片过程中会发生广泛的破碎，其成片性损失的机制主要为“颗粒硬化”，而“颗粒粒径增大”和润滑剂的用法用量对脆性物料成片性损失的影响则相对较小。为减小物料成片性损失对干法制粒压片过程的影响，本文从处方性质、中间体薄片质量控制、颗粒质量控制以及润滑剂的使用等方面总结了干法制粒颗粒成片性损失的解决方案，以期为药物制剂干法制粒过程优化和控制提供参考。

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研究论文 Paper

琥珀酸拉米地坦的合成工艺改进

孙晓雷，郭新亮，张乃华，张仲奎，张贵民

2021, 52(05): 636-638. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.006

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本研究对琥珀酸拉米地坦(1) 的合成工艺进行改进。氯化亚砜作为溶剂和试剂，与N- 甲基-4- 哌啶甲酸盐酸盐(2) 反应后，再与二甲胺反应生成N,N,N'- 三甲基哌啶-4- 甲酰胺(4) ；4 与2,6- 二溴吡啶经格氏反应制备2- 溴-6-(1- 甲基哌啶-4- 基羰基) 吡啶(5) ；5 无需纯化在氯化铵/ 氢氧化钠体系中反应得到2- 氨基-6-(1- 甲基哌啶-4- 基羰基) 吡啶(6)， 6 无需纯化直接与2,4,6- 三氟苯甲酰氯反应合成拉司米地坦(7)，最后，7 与琥珀酸成盐得1，纯度99.9％，总收率50％ ( 以 2 计)。

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研究论文 Paper

甲磺酸雷沙吉兰的合成工艺改进

李杰，潘辛梅，赖永莉，钟辉云

2021, 52(05): 639-641. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.007

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本研究改进了甲磺酸雷沙吉兰( 1) 的合成工艺。用对甲苯磺酰氯( 2) 与炔丙醇( 3) 在二氯甲烷中反应得到对甲苯磺酸炔丙酯( 4)。另用1- 茚酮( 5) 与甲酸铵、10％钯炭在常温常压下反应得到1- 氨基茚满( 6)，与4 反应得到N- 炔丙基-1- 氨基茚满(7)，再经L- 酒石酸拆分得到二[(R)-(+)-N- 炔丙基-1- 氨基茚]-L- 酒石酸盐(8)，最后与甲磺酸成盐得到目标产物1，总收率约12％ ( 以5 计)。制备6 时，采用甲酸铵、钯炭体系“一锅法”完成5 的还原胺化，缩短了反应步骤，收率由37％提高至70％；制备7 时，以空间位阻较大的4 代替3- 氯丙炔，有效减少氨基二取代副反应，收率由68％提高至78％。改进后的方法操作简单，试剂价廉易得，反应条件温和可控，收率高，具备工业化生产潜力。

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研究论文 Paper

2'-C- 甲基胞苷的新法合成

郑贤贤，颜琳洁，钟武

2021, 52(05): 642-647. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.008

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D- 核糖在酸性条件下与无水甲醇发生亲核加成反应得1-O- 甲基-D- 核糖(2)，2 经4- 氯氯苄保护羟基及无水四氯化锡选择性脱除2- 位羟基保护得1-O- 甲基-3,5- 二-O-(4- 氯苄基)-α-D- 核糖(4)，4 经2,2,6,6- 四甲基哌啶氧化物(TEMPO) 氧化、甲基化反应得关键中间体1-O- 甲基-2- 甲基-3,5- 二-O-(4- 氯苄基)-α-D- 核糖(6)，6 酰化后与N4- 苯甲酰基胞嘧啶发生Vorbrüggen 糖基化偶联，再经2 步脱保护反应得2'-C- 甲基胞苷(1)，纯度99.76％，以D- 核糖计总收率11％。

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研究论文 Paper

拉戈利关键中间体的新合成方法

孔锐，袁哲东

2021, 52(05): 648-651. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.009

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本研究报道了拉戈利关键中间体(R)-[2-[5-(2- 氟-3- 甲氧基苯基)-3-[2- 氟-6-( 三氟甲基) 苄基]-4- 甲基-2,6- 二氧代-3,6- 二氢嘧啶-1(2H)- 基]-1- 苯乙基] 氨基甲酸叔丁酯(1) 的新合成路线。以3- 氨基巴豆酸乙酯为原料，经氯甲酸苯酯活化后与(R)- 叔丁基 (2- 氨基-1- 苯乙基) 氨基碳酸酯(4) 缩合闭环得(R)-[2-[4- 甲基-2,6- 二氧代-3,6- 二氢嘧啶-1(2H)- 基]-1- 苯乙基] 氨基甲酸叔丁酯(6)，6 与2- 氟-6- 三氟甲基溴苄经缩合，得(R)-[2-[3-[2- 氟-6-( 三氟甲基) 苄基]-4- 甲基-2,6- 二氧代-3,6- 二氢嘧啶-1(2H)- 基]-1- 苯乙基] 氨基甲酸叔丁酯(7)，再经N- 溴代琥珀酰亚胺溴化、与2- 氟-3- 甲氧基苯硼酸偶联等步骤制得1。从2 到7 的反应为原创路线，各中间体均未见文献报道。该工艺相对于原研工艺革除了易产生脱溴杂质的缩合反应步骤，原料价廉，并避免使用原研工艺中的危险性化学品，总收率由48％提高至71％，有利于工业化放大生产。

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研究论文 Paper

产纽莫康定B0 丝状真菌Filamentous fungus 的菌种选育和发酵工艺优化

谢秋萍，卫腾云，谢亚茹，张海霞，陈少欣

2021, 52(05): 652-660. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.010

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纽莫康定B0(pneumocandin B0，PB0) 是由丝状真菌Filamentous fungus 产生的次级代谢产物，可用于合成抗真菌药物卡泊芬净。为提高PB0 的产量，对丝状真菌SIPI 2776 菌株进行亚硝基胍(NTG)、60Co 伽马射线(60Co-γ)、紫外(UV) 和常压室温等离子体(ARTP) 等诱变，获得突变菌株11-γ-12，PB0 摇瓶产量为1.48 g/L。此外，利用基因工程改造技术得到纽莫康定C0(PC0) 含量降低的工程菌株F-ap-htyE。使用响应面法优化发酵培养基，使PB0 摇瓶产量达到2.01 g/L，并研究了发酵罐的分批补料培养，通过优化甘露醇的补加量，使PB0 发酵产量达到2.71 g/L。

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研究论文 Paper

普那霉素纳米粒肠溶胶囊的制备及药动学评价

赵欣，孙立昂，戈梅，沈琦

2021, 52(05): 661-668. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.011

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使用高压均质法分别制备普那霉素Ⅰ A 和Ⅱ A 纳米混悬剂，冻干所得的纳米粒按比例混合后填入胶囊，经浸蘸肠溶包衣液制成纳米粒肠溶胶囊，并考察该胶囊的体外释放行为及在大鼠体内的药动学特征。动态光散射(DLS) 法测得普那霉素Ⅰ A 和Ⅱ A 纳米混悬剂的粒径分别为(354.42±80.26) 与(370.35±74.92)nm，且多分散系数(PDI) 均小于0.3，透射电镜(TEM) 下均呈类球形。体外释放试验表明，60 min 内普那霉素纳米粒肠溶胶囊中2 种成分的累积释放率分别可达90.77％与78.22％。大鼠药动学试验表明，与普通胶囊相比，该纳米粒肠溶胶囊中2 种成分的相对生物利用度分别为 158.27％与132.58％。因而将普那霉素制备成纳米粒肠溶胶囊后可显著提高其生物利用度，进而为其肠溶剂型的改进提供参考。

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研究论文 Paper

高水溶性药物在微球制备工艺中关键工艺的优化

陈卫，刘吉伟，李学明

2021, 52(05): 669-676. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.012

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以醋酸奥曲肽为模型多肽制备聚乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA) 微球，通过对关键工艺的优化，解决高水溶性药物在微球制备过程中包封率低，且长期释药过程中多肽药物与PLGA 发生酰化副反应的问题。先将离子对试剂葡聚糖硫酸钠(DSS) 与醋酸奥曲肽制成可逆性复合物，再联合添加磷酸钙以抑制PLGA 与多肽药物发生酰化副反应的策略，采用 s/o/w 型复乳化- 溶剂挥发法制备了醋酸奥曲肽微球。结果显示，与不含磷酸钙及离子对试剂DSS 的载药微球相比，本工艺制品的酰化副反应率从15.12％下降到6.73％，包封率从44.85％增至92.18％。本研究通过关键工艺的优化，全面改善了PLGA 微球中高水溶性多肽药物的包封和递送，为解决该类问题提供了新的思路和方法。

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研究论文 Paper

皮下注射依匹哌唑磷脂原位凝胶的大鼠体内药动学评价

吴宛焰，张培，黄园，龚涛，张志荣

2021, 52(05): 677-681. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.013

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采用搅拌混合法制备了载依匹哌唑(BRE) 的磷脂原位凝胶(BRE-GTO-gel)，并建立了LC-MS/MS 法测定大鼠血浆中的药物浓度，以考察其药动学特征。结果显示，血浆中的BRE 质量浓度在1 ～ 1 042 ng/ml 范围内线性关系良好，最低定量限为1 ng/ml。本法的日间和日内精密度、准确度、稳定性、回收率及基质效应均符合生物样品检测要求。大鼠皮下注射BRE-GTO-gel 与口服BRE 混悬液相比，两组间t1/2Z、AUC0 → t 和MRT0 → ∞ 有显著差异(P<0.05)，本品中药物缓释长达30 d。

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研究论文 Paper

胸腺法新原料药及注射剂中聚合物的SEC-HPLC 及 MALDI-TOF/TOF-MS 分析

张颖，尹红锐，郑璐侠，邵泓，陈钢

2021, 52(05): 682-685. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.014

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采用分子排阻色谱(SEC-HPLC) 法测定了来自不同企业的10 批胸腺法新原料药和28 批注射用胸腺法新中的聚合物含量，并采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF/TOF-MS) 法测定了各企业样品中聚合物的相对分子质量。结果显示，38 批样品中聚合物含量为0.1％～ 1.6％，聚合物的相对分子质量为6 199，推测聚合物为胸腺法新的二聚体。本试验样品为2018 年国家药品抽验评价样品，代表性强，试验方法和试验结果为完善该品种的质量标准提供了参考。

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研究论文 Paper

注射用阿奇霉素与阿奇霉素注射液的质量评价

钱岩，黄逸文，吴杨，张华锋

2021, 52(05): 686-692. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.015

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为分析目前阿奇霉素( 1) 注射剂的质量现状及存在的问题，对注射用1 和1 注射液展开专项监督抽检，并针对1 的结构特点与生产工艺，建立并完善了多个检验方法用于有关物质、基因毒性杂质、元素杂质方面的探索性研究。结果显示，大部分国产注射用1 符合现行质量标准要求，合格率为82.6％，不合格项目为溶液的澄清度和有关物质，杂质控制情况总体较好。原研产品和一致性过评企业产品都设计为过量灌装，因此含量明显高于其他企业产品。1 注射液的法定检验结果均符合规定，合格率为100％；但有关物质法定分析方法的专属性和灵敏度差，改用HPLC 法测定后，杂质检出个数与杂质含量明显增加，超标杂质鉴定为降解杂质。相比于注射用1，1 注射液有关物质尤其是降解杂质风险相对较高，稳定性相对较差。

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研究论文 Paper

HPLC-ECD 法测定阿奇霉素缓释干混悬剂的有关物质

印玺璟，施方震，任霞，余丽花，赵雁

2021, 52(05): 693-697. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.016

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建立了高效液相色谱法- 电化学检测(HPLC-ECD) 法测定阿奇霉素(1) 缓释干混悬剂的有关物质。采用ZirChrom- PBD 色谱柱，流动相为磷酸二氢钾溶液∶乙腈(213 ∶ 87)，等度洗脱，流速为0.6 ml/min，柱温为30 ℃，进样量为50 μl。结果显示，1 与各已知杂质[ 阿奇霉素N- 氧化物( 2)、阿奇霉素德糖胺( 3)、N- 去甲基阿奇霉素( 4)、阿奇霉素有关物质F(5)、氮杂红霉素A(6) 和阿奇霉素有关物质H(7) ] 及强制破坏产生的降解产物均分离良好；1 ～ 7 在相应线性范围内线性关系良好(r ≥ 0.996 0)。1 ～ 7 的平均回收率分别为96.0％、88.5％、98.1％、97.7％、100.0％、95.1％和98.6％， RSD(n=9) 分别为1.86％、3.20％、1.25％、2.62％、4.06％、1.05％和2.95％；精密度试验RSD(n=6) 分别为4.23％、2.65％、 2.70％、4.57％、4.45％、0.96％和3.91％，均符合测定要求。本研究建立的方法灵敏度高、专属性强，可用于1 缓释干混悬剂有关物质的检测。

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研究论文 Paper

HPLC 法分析奈必洛尔中间体及其3 种非对映异构体

朱新安，李楠，小红，丁始安，杜乐

2021, 52(05): 698-702. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.017

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建立了HPLC 法分析奈必洛尔中间体的3 种非对映异构体。采用HypersilTM ODS C18 柱，以甲醇和水为流动相，梯度洗脱，检测波长为243 nm。结果显示，该色谱条件下，奈必洛尔中间体(R)-1-[(R)-6- 氟色满-2- 基]-2-[(R)- 对甲苯基- 甲基- 亚磺酰基] 乙醇及其3 种非对映异构体杂质[(SRR)-、(RSR)- 和(SSR)- 构型] 可有效分离。该中间体及其3 种非对映异构体均在0.2 ～ 10 μg/ml 内线性关系良好，3 种非对映异构体杂质的检测限分别为10.11、10.22、10.22 ng/ml，定量限分别为30.33、30.64、30.64 ng/ml。加样回收率为95.6％～ 102.2％，RSD(n=9) 为1.33％～ 1.74％。本法专属性较好，准确度较高，可为奈必洛尔的不对称全合成过程控制提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

仿制药一致性评价中杂质研究的常见问题探讨

赵娜，石靖

2021, 52(05): 703-708. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.018

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杂质研究是药品质量一致性评价的重点内容，关系到药品的安全性、有效性和质量可控性。本文结合具体品种，汇总分析了杂质研究的常见问题及关注点，并提出相应的处理建议，旨在为后续口服固体制剂和注射剂仿制药一致性评价的研究提供更多参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中国药物非临床安全性评价研究机构现场检查类型与常见问题讨论

陈一飞，唐黎明，李刚

2021, 52(05): 709-713. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.019

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药物非临床安全性评价是药物研发的基础性工作，必须确保行为规范，数据真实、准确、完整。药物非临床安全性评价研究机构是数据的直接来源，其质量体系的持续可靠性对于研究质量保障与数据可靠性具有极其重要的作用。我国对药物非临床安全性评价研究机构实行认证管理，现场检查是对机构研究能力是否符合药物非临床研究质量管理规范 (GLP) 要求的直接考查与评判。本文分别对GLP 机构涉及的现场检查主要类型的依据文件、相关要求进行梳理，针对易出现的缺陷进行讨论，以期为GLP 机构质量管理及日常监管人员提供参考。

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