中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

多肽药物口服递送的挑战与新进展

阮思达，冯军，李雅楠，东圆珍，陆伟根

2020, 51(12): 1475-1486. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.001

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实现多肽药物的口服利用，一直以来都是人们研究的热点。然而由于胃肠道复杂的生理屏障，口服多肽药物的生物利用度一直较低。本文归纳了阻碍多肽药物口服吸收的主要屏障，并综述了针对不同屏障所采取的相应治疗策略。与此同时，本文还列举了目前应用于多肽药物口服递送的新技术与新进展，这些新技术的发展将会为提高多肽药物口服生物利用度带来新希望。

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专论与综述 Perspectives & Review

已上市核酸类药物的制剂学研究进展

陈雯霏，伍福华，张志荣，孙逊

2020, 51(12): 1487-1496. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.002

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近年来，随着对疾病基因相关机制的不断深入研究，包括质粒DNA、反义寡核苷酸、小干扰RNA、微小RNA 及其他基因疗法在内的核酸类药物，引发了全球的广泛关注，其中一些核酸类药物已获得批准上市，用于临床治疗。然而，核酸在体液和细胞内运输所面临的一系列障碍，如容易在血液中快速降解、肝肾清除速度快、细胞摄取效率低以及难以从内吞体逃逸等问题，极大阻碍了核酸类药物的临床应用。病毒和非病毒基因传递系统能将基因传递至胞浆或细胞核，并显示出良好的疗效，已成为核酸类药物体内递送的主要技术手段。本文主要介绍核酸类药物在机体内传递的各种挑战，总结近年来已获批上市的核酸类药物的发展，同时重点从制剂学角度探讨这些已上市的核酸类药物所采用的基因传递系统特点。

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专论与综述 Perspectives & Review

siRNA 吸入给药系统的研究进展

周勇，赵笛，杨磊，尹莉芳

2020, 51(12): 1497-1508. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.003

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siRNA 由于毒性低且可特异性沉默靶基因，目前已在多种疾病治疗领域开展了广泛研究。但由于siRNA 的体内稳定性较差且缺乏适宜的递送载体，其在体内的精准递送仍面临较大挑战。吸入给药能直接递送药物至肺部，对呼吸道和肺部疾病有较好的治疗作用。因而，开发合适的递送载体克服siRNA 吸入给药所存在的生物学屏障和细胞内屏障成为该研究的关键。目前已有关于siRNA 在肺炎、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等领域的研究报道，本文综述了siRNA 吸入给药系统递送载体的组成，讨论了各种递送系统的优势和不足，并展望了siRNA 吸入给药制剂的未来发展趋势。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于聚合物-药物缀合物给药系统的概述

孟晴晴，罗静，王浩

2020, 51(12): 1509-1516. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.004

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聚合物在药物传递系统中的应用一直以来都受到广泛关注，聚合物的多样化可满足给药系统的不同要求，如提高药物稳定性或水溶性、降低或消除免疫原性、延长药物在体内的停留时间等。目前已有基于聚合物与药物缀合物的产品上市，本文主要概述了其中几种常用聚合物载体，如线型聚合物、树枝状大分子、超支化聚合物，及其与蛋白质类药物或小分子药物缀合的给药系统，以期为聚合物-药物缀合物的研究应用提供一定的参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

影响注射用长效纳米晶混悬型注射液体内外释药因素的概述

丁静雯，王君吉，何军

2020, 51(12): 1517-1528. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.005

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近年来，长效纳米晶混悬型注射液(LAI-NS) 凭借其在慢性疾病( 如精神疾病、艾滋病病毒感染) 治疗方面的优势而成为研究热点。本文综述了影响LAI-NS 体内外释放的因素，介绍其体外释放与体内外相关性的评价方法。同时，简要介绍了局部组织炎症反应不同阶段对LAI-NS 中药物颗粒吸收进入体循环的影响，以及局部组织成像技术在LAI-NS 质量评价中的应用进展。期望本文能为建立LAI-NS 的体内外相关性模型及质量评价体系提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

胆盐促进药物口服吸收的作用及机制研究进展

蔡毅范，张子辰，卢懿，戚建平，吴伟

2020, 51(12): 1529-1540. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.006

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胆盐是具有甾体骨架的生理表面活性剂，能以混合胶束的形式增加亲脂性药物的溶解度，协助极性药物透过肠上皮屏障，从而改善低水溶性和低渗透性药物的口服生物利用度。近年来，胆盐制剂在口服药物递送领域受到了广泛关注，磷脂/胆盐混合胶束、胆盐脂质体、胆盐修饰纳米粒和药物-胆盐缀合物等都是具潜力的载药体系。为此，本文综述了胆盐及其制剂促进药物口服吸收的作用和机制、胆盐载药体系的制备方法，探讨不同体系的优势和不足，以期为高口服生物利用度胆盐制剂的发展提供参考。

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研究论文 Paper

基于体内外相关性的穿心莲片内酯成分溶出度测定条件的筛选

李鲲，王启铮，陈钧，左中，张荣，王奇，王建新

2020, 51(12): 1541-1548. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.007

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为提高穿心莲片的质量控制水平，建立与体内吸收具有良好相关性的体外溶出度测定方法，本试验以穿心莲片中的活性内酯类成分为研究对象，首先采用HPLC 法测定了穿心莲片中穿心莲内酯、新穿心莲内酯、14- 去氧穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯在不同pH 值溶出介质(pH 1.0 盐酸、pH 4.5 乙酸盐缓冲液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液和水) 及不同转速(50、 75 和100 r/min) 条件下的溶出曲线；然后采用LC-MS/MS 法测定Beagle 犬口服穿心莲片后4 种活性内酯类成分在不同时间点的血药浓度。利用Phoenix 软件分别拟合穿心莲片中4 种内酯的体外溶出和体内吸收过程，考察不同条件所得的体外溶出率与体内吸收分数的相关性，以确定与体内吸收具有最好相关性的体外溶出度测定条件。结果显示，4 种穿心莲内酯在以pH 4.5 乙酸盐缓冲液为溶出介质、转速100 r/min 条件下测得的溶出率与体内吸收分数的相关性最佳，表明该条件为评价穿心莲片体外溶出的合理条件，可用来评价穿心莲片的质量。

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研究论文 Paper

美沙拉秦缓释片中羧甲纤维素钠的关键质量属性辨识和控制

张孝娜，王珏，孙考祥，孙会敏

2020, 51(12): 1549-1557. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.008

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本研究检测了4 个厂家生产的羧甲纤维素钠(CMC-Na) 的各项物理指标，再用其制备美沙拉秦缓释片，评价自制美沙拉秦缓释片与原研制剂体外释放曲线的相似因子( f2)。采用正交偏最小二乘(OPLS) 法建立CMC-Na 物理指标与f2 值的关联模型。通过多变量统计建模方法，以变量投影重要性为指标筛选出CMC-Na 潜在的关键质量属性(CQAs)，并确定为松密度、重均分子量、振实密度、比表面积。通过绘制上述4 个CQAs 与f2 值的响应面图，求得设计空间。结果表明，CMC-Na 的松密度>0.517 32 g/cm3、重均分子量>644 710 g/mol、振实密度>0.793 87g/cm3 和比表面积>0.659 m2/g 时，自制美沙拉秦缓释片与原研制剂体外释放曲线的f2 值可达到50，即体外释放行为相似。这为今后仿制药研发过程中辅料的筛选提供了依据，有助于使药物研发过程更加明确、可控。

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研究论文 Paper

小剂量结合雌激素缓释片仿制制剂与原研制剂的释放相似性考察

李欣荣，梁丽薇，单宇，阿地力江·依米提，刘晓航，高晓黎

2020, 51(12): 1558-1563. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.009

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建立了小剂量结合雌激素缓释片在不同pH 值介质中释放行为的测定方法，以评价仿制制剂( 红丽来?) 与原研制剂( 倍美力?) 释放曲线的相似性。考察了2 种规格(0.625 和0.45 mg) 的红丽来? 和倍美力? 在纯化水、盐酸(pH 1.2)、乙酸盐缓冲溶液(pH 4.5) 和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)4 种介质中的释药情况，绘制释放曲线，并采用非模型依赖的相似因子( f2) 法评价仿制制剂与原研制剂在4 种介质中释放曲线的相似性。结果显示，2 种规格的仿制制剂与原研制剂在4 种介质中释放曲线的f2 值均大于50，提示二者在体外具有相似的释放行为。

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研究论文 Paper

包衣参数对推拉式渗透泵片半透膜包衣层透明度的影响

杨继荣，陈伟，朱颖

2020, 51(12): 1564-1569. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.010

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推拉式渗透泵片半透膜包衣层的透明度对于激光打孔机对药物层和推动层的识别非常重要。然而在半透膜包衣过程中，衣膜变白的情况时有发生。本试验使用棕红色包衣的空白片芯为模型制备乙酸纤维素半透膜包衣片，并通过对半透膜包衣后片剂的色差分析，以色差(DE) 值来量化半透膜的透明度。采用JMP 10.0 软件随机定制设计了12 次试验( 包含1 个中心点)，用以考察影响半透膜包衣层透明度的不同包衣参数，如包衣时的进风风量、进风温度、喷液速度、包衣增重和实际环境相对湿度。结果表明，喷液速度、进风温度及二者的交互作用对半透膜包衣层透明度的影响显著；包衣时的片床温度及其与实际环境相对湿度的交互作用也是导致衣膜不透明的显著因素。

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研究论文 Paper

用于增强口服吸收的肠MCT1 靶向的阿糖胞苷前药设计与评价

覃柳馨，陈卫卫，王刚，赵立春，王洋

2020, 51(12): 1570-1577. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.011

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肠单羧酸转运蛋白1(MCT1) 在全肠段大量表达，主要负责短链脂肪酸的转运，因而是口服前药设计的理想靶点。阿糖胞苷为恶性淋巴瘤和急性白血病的一线用药，但膜渗透性和胃肠道稳定性差，不能口服给药。因此，本研究以肠 MCT1 为靶点，以丁二酸为转运体识别基团，设计合成了肠MCT1 靶向的阿糖胞苷口服酰胺前药，用于提高其口服生物利用度。由于酰胺键良好的稳定性，该前药在pH 1.2 和6.8 的磷酸盐缓冲液中的降解半衰期达到10 h 以上，在pH 7.4 磷酸盐缓冲液、血浆和组织匀浆中则被快速降解而释出原型药。Caco-2 细胞摄取和细胞转运试验结果表明，该前药的膜渗透性约是阿糖胞苷的9 倍，存在H+ 依赖、温度依赖、MCT1 介导的摄取机制。大鼠药动学试验结果显示，该前药口服给药后达峰时间约1.1 h，提示其能快速由肠道吸收入血，口服生物利用度达到32.1％，是原型药的3 倍。以上研究表明，肠MCT1 可作为口服前药设计的理想靶点。

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研究论文 Paper

氢氧化镁的载入量和粒径对艾塞那肽PLGA 微球体外释放行为的影响

綦梦琳，王猛，陈吉丽，吴飞，金拓

2020, 51(12): 1578-1585. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.012

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使用艾塞那肽为模型药物、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA) 为载体，加入不同粒径和用量的氢氧化镁为抗酸剂，采用s/o/w 型乳化- 溶剂挥发法制备长效微球。从微球表面形貌、粒度分布、艾塞那肽和氢氧化镁的载入量、累积释放率、释放介质pH 值变化等角度表征所得微球的体外释放过程。结果显示，微球中氢氧化镁的载入量对延长药物释放时间具有显著作用。随着氢氧化镁载入量的增加，PLGA 的酸降解程度受到抑制，微球溶蚀、皱缩、塌陷、破裂等状态发生的时间向后推移，对开发长效持续释放微球具有指导意义；未观察到氢氧化镁粒径对微球释药行为产生明显影响。因此，氢氧化镁抗酸剂在长效微球制剂的开发方面具有良好的应用潜力。

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政策与法规(Policy & Regulation)

《中华人民共和国药典》注射剂通则增修订沿革与浅析

林秀俊，高谐，周建平，丁杨

2020, 51(12): 1586-1593. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.013

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注射剂为可直接注入体内的高风险无菌制剂，药监部门对其质量标准和安全性的要求日益提高。作为我国药品检验、监督、管理的核心标准，《中华人民共和国药典》(ChP) 瞄准国际先进指导原则及标准，以国家制药行业现状为出发点，为我国药品研发建立并实施优化相关质量标准。本文以1995 年来ChP 注射剂通则部分增修订的历史沿革为主线，解读新版ChP 提高注射剂质量要求的路径，再结合质量源于设计(QbD) 理念在注射剂研发中的应用进行探讨，以期为新形势下注射剂的研发提供参考。

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政策与法规(Policy & Regulation)

中国化学仿制药全球注册申报的现状和趋势

江惠，王丽洁，郭晓迪

2020, 51(12): 1594-1601. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.014

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本文主要回顾了中国化学仿制药国际化发展的历史和现状，对比分析了现阶段中国、美国和欧盟对药学研究( 药品的化学、生产和控制) 和生物等效性研究方面的要求，强调了中国药企在实施一地研发、多地申报策略时需要关注的要点。最后介绍了中国加入ICH、中国与WHO 的合作、“一带一路”倡议以及美国FDA 近年来的举措对我国仿制药全球注册申报的积极影响和启示。

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政策与法规(Policy & Regulation)

用于治疗哮喘和COPD 的经口吸入制剂上市格局与规模的比较与分析

李栋，李帅

2020, 51(12): 1602-1610. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.12.015

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近年来，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 等呼吸系统疾病发病率逐年增加。经口吸入制剂(orally inhaled drug products，OIDPs) 在治疗哮喘、COPD 等呼吸系统疾病方面具有独特的优势，市场规模逐步扩大，目前全球已达数百亿美元规模。此类制剂药械合一，创新或仿制均存在较高的技术壁垒，且由于制药企业不同的市场策略、专利期限等原因，全球不同国家和地区具有不同的OIDPs 市场格局和规模。2019 年8 月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《经口吸入制剂仿制药药学和人体生生物等效性研究指导原则( 征求意见稿)》，对吸入粉雾剂、吸入气雾剂和吸入用混悬液的药学、临床研究提出评价要求，因此本文汇总比较了吸入粉雾剂、吸入气雾剂和吸入用混悬液在美国、欧盟、中国的上市情况，同时根据其上市和销售情况，分析市场格局与规模，以期为OIDPs 生产企业的研发与市场布局提供参考。

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