中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

作用于AP-1信号转导通路的抗肿瘤天然产物

李霞，孙青，张卫东

2020, 51(03): 305-315. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.001

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激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1) 是由DNA 结合蛋白组成的一类重要的转录调控因子，参与细胞存活、增殖和分化等重要的生物学过程。AP-1 的过度激活使下游与肿瘤浸润和转移相关的蛋白表达增加，在恶性肿瘤浸润和转移中发挥关键作用。因此，靶向AP-1 并抑制其活性是近年来发展的一种极具吸引力的恶性肿瘤防治策略。本文综述了当前对 AP-1 结构和功能的认识，并探讨了最近几年报道的几种天然活性化合物通过调节AP-1 相关信号通路、发挥抗肿瘤效果的作用机制。

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专论与综述 Perspectives & Review

免疫脂质体作为靶向给药系统的研究进展

邱明星，白姣姣，周小菊

2020, 51(03): 316-324. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.002

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免疫脂质体是用抗体或其片段修饰的脂质体，能与靶细胞表面抗原或受体结合，从而对靶细胞具有分子水平上的识别能力。与游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等相比，免疫脂质体有更好的选择性和更强的杀伤活性。在动物体内，免疫脂质体可使药物特异性分布在病灶部位，从而增强药物疗效、减轻不良反应，并且表面聚乙二醇化还增强了体内的循环时间。本文综述了用于修饰的不同种类抗体、抗体与免疫脂质体偶联方式，并总结了免疫脂质体在抗肿瘤药、基因治疗、活体成像技术以及在传染病、自身免疫和神经退行性疾病治疗方面的应用。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于颗粒特性的流化床包衣质量影响因素综述

孔松涛，兰鹰，赵丽君，任建兵，王堃

2020, 51(03): 325-333. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.003

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流化床包衣技术具有效率高、传热传质性能好等优点，在制药行业中具有广泛的利用价值。包衣过程本质为复杂的气固两相流动，准确地理解气固流动行为及其流动特性、掌握流化床包衣及其放大规律，一直是国内外学者的研究重点。本文首先简介了流化床包衣的基本过程，然后以颗粒特性为基础，从颗粒的旋转、碰撞和形状3个方面综述其对包衣过程中气固流动特性的影响，以及对流化床包衣性能产生的影响，并进行简要分析。基于此，本文指出了后续研究需要重点突破的方向：从介观颗粒群尺度研究流化床包衣相似放大可能是解决传统相似放大难题的一个有效途径。

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研究论文 Paper

重组猪促肾上腺皮质激素在大肠埃希菌中的高效表达与分离纯化

黄宗庆，化浩举，陆伟根，吴勇

2020, 51(03): 334-339. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.004

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本研究建立了一种以大肠埃希菌作为宿主，表达重组猪促肾上腺皮质激素(pig adrenocorticotropic hormone， pACTH) 的新方法。pACTH 在N 末端与经典猪瘟病毒N 末端自切蛋白酶Npro 突变体EDDIE 融合，然后在大肠埃希菌胞浆中以包涵体形式表达，包涵体约占菌体湿重的36.2％。经过复性后的包涵体可以促使EDDIE 自酶切，从而获得 pACTH。通过优化复性条件，EDDIE-pACTH 蛋白的自切率从25％提高至60％。复性液通过酸沉淀，能够去除杂蛋白，经反相色谱纯化后获得纯度为99.56％的pACTH。

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研究论文 Paper

高纯度平阳霉素铜螯合物纯化工艺研究

李亚军，李继安，张建斌，郭瑞玲，林惠敏

2020, 51(03): 340-347. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.005

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本试验采用单分散聚合物微球填料柱色谱法纯化平阳霉素铜螯合物粗品，使其HPLC 纯度高于98％。首先采用 XR 3SP 微球反相色谱纯化，使纯度和单步收率分别提高至50％和85％以上。然后经过POlyRP 30-300 反相色谱纯化，纯度和单步收率可分别提高至98％和88％以上，总收率达75％以上。该工艺简单可靠，适于工业化生产。

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研究论文 Paper

低浓度麦芽糖发酵生产阿卡波糖的工艺研究

徐亚强，何志勇，王俊，李娜

2020, 51(03): 348-354. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.006

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本研究通过降低发酵过程中麦芽糖的补加量，并添加一定量的氯化钠以维持发酵过程适宜的渗透压，进而建立一种能够显著降低生产成本的阿卡波糖低麦芽糖发酵工艺。经过摇瓶小试研究，初步确定了麦芽糖补加浓度和氯化钠添加方式：补料培养基中麦芽糖浓度降低20％，并在发酵d3 和d5 分别补加一定量氯化钠效果最优。据此进行了中试放大研究，结果显示在优化工艺条件下，能够确保阿卡波糖的发酵水平达到原有水平，生产物料成本可下降约10％。

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研究论文 Paper

托吡酯的合成工艺改进

翟立海，周友春，郭立红，夏祥来，张贵民

2020, 51(03): 355-358. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.007

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本研究发现在托吡酯(1) 的合成过程中可生成杂质[ (3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7- 四甲基四氢-3aH- 双[ [ 1,3] 二氧戊环]- 并[4,5-b:4',5'-d] 吡喃-3a- 基] 甲基[(3aS,5aS,8aR,8bS)-2,2,7,7- 四甲基四氢-3aH- 双[[1,3] 二氧杂戊环] 并 [4,5-b:4',5'-d] 吡喃-3a- 基) 甲基] 氨基磺酸酯(4)，其结构经核磁和质谱鉴定确证，证明4 是由油状物2,3:4,5- 双-O-(1- 甲基亚乙基)-β-D- 吡喃果糖氯磺酸酯(2) 中残余的2,3:4,5- 双-O-(1- 甲基亚乙基)-β-D- 吡喃果糖苷(3) 与1 反应引起。因此，对2 合成工艺进行了改进。将3 与磺酰氯在二氯甲烷/ 甲苯混合溶剂中反应得油状物2，经异丙醚精制首次制得固体2，其中3 的含量降至0.05％。将固体2 与氨气反应得1，产品无需精制，纯度99.93％，总收率87％ ( 以3 计)。该工艺易于除去杂质，所得中间体2 为固体，存储取样方便。

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研究论文 Paper

乌拉立肽的纯化工艺优化

刘东，魏瑞霞，冯中，李铁健，张贵民

2020, 51(03): 359-363. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.008

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本研究采用制备高效液相色谱法，对含有较多结构相似的多肽混合物的乌拉立肽粗品进行二步纯化。通过单因素试验与响应面法优化一步纯化工艺，结果表明，使用Daiso-SP-ODS(30 nm, 10 μm) 填料，在70 mmol/L 磷酸二氢铵水溶液，pH 4.0 和柱温30 ℃条件下，一步纯化后样品纯度98.65％，收率70％。再经过转盐二步纯化后，产品纯度由文献中的98％提高至99.91％，总收率由29％提高至56％。该二步纯化工艺可为多肽分离纯化方法的建立提供参考。

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研究论文 Paper

依托考昔关键中间体的合成工艺

彭春睿，王银虎，刘洪，李玲玲，姜锋

2020, 51(03): 364-366. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.009

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4- 甲磺酰基苯乙酸(3) 在叔丁基氯化镁存在下与6- 甲基烟酸甲酯(2) 反应得依托考昔关键中间体1-(6- 甲基吡啶- 3- 基)-2-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 乙酮(1)，纯度99.5％，收率81％ ( 以3 计)。该工艺采用格氏试剂与2 交替分批加料的方式，控制杂质1-(6- 甲基吡啶-3- 基)-2-[4-[(6- 甲基吡啶-3- 基) 羰基- 甲磺酰基] 苯基] 乙酮(4) 的含量为2.2％。后处理时，用丙酮/ 水混合溶剂纯化，将4 的含量降至0.2％；用氨水代替碳酸钠进行中和，避免废固的产生。改进的工艺适合工业化生产。

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研究论文 Paper

苯磷硫胺有关物质的合成

陈梦婷，田文军，郭晔堃，钟静芬

2020, 51(03): 367-370. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.010

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本研究合成了苯磷硫胺2 个有关物质，即3-[(4- 氨基-2- 甲基嘧啶-5- 基) 甲基]-5-[2-[[ 羟基( 膦酰氧基) 膦酰基] 氧基] 乙基]-4- 甲基-1,3- 噻唑-3- 鎓氯化物(5) 和二磷酸单-[4-[(4- 氨基-2- 甲基嘧啶-5- 基甲基)- 甲酰基- 氨基]-3- 苯甲酰基硫基- 戊-3- 烯基] 酯(6)。氯化3-[(4- 氨基-2- 甲基-5- 嘧啶基)- 甲基]-5-(2- 羟乙基)-4- 甲基噻唑鎓盐酸盐(2) 与多聚磷酸反应得粗品5，经D301 阴离子交换树脂柱纯化，减压浓缩，加异丙醇析出5，纯度96.55％。5 在碱性条件下，低温与苯甲酰氯反应，经冷冻干燥得6，纯度97.57％。产物结构经MS、1H NMR 和13C NMR 确证。

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研究论文 Paper

新型2- 苯基苯并呋喃-3- 酰胺衍生物的设计、合成及对Sortase A 的抑制活性

胡杨，姜发琴，张勇，张东东，傅磊

2020, 51(03): 371-380. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.011

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以金黄色葡萄球菌转肽酶Sortase A 与底物LPXTG 的结合构象为模板，设计合成了12 个具有L-shape 构象的2- 苯基苯并呋喃-3- 酰胺衍生物作为Sortase A 抑制剂，并经核磁共振和高分辨质谱确认结构，其中10 个目标化合物未见文献报道。体外抑制活性结果显示，9 个目标化合物对Sortase A 具有较好的抑制活性[IC50=(22.2 ～ 62.3) μmol/L]。构效关系分析结果表明，苯并呋喃3- 位上的取代基为-CONHCH2CH(CH3)2 时抑制活性较好，而为-COOH 时则抑制活性丧失； 2- 位苄基上带有吸电子基如氰基时抑制活性较好，而为供电子基如羟基时抑制活性较差；苯并呋喃其他位置上的取代基对抑制活性未见明显影响。

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研究论文 Paper

药物树脂复合物的表面包衣法微囊化工艺

黄艳，陈振阳，曾环想，程刚，潘卫三

2020, 51(03): 381-386. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.012

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以马来酸氯苯那敏为模型药物，采用离子交换树脂(Amberlite IRP-69) 为载体制备药物树脂复合物。再以丙烯酸树脂(Eudragit RS100) 为包衣材料，通过离子交换的方式对氯苯那敏树脂复合物进行表面包衣，并对表面包衣工艺参数的影响进行单因素考察，以期制备具有良好缓释性能的氯苯那敏树脂复合物微囊。在本试验范围内，药物树脂复合物的载药量越高、Eudragit RS100 浓度越高、反应介质(95％乙醇) 用量越多以及反应温度越高，药物释放越慢。上述结果提示，表面包衣法制备药物树脂复合物缓释微囊的生产操作简单，工艺重现性好，可进一步作制剂加工。

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研究论文 Paper

共载阿司匹林-埃索美拉唑镁肠溶微丸的研制与评价

黄英豪，张杰，隋继英，黄桂华

2020, 51(03): 387-392. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.013

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在前期分别制备阿司匹林和埃索美拉唑镁肠溶微丸的基础上，本试验设计了共载阿司匹林- 埃索美拉唑镁肠溶微丸。首先采用挤出- 滚圆法制备含阿司匹林的丸芯，然后用流化床底喷包衣法，依次包隔离层Ⅰ、埃索美拉唑镁、隔离层Ⅱ 和肠溶衣层，最终制得共载阿司匹林- 埃索美拉唑镁的肠溶微丸。体外释放结果表明，该微丸中2 种药物在0.1 mol/L 盐酸中2 h 内的累积释放率小于5％；随后在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中，15 min 内阿司匹林和埃索美拉唑镁的累积释放率为(5.9±1.1)％和(78.5±1.4)％，60 min 时为(77.4±3.3)％和(83.5±1.9)％。大鼠体内药动学结果表明，埃索美拉唑镁和阿司匹林的代谢产物水杨酸的tmax、AUC0 → ∞、cmax、MRT0 → ∞ 分别为(1.50±0.00) 和(3.50±0.50)h、(15.73±2.50) 和 (1 158.39±73.73)mg·L-1·h、(2.89±0.09) 和(75.13±2.14)mg/L、(8.30±1.30) 和(11.68±0.60)h。本试验所得共载药微丸中埃索美拉唑镁在pH 6.8 介质中能快速释药，阿司匹林则经一定时滞后再释放，有利于发挥两药协同作用，减轻阿司匹林长期应用对胃肠道的刺激性。

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研究论文 Paper

基于相似系统理论的溶出曲线相似性评价方法

邓祖磊，洪秋菊，崔田，刘大护

2020, 51(03): 393-395. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.014

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本研究将相似系统理论应用于固体制剂溶出曲线的相似性评价，提出以再次改良的程度相似度(Q'') 作为仿制制剂和参比制剂溶出曲线相似性评价的指标，并推荐判断为相似的标准为Q'' 值不小于85。分别采用本法对文献数据进行计算，并与报道的相似因子(similarity factor，?2) 法比较。结果表明，2 种方法的评价结果一致，因此本法可用于评价固体制剂溶出曲线的相似性，并且本法可避免相似因子法的一些不足之处。

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研究论文 Paper

离子色谱法测定瓜蒌皮注射液中氯离子、钠离子和铵离子的含量

程益清，胡青，毛秀红，季申

2020, 51(03): 396-399. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.015

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本研究通过离子色谱法同时测定瓜蒌皮注射液中1 种阴离子( 氯离子) 及2 种阳离子( 钠离子和铵离子) 的含量。采用ICS-5000 离子色谱仪，抑制型电导检测器，阴离子测定选择IonPac AS11-HC 色谱柱(4 mm×250 mm，13 μm)， 20 mmol/L 氢氧化钾溶液等度洗脱；阳离子测定选择IonPac CS12A 色谱柱(4 mm×250 mm，8.5 μm)，20 mmol/L 甲磺酸溶液等度洗脱。结果显示，阴阳离子基本达到基线分离，线性关系良好，相关系数的范围为0.996 2 ～ 0.999 9，平均回收率分别在98.2％～ 99.9％。此方法快速、简便、专属、灵敏，可用于瓜蒌皮注射液中阴阳离子的含量测定和质量控制。

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研究论文 Paper

气相色谱串联质谱法测定苯甲酸阿格列汀中苯甲醛、苯甲醇、 2- 氰基溴苄和三正丁胺的含量

董淑波，徐亮，杨汉跃，叶德举，王建涛

2020, 51(03): 400-404. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.016

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本试验建立了气相色谱串联质谱法测定苯甲酸阿格列汀中基因毒性杂质苯甲醛、苯甲醇、2- 氰基溴苄和三正丁胺的分析方法。采用6％氰丙基苯-94％二甲基硅氧烷为固定相(DB-624，0.32 mm×30 m，1.8 μm)，用多反应监测模式检测。结果显示4 种待测物均具有较好的线性关系，相关系数r ≥ 0.999 2，检测限均为2 ng/ml，平均回收率在90％～ 100％，且供试品溶液、杂质对照品溶液和系统适用性溶液在室温(25 ℃ ) 放置12 h 内稳定。3 批生产规模样品中均未检出2- 氰基溴苄、苯甲醛、苯甲醇和三正丁胺。说明本试验建立的分析方法灵敏度高、分离度好、结果准确，可有效分离并测定苯甲酸阿格列汀中的4 种潜在毒性杂质，为其质量控制提供保障。

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研究论文 Paper

一种高通量药物共晶筛选平台的介绍与验证

葛阳，刘祎，吴炎凡，王学军，宗新华

2020, 51(03): 405-410. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.017

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本文以卡马西平(1) 和糖精(2) 作为共晶筛选的模型系统，在本实验室自主研发的高通量共晶筛选装置上使用乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和甲醇作为溶剂，通过蒸发结晶法、冷却结晶法或反应结晶法制备共晶，最后通过光学显微镜、粉末X 射线衍射(Powder X-ray Diffraction，PXRD) 和拉曼光谱仪进行样品分析。结果发现，通过该筛选平台能够进行小规模(1 ～ 2 mg) 药物共晶的快速筛选，并且得到的共晶筛选结果与文献报道相一致，证明该平台在活性药物成分共晶筛选中具有较好的应用前景。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中国制药装备标准化现状、问题分析与对策

王学成，伍振峰，臧振中，李远辉，杨明

2020, 51(03): 411-415. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.018

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质量提升、标准先行，标准化是促进制药装备行业发展的重要手段。制药装备标准化也是完善中国制药装备体系、规范制药装备市场、升级装备制造水平及提高企业竞争力的关键要素。本文就中国制药装备标准化现状进行综合分析，突出叙述了制药装备标准化在医药工业发展中的重要意义，包括促进药品产业发展、促进制药装备研发创新和技术进步及提升装备企业竞争力，最后剖析了中国制药装备标准化进程存在的问题并提出了相应对策。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

制药行业基于风险管理的变更控制

代虎，丁满生，朱建伟

2020, 51(03): 416-420. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.019

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随着中国GMP2010 版的实施，风险管理已广泛运用于制药行业，而变更控制作为制药质量体系要素之一，如何将质量风险管理有效运用到变更控制中，是众多企业面临的主要问题。本文根据质量风险管理的理念和工具，将变更控制的评估分为初步的风险评估和详细的风险评估，同时介绍了基于风险管理的变更控制方法以及如何将质量风险管理集成到现有的变更控制系统，使变更控制评估更加充分、有效，从而确保变更带来的风险得到有效的控制，保证产品质量和患者安全。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中国医药制造业与区域经济耦合协调发展时空分异特征研究

叶梦寒，庄倩，褚淑贞

2020, 51(03): 421-424. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.03.020

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为研究我国医药制造业与区域经济之间的耦合协调关系，本文构建了医药制造业和区域经济的综合发展水平评价体系，采用“纵横向”拉开档次法确定指标权重。利用耦合协调度和相对发展度模型对2010—2016 年我国26 个省的耦合发展协调度进行实证分析。研究表明：医药制造业与区域经济之间确实存在动态耦合关系，不同省份由于地域、资源的限制，其耦合情况存在差异，并且医药制造业与区域经济的耦合协调发展存在波动性。因此针对医药制造业与区域经济要有不同的侧重点，应根据省份发展的实际特点进行分类分析采取不同措施促进两系统的协调发展。

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