中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

肿瘤的免疫基因治疗——突破与挑战

胡杨，魏刚*，陆伟跃

2019, 50(06): 579-588. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.001

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免疫检查点疗法和嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法(CAR-T) 的发展极大推动了肿瘤免疫治疗在基础和临床研究中的应用。免疫系统清除肿瘤主要包括7 个关键步骤：释放抗原、抗原呈递、激活T 细胞、T 细胞转运、T 细胞浸润和存活、识别和消除肿瘤细胞。随着对肿瘤微环境的深入理解和基因编辑工具的快速发展，基因免疫疗法在肿瘤治疗中发挥着重要作用。基因突变的肿瘤细胞通过表面分子变化逃避机体免疫应答，这些突变的基因可以作为治疗的靶标。本文主要介绍免疫系统的抗肿瘤机制和肿瘤的免疫逃逸机制，以及一些最新的基于基因的免疫疗法策略，包括淋巴细胞疗法、免疫检查点疗法、细胞因子疗法和长链非编码RNA 疗法等，旨在为肿瘤的免疫基因治疗提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

抗逆转录病毒药物制剂的研究进展

钟艳，柴旭煜*，王健

2019, 50(06): 589-595. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.002

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抗逆转录病毒(ARV) 药物可通过不同的作用机制抑制人类免疫缺陷病毒的复制，但却无法完全消灭病毒。因此目前对艾滋病患者的治疗方案通常是3 种或以上ARV 药物联合并大剂量应用，并且患者需要终身服药，这就可能造成患者依从性下降，漏服又会导致耐药性的增加。制剂技术的运用，不仅能提高药物的生物利用度，简化给药方案，改善患者用药的顺应性，还能增加药物对病毒储存库的靶向性，降低病毒反弹，已成为该类药物开发研究的重要策略。本文按给药途径进行分类总结，简要介绍了ARV 药物制剂的研究进展，包括固定剂量组合制剂、长效制剂、植入剂、阴道给药及靶向给药系统等，并对其发展趋势进行讨论。

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专论与综述 Perspectives & Review

新型抗乳腺癌药瑞博西尼的合成研究进展

翁智兵，田苗

2019, 50(06): 596-603. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.003

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本文较全面地综述了瑞博西尼及其关键中间体的合成路线。通过合成工艺的比较和分析，瑞博西尼的合成主要包括2 个关键步骤：构建6- 位酰胺取代、7- 位环戊基取代的吡咯并嘧啶环，以及2- 氯-7- 环戊基-N,N- 二甲基-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶-6- 甲酰胺与4-(6- 氨基吡啶-3- 基) 哌嗪-1- 羧酸叔丁酯的缩合。传统的合成路线存在诸多缺点，如反应步骤多、采用价格昂贵的金属钯以及有毒的氰化物、部分操作条件苛刻和总收率低等。新开发的路线通过选择恰当的原料和反应，或通过汇聚式合成方式来减少反应步骤，避免采用钯类化合物，从而构建反应步骤少、收率高、环境友好和具有工业化价值的合成路线。瑞博西尼的合成路线总体上向着原辅料廉价易得、反应路线短、试剂环保、操作简单、反应条件温和及总收率高的方向不断改进。就现有路线而言，以2,4- 二氯嘧啶为起始原料的路线最具工业化前景。

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专论与综述 Perspectives & Review

瑞戈非尼合成研究进展

汪蓓蕾1，王倩1，杨德志2*

2019, 50(06): 604-608. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.004

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瑞戈非尼是一种新型口服多磷酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤的增殖及血管生成、调节肿瘤的微环境。本文根据起始原料的不同对瑞戈非尼的合成方法进行了综述。其中，以3- 氟-4- 硝基苯酚和N- 甲基-4- 氯-2- 吡啶甲酰胺为原料，经缩合、水合肼还原，然后在荒酸二甲酯存在下成脲合成目标化合物的工艺，反应条件温和、安全无危害、收率高、产品纯度高，适宜工业化大生产。

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研究论文 Paper

苯甲酰胺类EGFR/HDAC 双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性

郭政1,2，张庆伟1,2*，张子学1,3，王文韬1,4，李建其1,2

2019, 50(06): 609-617. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.005

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本研究采用融合EGFR 和HDAC 抑制剂药效基团的策略，设计并合成了一系列新的含喹唑啉的苯甲酰胺类化合物。所有目标化合物(4a ～ 4n) 的结构均经1H NMR 和HRMS 确证。初步体外生物活性研究表明，N-(2- 氨基苯基)-4-[(6,7- 二甲氧基喹唑啉-4- 基) 氨基] 苯甲酰胺(4b) 可有效抑制EGFR 激酶和HDAC1，并且在两种浓度(10 μmol/L 和1.0 μmol/L) 下对A549 和HCT-116 细胞均显示出显著的抗增殖活性，其效力高于阳性对照药厄洛替尼、CI-994 和西达本胺。本文还进行分子对接研究，将化合物4b 定位于EGFR 和HDAC1 的活性位点，以推测其可能的结合模式。

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研究论文 Paper

巴瑞替尼的新合成方法

黄双1，杨健1*，徐强2，吴四清1

2019, 50(06): 618-622. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.006

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本研究设计一条新路线合成巴瑞替尼。4- 氯吡咯并嘧啶(2) 经氨基保护得4- 氯-7- 叔丁氧羰基-7H- 吡咯并[2,3-d]- 嘧啶(3)，不经纯化，直接与水合肼、丙烯醛“一锅法”反应得4-(1H- 吡唑-4- 基)-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7- 甲酸叔丁酯 (4)。此外，用易得的1,3- 二溴丙酮和乙二醇以对甲苯磺酸作催化剂，经缩醛反应得2,2- 双( 溴甲基)-1,3- 二氧戊环(5)。 5 与乙基磺酰胺缩合得(1- 乙基磺酰基) 氮杂环丁-3- 酮(6)，再与氰甲基磷酸二乙酯在氢化钠作用下反应得2-[1-( 乙基磺酰基) 氮杂环丁烷-3- 亚甲基] 乙腈(7)，3 步收率65.8％。然后化合物4 和7 经加成和氨基脱保护得目标产物，总收率77.8％ ( 以2 计)。本法中由1,3- 二溴丙酮制备6，及由3 制备4 的方法未见文献报道。

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研究论文 Paper

奈诺沙星关键中间体2,4- 二氟-3- 甲氧基苯甲酸的合成

袁其亮，钱捷，陈海峰，张敬德，宋彭飞

2019, 50(06): 623-625. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.007

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以2- 甲基四氢呋喃代替四氢呋喃作溶剂，间二氟苯(2) 与正丁基锂、硼酸三甲酯反应得2,6- 二氟苯硼酸(3)，在确保收率的前提下，减少了溶剂的用量，同时使正丁基锂、硼酸三甲酯的摩尔量分别由1.14 和2.16 减少至1.05 和1.1。然后以水代替乙醚作溶剂，3 与双氧水反应得2,6- 二氟苯酚(4)，反应更安全。以硫酸二甲酯代替碘甲烷作甲基化试剂，与4 在2- 甲基四氢呋喃与水的混合溶剂中反应得2,6- 二氟苯甲醚(5)，收率89.9％。最后5 与正丁基锂和二氧化碳反应得奈诺沙星关键中间体2,4- 二氟-3- 甲氧基苯甲酸，纯度99.3％，总收率72.6％。该工艺原料价廉易得，反应收率高，已实现工业化生产。

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研究论文 Paper

新型2,4,6- 三取代嘧啶类抗肿瘤化合物的合成及其抗肿瘤细胞增殖活性

唐贞波，白文钦，王友国，潘玉权，张贵民*

2019, 50(06): 626-631. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.008

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本研究基于已上市药物奥希替尼的结构特点和最新的构效关系研究，设计合成了10 个未见报道的新型2,4,6- 三取代嘧啶类抗肿瘤化合物(TM 1 ～ 10)。选取人结肠癌细胞(HT29)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、头颈部鳞癌细胞(HN5) 4 种肿瘤细胞进行肿瘤细胞毒性试验。结果显示，除化合物TM 2 外，其余化合物均对4 种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，其中化合物TM 10 活性最佳，对4 种肿瘤细胞的IC50 值均小于奥希替尼( 其中，对肺癌细胞的IC50 值为0.86 μmol/L)，为后续研究其作用机理及设计合成更高效的抗肿瘤药物提供思路。

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研究论文 Paper

瑞戈非尼有关物质的制备

徐茂红1，汤君2，张强2，王奎2，刘为中2

2019, 50(06): 632-637. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.009

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为控制瑞戈非尼的质量，制备8 个工艺杂质：4-[3- 氟-4-[[(2- 甲胺甲酰基) 吡啶-4- 基] 氨基] 苯氧基]-N- 甲基吡啶-2- 甲酰胺(7)、4- 氨基-3-(4- 氨基-3- 氟苯氧基) 苯酚(8)、4-[4- 氨基-3-(4- 氨基-3- 氟苯氧基) 苯氧基]-N- 甲基吡啶-2- 甲酰胺(9)、N,N'- 双[[3- 氟-4-(2- 甲胺基羰基吡啶-4- 基) 氧基] 苯基] 脲(10)、4-[4-[[4- 氯-3-( 三氟甲基)- 苯基] 氨基甲酰胺基]-3-[4-[[4- 氯-3-( 三氟甲基) 苯基] 氨基甲酰胺基]-3- 氟苯氧基] 苯氧基]-N- 甲基吡啶-2- 甲酰胺 (11)、[4- 氯-3-( 三氟甲基) 苯胺基] 甲酸乙酯(12)、[4- 氯-3-( 三氟甲基) 苯胺基] 甲酸(13) 及4-[[4-[4- 氯-3-( 三氟甲基) 苯基] 氨基甲酰胺基] 苯氧基]-N- 甲基吡啶-2- 甲酰胺(15)。其中有关物质8、10、12 及13 未见文献报道。以上有关物质的结构均经1H NMR 和MS 确证，可作为瑞戈非尼质量研究的对照物。

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研究论文 Paper

基于计算药剂学探究L- 缬氨酸对加巴喷丁稳定性影响的机制

王嘉新1，杨理想2，许莹1,3，王浩1，栾瀚森1*

2019, 50(06): 638-645. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.010

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本研究旨在探讨L- 缬氨酸(L-Val) 对加巴喷丁(1) 稳定性的影响，并阐述其机制。通过不同方式( 如物理混合、研磨和流化床处理) 向1 原料药中加入L-Val，并考察不同体系在高温下的稳定性。采用扫描电镜和显微拉曼光谱对不同方法得到的1/L-Val 体系进行表征。应用量子化学密度泛函理论结合计算药剂学对L-Val 与1 分子间的相互作用进行计算模拟。结果表明L-Val 能有效抑制3,3'- 亚戊基丁内酰胺(2) 的生成。将1 和L-Val 溶液采用流化床工艺处理，可提高1 稳定性。通过扫描电镜和显微拉曼光谱观察表明，经流化床喷入L-Val 溶液处理的1，在1 晶体表面会形成L-Val 的覆盖层。经计算机模拟得知，1 能通过氢键与L-Val 结合形成稳定的复合物，且形成复合物后的过渡态自身缩合能垒由147.86 kJ/mol 升高至524.12 kJ/mol，抑制了1 自身环合生成2。

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研究论文 Paper

多西他赛包合物脂质体的制备与体外评价

王瑶1，张磊1，王冠茹2，孙考祥1*

2019, 50(06): 646-652. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.011

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以羟丙基倍他环糊精(HP-b-CD) 为包合物的载体，采用喷雾干燥法制备了多西他赛包合物(DC)，并用X 射线粉末衍射(XRPD) 法进行表征，用高效液相色谱法对包合率及载药量进行测定，并研究了包合物的平衡溶解度、稳定性、体外释放及对肿瘤细胞的毒性。进一步采用薄膜分散法，以氢化大豆磷脂、胆固醇及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺- 聚乙二醇2000 为载体，制备了多西他赛包合物脂质体(DCL)，并对DCL 的粒径、ζ 电位、包封率、稳定性、体外释放及细胞毒性进行考察。结果表明，所制得的多西他赛包合物脂质体粒径为(55.1±0.1)nm，ζ 电位为(-5.7±0.5)mV，包封率为 (64.3±0.3)％，载药量为(1.1±0.2)％。对比研究了原料药、DC 和DCL 在含0.5％ Tween-80 的磷酸盐缓冲液(pH 7.4) 的体外释放情况以及对小鼠乳腺癌细胞株4T1 细胞毒性。体外释放试验结果表明，相较于原料药和DC，DCL 具有较好的缓释效果( 48 h 的累积释放率为82％ )。小鼠乳腺癌细胞毒性试验结果表明，游离1、DC 和DCL 对4T1 细胞的半数抑制浓度(IC50) 分别为0.5、0.2 和0.05 mg/ml。可见，DCL 能够显著抑制小鼠乳腺癌细胞的生长，具有较好的细胞毒性，从而增加药物的疗效。

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研究论文 Paper

DDAB/PLA 纳米疫苗佐剂放大工艺研究及初步安全性评估

刘美娟1，王连艳2，杨婷媛2，朱艳华1*

2019, 50(06): 653-659. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.012

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采用减压蒸发结合切向流超滤法放大制备了1 种用作疫苗佐剂的双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB) 修饰的聚乳酸 (PLA) 纳米球(DDAB/PLA)，并对制备的纳米球进行表征，包括表面形貌、粒径及粒度分布、ζ 电位、抗原吸附率、收率、稳定性。以健康雌性Balb/c 小鼠为实验对象，进行纳米球初步安全性评价。结果表明，制备所得纳米球粒径为(150.3± 10.4)nm ；ζ 电位为(54.0±4.0)mV ；产率为(96.3±5.2)％；对鸡卵清白蛋白(OVA) 吸附率为(85.4±0.4)％。扫描电镜结果显示所制备的纳米球呈圆整球形，且分布均一。该疫苗佐剂体外稳定性较好，在超过正常注射剂量100 倍的情况下，纳米球对小鼠具有良好的安全性。

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研究论文 Paper

LC-MS/MS 法测定大鼠胆汁中15 种胆汁酸成分

屈昱晨1，王猛猛2，俞蕴莉2*，张全英2，周文佳2

2019, 50(06): 660-667. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.013

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建立了同时测定大鼠胆汁中15 种胆汁酸组分[ 游离型胆汁酸胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、去氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)，牛磺胆酸、甘氨胆酸及牛磺胆酸和甘氨胆酸与CDCA、UDCA、DCA 和LCA 的结合型] 的高效液相色谱- 串联质谱联用方法。由于胆汁中各胆汁酸浓度较高且内源性成分复杂，因此首先需将胆汁进行稀释，并采用分阶段检测，在提高检测灵敏度的同时，能够减少基质效应对测定的影响。采用XTerra RP18 色谱柱进行色谱分离，流动相为10 mmol/L 乙酸铵溶液∶乙腈，梯度洗脱；采用电喷雾离子源，于负离子模式下进行两阶段多反应检测。胆汁中15 种胆汁酸成分能够在30 min 内完成基线分离，最低定量限达到1 ng/ml。批内和批间RSD 均<15％，低、中、高浓度质控胆汁样本的基质效应在86.28％～ 114.38％，提取回收率在85.32％～ 114.95％。以该方法同时测定正常Wistar 大鼠胆汁中的胆汁酸谱，结果显示牛磺酸结合型胆汁酸是胆汁中的主要胆汁酸组分。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

医保谈判准入创新生物制品支付标准调整机制研究

丁锦希，潘越，李伟，郝丽，吴逸飞

2019, 50(06): 668-675. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.014

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2017、2018 年展开两轮国家医保准入谈判，通过协议约定了13 种创新生物制品的医保支付标准。本文重点探讨生物类似物上市后，上述品种及其类似物支付标准的制定模式、测算方法和政策导向，并结合我国实际提出政策建议，以充分体现生物制品特殊性，发挥医保支付方式改革对基金可控、临床安全和创新激励三方面平衡作用。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国创新药的发展现状及趋势

杨庆，刘玲玲，周斌*

2019, 50(06): 676-680. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.015

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多维度分析我国创新药发展现状及趋势，为企业研发投资决策和监管机构监管提供参考建议。通过国家药品监督管理局药品审评中心受理收审公开数据以及中国新药研发监测数据库，分析2008—2018 年国产创新药的临床申请数量、上市申请数量、获批上市数量、申报主体情况、已上市品种的审批时长、市场情况等，多方位探寻我国现阶段创新药的发展特点以及未来趋势。随着生命科学技术革命的推动及其带来的变革，以及我国创新药物研发政策环境的改善，开放式创新成为研发主流，创新主体间的合作越加紧密。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国医药产业转型升级的方向和重点

王学恭，杨杰荣

2019, 50(06): 681-686. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.016

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本文从促进医药产业持续健康发展的目标出发，总结了医药产业近年发展情况，分析了当前面临的主要问题，并针对这些问题，提出转型升级的发展方向和重点，包括：开发临床价值高的创新药，发展高端制剂，提高生物药产业化技术水平，加快重点领域产品质量升级，夯实原料药产业基础，实施制剂国际化战略等，并就营造良好的政策环境提出了建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

“一带一路”倡议下中印医药贸易竞争性与互补性分析

孙子秋，徐晓媛*

2019, 50(06): 687-693. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.017

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“一带一路”的重点方向是从中国沿海港口过南海到印度洋，延伸至欧洲；从中国沿海港口过南海到南太平洋，中印在环印度洋地区展开合作是大势所趋。本文基于2001—2016 年中国海关总署、印度工商部以及联合国中印医药贸易数据，运用显示性比较优势指数、贸易互补性指数以及产业内贸易指数分析出中国出口到印度的优势品种、弱势品种和潜在优势品种，从政府及企业的角度提出医药企业在印度市场的发展策略。

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