中国医药工业杂志

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研究论文

甲磺酸奥希替尼的合成

潘听听，王盼盼，郭雅俊，朱雪焱，单汉滨*

2017, 48(04): 483. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.002

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4- 氟-2- 甲氧基硝基苯(2) 经Pd/C 催化还原得4- 氟-2- 甲氧基苯胺(3)，3 在≤ 0 ℃温度下经硝化得4- 氟-2- 甲氧基-5- 硝基苯胺(4)；由于降低了反应温度( 文献为≤ 10 ℃ )，故成功避免了产品碳化，从而简化了后处理。此外，N-甲基吲哚(5) 与2,4- 二氯嘧啶缩合得3-(2- 氯嘧啶-4- 基)-1- 甲基吲哚(6)，通过改变加料顺序( 先使2,4- 二氯嘧啶和无水三氯化铁充分络合后再加入5)，使该反应杂质明显减少，收率达70％。4 和6 缩合后，经氨化得N'-(2- 二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N'- 甲基-N-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基]-5- 硝基苯-1,4- 二胺(8)，8 经水合肼/ 三氯化铁还原硝基( 文献用铁粉) 得N1- 甲基-N1-(2- 二甲胺基乙基)-5- 甲氧基-N4-[4-(1- 甲基吲哚-3- 基) 嘧啶-2- 基] 苯-1,2,4- 三胺(9)，后处理更加便捷，同时也减少了“三废”污染。9 再经酰化、消除及成盐制得甲磺酸奥希替尼，总收率40.8％ ( 以2 计)，纯
度99.7％。

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雷西纳德的合成

邹磊1,2，刘育1,2，姚凯1,2，李建其1,2，张子学1,2*

2017, 48(04): 488. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.003

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4- 环丙基-1- 萘胺(2) 盐酸盐与硫光气在二氯甲烷和水的两相体系中反应得1- 环丙基萘-4- 基异硫氰酸酯(3)，避免了柱色谱分离，收率也由文献( 在甲苯中反应) 的86.4％提高至94.6％。3 与甲酰肼加成环合得4-( 4- 环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4- 三唑-3- 硫醇(4)，4 再与溴乙酸甲酯在丙酮/ 水的混合溶剂中反应得2-[[4-(4- 环丙基萘-1- 基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基] 硫基] 乙酸甲酯(5)，收率由文献的61.8％提高至97.4％，粗品纯度98.3％。5 再经N- 溴代丁二酰亚胺溴代和氢氧化钠水解得雷西纳德，总收率52％ ( 以2 盐酸盐计)。

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艾瑞昔布的合成

武乖利，边林

2017, 48(04): 492. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.004

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本研究提供了一条经济、绿色、适合工业化生产的工艺路线合成1.1 类非甾体抗炎镇痛药艾瑞昔布(1)。以2-[4-( 甲基磺酰基) 苯基] 环氧乙烷(2) 为起始原料，经加成开环生成N- 正丙基-β- 羟基-4- 甲磺酰基苯乙胺(3)；3 与4- 甲基苯乙酸在缩合剂羰基二咪唑作用下经酸胺缩合生成N- 正丙基-N-[2- 羟基-2-(4- 甲磺酰基苯基) ] 乙基-4- 甲基苯乙酰胺( 4)，操作简便，收率98％；4 经Jone's 试剂氧化后，在碳酸钾/ 乙醇/ 水体系中( 替换文献的叔丁醇钾/ 叔丁醇体系) 环合得1，反应时间从8 h 缩短至2 h，收率从61％提高至78％，同时简化了后处理，改善了产品外观。总收率38.5％ ( 以2 计)，较文献提高了12％。

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GPR119 激动药MBX-2982 的合成

张雷雷，唐春雷，冯柏年*

2017, 48(04): 495. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.005

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4- 哌啶甲酰胺(4) 经氨基保护得N- 叔丁氧羰基哌啶-4- 甲酰胺(5)，经硫代得4- 硫代氨甲酰基哌啶-1- 甲酸叔丁酯(6)，经成环反应得4-( 4- 氯甲基噻唑-2- 基) 哌啶-1- 甲酸叔丁酯( 7)，再经醚化、脱保护及取代反应合成MBX-2982(1)。本研究进行如下改进：制备5 时，用碳酸钾替代4- 二甲胺基吡啶(DMAP) 使后处理简便快速；制备6时，用乙醚作析晶溶剂使收率由72％提高至84.5％；制备7 时，减少了2 种反应试剂( 硫酸镁和碳酸镁)，降低反应温度( 由回流降至室温)，反应正常进行。制备1 时，采用钯催化剂和膦配体偶联条件使原料反应完全。本研究总收率42％ ( 以4 计，文献总收率30.8％ )。

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奥拉西坦的合成

孙新宇，周霁，吴风收，王凯*

2017, 48(04): 503. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.007

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以乙酰乙酸乙酯( 2) 为原料，经溴代得4- 溴代-3- 氧代丁酸乙酯( 4)，甘氨酸( 3) 经酯化反应得甘氨酸甲酯盐酸盐(5)。在碱性条件下，4 和5 环合生成2-(2,4- 二氧代-1- 吡咯烷基) 乙酸甲酯(6)，6 经还原、氨化得奥拉西坦(1) 粗品，经重结晶后纯度为99.3％，总收率43.4％ ( 以2 计)。该路线起始原料易得，反应条件温和，操作简便，成本较低。由4和5 合成6 的方法未见文献报道。

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2- 甲基-3- 氟-5- 二苄基氨基-6- 苄氧基苯甲酸苯酯的合成

张仲堂，郭雅俊，朱雪焱，刘相奎*

2017, 48(04): 506. https://doi.org/DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.008

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2- 甲氧基-5- 氟苯甲酸(2) 经甲基化得2- 甲基-3- 氟-6- 甲氧基苯甲酸(3) 和2 的混合物，不经分离直接酯化和定向水解后分离纯化得2 和2- 甲基-3- 氟-6- 甲氧基苯甲酸苯酯(4)，4 经脱甲基、邻位硝化及氢化还原得2- 甲基-3- 氟-5-氨基-6- 羟基苯甲酸苯酯(8)，8 的羟基和氨基同时经苄基保护，反应结束后通过缓慢降温便可析出eravacycline 的关键中间体2- 甲基-3- 氟-5- 二苄基氨基-6- 苄氧基苯甲酸苯酯(1)，避免使用柱色谱纯化。总收率52.8％ ( 以2 计)。

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盐酸曲美他嗪缓释制剂的研制

张林，陈修毅，封静，颜东，董世波

2017, 48(04): 510. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.009

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本试验制备了载盐酸曲美他嗪( 1) 的2 种缓释制剂，分别是采用湿法制粒制备的缓释片剂和基于缓释包衣微丸的胶囊剂，后者是将采用离心造粒法制备的1 缓释包衣微丸灌装而得。以体外释放度为指标，利用星点设计- 效应面法优化了微丸包衣材料中Eudragit NE 30D 与羟丙甲纤维素的比例及包衣增重。以原研1 缓释片(Vasorel MR) 为参比，对比了2 种自制缓释剂型在水、0.1 mol/L 盐酸、pH 4.5 乙酸盐缓冲液和pH 6.8 磷酸盐缓冲液中释放曲线的相似性。结果显示，2 种自制品与原研缓释片在4 种介质中的释放行为相似。Beagle 犬体内药动学研究结果显示，1 缓释片和缓释胶囊相对于原研1 缓释片的口服生物利用度为(96.8±15.9)％和(101.5±16.7)％。

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RGD 修饰的线粒体靶向长循环脂质体的制备及初步体外评价

段佳1，程丽芳1，丁伯美1，严秀云1，陈大为1,2*

2017, 48(04): 516. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.010

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以前药三苯基膦(TPP) - 白藜芦醇( 1) 为模型药，采用薄膜分散法制备RGD 修饰的线粒体靶向长循环脂质体(RLP-TPP-1 脂质体)。首先将TPP 与抗肿瘤药1 共价结合得到线粒体靶向前药TPP-1，然后将其包载于脂质双分子层中，最后通过后插法在脂质体表面连接长循环的聚乙二醇(PEG) 和细胞靶向肽RGD。所得RLP-TPP-1 脂质体呈球形，分布均匀，平均粒径(128.1±3.4)nm，ζ 电位(-20.28±1.68)mV，包封率(75.6±0.8)％。体外细胞毒性试验表明，空白脂质体对表面过表达ανβ3 受体的MDA-MB-231 细胞无明显毒性，但载药脂质体对MDA-MB-231 细胞的增殖具有明显抑制作用，且呈浓度依赖性。其中，RLP-TPP-1 组IC50 值最低(4.95 μmol/L)。细胞摄取试验表明，孵育4 h 后，肿瘤细胞对RGD 修饰脂质体的摄取显著高于未修饰脂质体组。采用JC-1 染色法考察制品的线粒体靶向作用，结果显示RLP-TPP-1 脂质体组线粒体靶向效果最佳，凋亡细胞增多。

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白及多糖凝胶对黄藤素纳米柔性脂质体性质的影响

赵宁1，程玉钏2，李伟泽1*，韩文霞1，付丽娜1

2017, 48(04): 529. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.012

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以天然高分子白及多糖(BSP) 为凝胶基质，制备了载黄藤素纳米柔性脂质体(1-FNL) 凝胶剂，并考察BSP 凝胶对脂质体性质( 包封率、体外释放、平均粒径、ζ 电位、酸度值和过氧化值) 和人阴道上皮细胞(HVEC) 毒性的影响。结果表明，BSP 浓度为0.5％～ 2％时能增大1-FNL 的包封率，最大值为83.7％，继续增加BSP 浓度至2.5％，包封率反而下降。BSP 浓度在0.5％～ 2.5％范围内能减慢凝胶剂中1-FNL 的体外释药速率，且具有浓度依赖性。相较于1-FNL，1-FNL 凝胶在30 d 内的平均粒径和ζ 电位变化程度小，提示BSP 与1-FNL 相容性较好。同时，在4、25 和40 ℃贮存30 d 期间，凝胶剂的酸度值和过氧化值均低于1-FNL，提示BSP 提高了1-FNL 的化学稳定性。MTT 法及碘化丙啶(PI)荧光染色法表明，BSP 能降低1-FNL 对HVEC 的毒性作用，并减弱1-FNL 对细胞膜完整性的影响。

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氨基酸酯类离子液体的经皮促渗活性考察

张兴盈1，林亚蒙2，曲媛1，崔秀明1，王承潇1*

2017, 48(04): 536. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.013

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考察了氨基酸酯离子液体的体外经皮促渗活性，并评价其皮肤刺激性。以13 种氨基酸酯离子液体为促渗剂，小鼠皮肤为药物模型，采用Franz 扩散池法考察离子液体对模型药物睾酮的促渗作用；采用经皮水分散失速率仪，测定离子液体对皮肤通透性的影响；以荧光素钠为探针，采用荧光共聚焦显微镜，研究离子液体的皮肤促渗强度和促渗深度；最后以大鼠为模型动物，对离子液体的皮肤刺激性进行考察。结果表明，氨基酸离子液体能提高药物的溶解度，并改善皮肤的通透性，从而对睾酮产生促渗作用，促渗比最高可达10.96。经皮水分散失速率和荧光共聚焦显微镜考察结果表明，离子液体能够增强皮肤通透性，如小鼠皮肤经5％ [SerC1]Cl 处理1 h，可使荧光渗透深度达到皮下500 μm。皮肤刺激性试验中未观察到氨基酸酯离子液体对大鼠皮肤有刺激性，提示其安全性较高。

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SD 大鼠体内各组织中银杏内酯B 的LC-MS/MS 测定

龚欢，丁存刚，李周，方百欢，葛庆华*

2017, 48(04): 543. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.014

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建立了液相色谱- 串联质谱(LC-MS/MS) 法测定SD 大鼠心、肝、脾、肺、肾、骨骼肌、小肠、性腺( 睾丸、卵巢)、脂肪和脑10 种组织中的银杏内酯B。以白果内酯为内标，采用ESI 源负离子模式、多反应监测(MRM) 进行定量分析，监测离子对m/z 423.1→m/z 367.1( 银杏内酯B) 和m/z 325.2→m/z 163.2( 白果内酯)。以大鼠肝组织作为代表性基质进行方法学验证，结果表明银杏内酯B 在20 ～ 5 000 ng/g 范围内线性关系良好，方法回收率90.26％～ 102.99％，日内、日间RSD 小于8.6％。采用该法考察雄性SD 大鼠尾静脉注射银杏内酯B 注射液(10 mg/kg) 后的组织分布情况，结果显示，各组织中的药物浓度随着给药时间的延长而迅速衰减；同时该药更易蓄积在血流量较大的肝肾组织中。此外，该药可穿透血脑屏障进入脑组织。

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磷酸特地唑胺中5 种微量金属元素的微波消解-ICP-MS 法测定

崔云涛1，张磊2，罗兆亮3

2017, 48(04): 549. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.015

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建立了电感耦合等离子体质谱( ICP-MS) 法同时检测磷酸特地唑胺中的5 种微量金属元素。以硝酸为消解剂，采用微波消解法进行前处理，在线加入内标消除基体效应，运用碰撞反应池技术消除多原子分子干扰。结果5 种金属元素平均回收率为83.6％～ 113.0％ (n=9)，检测限为1 ～ 20 μg/kg。微波消解-ICP-MS 法样品用量少、方法灵敏度高、分析速度快，能同时分析磷酸特地唑胺中的5 种微量金属元素。

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研究论文

LC-PDA-MS/MS 法分析酒石酸阿福特罗中的有关物质

韩睿1，杭太俊2，胡楠1，蒋艳1，郑小刚1*

2017, 48(04): 553. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.016

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采用液相色谱- 质谱联用技术检测酒石酸阿福特罗粗品中的有关物质。采用Sepax Amethyst-C8 色谱柱，以乙腈∶含0.3％乙酸铵的1％甲酸水溶液为流动相，梯度洗脱；采用LC- 二极管阵列检测器(PDA) 测定各有关物质的UV 吸收，乙腈辅助电喷雾正离子化的LC-MS/MS 法测定各有关物质的母离子和子离子，并进行解析，推测出7 个主要有关物质的结构，通过与已知化合物对照品进行HPLC 比对，确证了Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的结构。

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雷贝拉唑钠肠溶片中1-(1H- 苯并咪唑-2- 基)-3- 甲基-4- 氧代-1,4- 二氢吡啶-2- 羧酸钠的HPLC 法测定

宋冬梅，刘茜，江文明，杨永健*

2017, 48(04): 559. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.017

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建立了高效液相色谱法测定雷贝拉唑钠肠溶片中的1-(1H- 苯并咪唑-2- 基)-3- 甲基-4- 氧代-1,4- 二氢吡啶-2- 羧酸钠。采用氨基色谱柱，以0.05 mol/L 磷酸二氢钠溶液( 用磷酸调至pH 3.0) ∶乙腈( 60 ∶ 40) 为流动相，检测波长290 nm。1-(1H- 苯并咪唑-2- 基)-3- 甲基-4- 氧代-1,4- 二氢吡啶-2- 羧酸钠在0.05 ～ 20 μg/ml 浓度范围内线性关系良好，回收率为95.7％，RSD 为6.6％。

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综述

ω-转氨酶高通量筛选方法的研究进展以及在制药工业的应用

郭翔，汤佳伟，倪国伟，陈少欣，张福利*

2017, 48(04): 574. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.020

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ω- 转氨酶具有底物范围广、立体选择性高和反应活性强等特性，在含手性胺类药物的合成中展现出广泛的应用前景。但是传统用于评估ω- 转氨酶催化性能的方法耗时长且成本高，成为了ω- 转氨酶工业化应用上的瓶颈。因此研究快速、价廉、高通量的ω- 转氨酶筛选方法成为该领域的研究热点。本文综述了ω- 转氨酶高通量筛选方法，旨在为ω- 转氨酶在制药工业中的开发应用提供参考。

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药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route

西他列汀合成路线图解

安玲玲

2017, 48(04): 597. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.023

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国专利制度对于医药用途发明的专利保护模式

彭晓琦

2017, 48(04): 614. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.04.026