主办：上海医药工业研究院
　　　中国药学会
　　　中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA
中国医药工业杂志

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    化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    特地唑胺磷酸酯的合成
    曾 煌1,2，张子学1,2，刘 育1,2，潘 登1,2，王 冠1,2*
    2016, 47(12): 1491. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.001
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    5- 溴-2- 氰基吡啶(5) 经环合、甲基化得5- 溴-2-(2- 甲基-2H- 四唑-5- 基) 吡啶(7)；另用3- 氟-4- 溴苯胺(2)和氯甲酸苄酯反应后，再与硼酸三异丙酯偶联形成4-( 苄氧羰基氨基) -2- 氟苯硼酸( 4)。4 与7 经Suzuki 偶联、闭环反应得(R)-3-[4-[2-(2- 甲基四唑-5- 基) 吡啶-5- 基]-3- 氟苯基]-5- 羟甲基噁唑烷-2- 酮(9)，9 经三氯氧磷酯化、成钠盐，最后酸化得特地唑胺磷酸酯，总收率19％ ( 以5 计)。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    盐酸巴尼地平的合成
    王建塔，李 维，李述敏，张吉泉，汤 磊*
    2016, 47(12): 1496. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.002
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    以3- 羟基丙腈、2,2,6- 三甲基-4H-1,3- 二氧环己烯-4- 酮、3- 硝基苯甲醛、β- 氨基巴豆酸甲酯为原料，经Hantzsch反应、选择性水解、奎尼丁拆分得中间体(R)-1,4- 二氢-2,6- 二甲基-4-(3- 硝基苯基)-5- 甲氧羰基-3- 吡啶羧酸；另外，以反式-4- 羟基-L- 脯氨酸为原料，经脱羧、苄基化、Mitsunobu 反应、水解反应得中间体(S) -3- 羟基-1- 苄基吡咯烷；两个中间体经缩合得盐酸巴尼地平，纯度99.3％，ee 值99.45％ , 总收率10％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    新型凝血酶抑制剂嘧啶曲班的合成
    刘 丽, 徐 奎
    2016, 47(12): 1500. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.003
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    乙酸乙酯和甲酸乙酯在甲醇钠作用下经缩合制得羟基丙烯酸乙酯钠盐，与阿加曲班环合制得(2R,4R) -4- 甲基-1-[(2S)-2-[(3- 甲基-1,2,3,4- 四氢喹啉)-8- 磺酰胺基]-5-[(6- 氧代-1,6- 二氢嘧啶-2- 基) 氨基] 戊酰基] 哌啶-2- 羧酸，与1- 乙酰氧基-1- 溴乙烷进行酯化反应得新型凝血酶抑制剂候选药物嘧啶曲班，总收率65％ ( 以阿加曲班计)。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    替格瑞洛两种代谢物的合成
    周付刚, 道 硕, 马玉秀, 刘 洋, 刘春磊
    2016, 47(12): 1503. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.004
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    为控制替格瑞洛的产品质量和进行药物体内代谢研究，合成了替格瑞洛的两种代谢物，AR-C133913XX[ 化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7- 氨基-5- 丙硫基-3H-1,2,3- 三唑并[4,5-d] 嘧啶-3- 基]-5-(2- 羟乙氧基) 环戊烷-1,2- 二醇] 和ARC124910XX[化学名：(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基) 环丙胺基]-5- 丙硫基-3H-1,2,3- 三唑[4,5-d] 嘧啶-3- 基] 环戊烷-1,2,3- 三醇]，并通过核磁、质谱对其进行结构确证。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    PEG-Epothilone B 的合成及其初步抗肿瘤活性研究
    汪海波, 张 伟, 陈通通, 蔡正江, 朱天民
    2016, 47(12): 1507. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.005
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    以埃博霉素B 为先导化合物，用不同分子量的聚乙二醇衍生物(PEG-NH2 或PEG-SH) 对其进行修饰，合成了11个水溶性埃博霉素B 衍生物，并通过NMR 和MS 确证了其结构。采用MTT 法考察了目标化合物对人体肝癌细胞HepG2的抑制作用，并通过考察其对人体原代肝细胞的半数致死率评价了目标化合物的毒性。结果表明，目标化合物对HepG2均表现出较好的抑制作用，对人体原代肝细胞毒性明显下降，水溶性也得到明显改善。
    • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    一组含卤素阳离子抗菌肽的制备、抗菌活性和溶血毒性测定
    唐汉卿1,2，李盈淳3，东圆珍2，王 岩2，冯 军2*
    2016, 47(12): 1513. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.006
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    本研究以抗菌肽F-K-K-L-L-K-K-L-R-K-F-NH2(1) 为模板，通过卤素苯丙氨酸的替换和硫醚键环化的方式，设计了10 条具有新型结构的阳离子抗菌肽(2 ～ 11)，用固相合成法合成直链肽，碱性条件下环化生成环肽。采用反相高效液相色谱法分离纯化，以微量肉汤稀释法测定抗菌肽的最低抑菌浓度(MIC)，使用脱纤维羊血测定其溶血毒性。结果显示，改造后得到的抗菌肽10 的抗菌活性比1 有显著提高，对大肠埃希菌的MIC 为1 μg/ml，活性是1 的4 倍；对耐药鲍曼不动杆菌的MIC 为4 μg/ml，活性是1 的8 倍。
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    非达霉素的菌种选育及发酵工艺优化
    杨振江，吴远杰，张 柯，陈少欣*
    2016, 47(12): 1519. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.007
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    对产非达霉素的出发菌株桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)-18 进行紫外(UV) 和亚硝基胍(NTG) 诱变，并通过链霉素抗性模型筛选，获得突变菌株D. aurantiacum N-61，非达霉素摇瓶发酵产量为1 141 mg/L。进一步优化该菌株在5 L 发酵罐上的培养工艺，通过调整发酵培养基处方(g/L)，在乳糖75.0、甘油20.0、棉籽饼粉10.0、酵母粉10.0、CaCO3 4.0 和MgSO4·7H2O 2.0 的条件下，非达霉素产量达到3 343 mg/L。
    • 药物制剂 Pharmaceutics
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    盐酸普拉克索双相缓释胶囊的制备及体内外评价
    张利锋，潘裕生，俞 悦
    2016, 47(12): 1522. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.008
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    采用流化床底喷包衣工艺制备含盐酸普拉克索的两种膜控小丸，分别达到速释和缓释目的，再将其按一定比例混合后制备成盐酸普拉克索双相缓释胶囊。采用单因素试验和星点设计- 效应面法，以自研胶囊和原研制剂(Siforl) 在pH 6.8磷酸盐缓冲液(PBS) 中释放行为的相似性为评价指标，优化了自制胶囊的处方。验证试验表明，优化后的自制胶囊与原研制剂在pH 6.8 磷酸盐缓冲液( 未经历或经历在pH 1.2 盐酸中释放1 或2 h) 中的释放行为相似( 相似因子均大于50)。以Beagle 犬为模型，考察了自制胶囊和原研制剂的体内药动学行为。采用LC-MS/MS 法测定血浆中盐酸普拉克索浓度，并采用非房室模型计算两制剂的药动学参数。结果表明，自研双相缓释胶囊与原研制剂的cmax 为(1 118.3±121.9) 和(1 108.6±183.2)pg/ml，AUC0 → ∞ 为(18 227.5± 1 870.8) 和(16 321.8±2 327.5)pg·ml-1·h，提示两制剂相似。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    醋氯芬酸-羧基化多壁碳纳米管电反应透皮给药系统的研制
    崔明汉1，邓亚利2*
    2016, 47(12): 1530. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.009
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    采用超声法或球磨法制备羧基化多壁碳纳米管，并用傅里叶红外光谱(FTIR)、热重分析(TGA)、拉曼光谱进行表征。比较了分别采用振荡吸附法、冷冻球磨吸附法与超声吸附法时羧基化多壁碳纳米管对醋氯芬酸吸附量的影响，结果显示采用冷冻球磨吸附法时药物吸附量最高。采用Franz 扩散池法，分别以透析膜、小鼠离体皮肤为屏障，考察了醋氯芬酸凝胶及其羧基化多壁碳纳米管复合物凝胶的透皮行为，并考察与离子导入法联用后透皮速率的变化。结果显示，羧基化碳纳米管提高了药物的透皮速率，但时滞略增加；联用离子导入法( 电流密度分别为0.2、0.3 和0.5 mA/cm2) 后，复合物凝胶在快速释放相(1 ～ 4 h) 的透皮速率相应为3.73、6.21 和8.72 μg·cm-2·h-1。提示具有良好导电性能的羧基化碳纳米管可作为电反应透皮给药系统载体。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    直接压片法制备琥珀酸索利那新片的混合工艺考察
    陈 仙, 楼 朝, 龚俊强, 金秀芳, 陈轶群
    2016, 47(12): 1542. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.011
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    采用粉末直接压片法制备小规格的琥珀酸索利那新( 1) 片。以总混物料含量均匀性为评价指标，采用单因素和正交设计优化原辅料的预处理方法和混合工艺参数。确定原料药粒径是影响混合均匀性的最显著因素，优化的混合工艺为控制原料药d(0.9) 不大于120 μm，1 先与羟丙甲纤维素预混，再加入淀粉乳糖(StarLae，过60 目筛)，在混合频率24 Hz 下混合3 min，最后加入硬脂酸镁混合3 min。工艺验证时制备了3 批1 片，每批10 000 片，每片含1 5 mg，考察压片过程中的物料分离情况和所得片剂的含量均匀度。结果表明，本工艺能保证物料具有良好的混合均匀性且在压片过程中不会产生分离现象。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    采用基于BET 吸附理论的静态容量法测定硬脂酸镁比表面积
    王 淼, 伍伟聪, 王彩媚
    2016, 47(12): 1546. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.012
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    以氮气为吸附质，采用基于BET 吸附理论的静态容量法测定硬脂酸镁的比表面积。由于在生产、处理和贮存过程中，硬脂酸镁表面会吸附一些其他气体或蒸汽，导致测定结果有波动。因此在测定前应进行加热和脱气预处理。分别考察了加热温度、取样量和减压时间等预处理条件对硬脂酸镁比表面积测定结果的影响，确定本法测定脂酸镁的预处理条件为：加热温度75 ℃，取样量3 g，减压处理2 h。本法的重现性和耐用性试验结果均较好。测得3 批硬脂酸镁的比表面积均值分别为3.743、4.014 和3.857 m2/g，RSD 分别为2.9％、3.0％和2.5％ (n=5)。
    • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    Beagle 犬血浆中奈必洛尔的LC-MS/MS 法测定及其药动学
    邹凌燕1,2，龚 欢3，周 臻3，葛庆华3，陆伟跃1*
    2016, 47(12): 1549. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.013
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    建立了液相色谱- 串联质谱法测定Beagle 犬血浆中的奈必洛尔。以苯海拉明为内标，采用电喷雾电离源正离子模式(ESI+)、多反应监测(MRM) 进行定量分析。监测离子对m/z 406.2→m/z 151.0( 奈必洛尔) 和m/z 256.1→m/z 167.0( 苯海拉明)。Beagle 犬血浆中的奈必洛尔在40 ～ 10 000 pg/ml 范围内线性关系良好，方法回收率为85.72％～ 108.8％，日内、日间RSD 小于13.2％。6 条Beagle 犬空腹及餐后口服单剂量盐酸奈必洛尔片( 5 mg) 后的主要药动学参数分别为：cmax(2 897±712) 和(3 714±1 209) pg/ml，t1/2(2.63±0.56) 和(3.52±1.24)h，AUC0→t(9 710±2 643) 和(11 892±3 547)pg·h·ml-1，AUC0→∞(9 922±2 716) 和(12 329±3 330)pg·h·ml-1。结果表明饮食对奈必洛尔吸收程度有一定影响。
    • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    药品中氮含量测定的能力验证
    丁文静，沈 漪*，陈祝康，孙梦宇，陆 明
    2016, 47(12): 1554. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.014
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    依据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC) 国际能力验证活动的规则以及中国合格评定国家认可委员会(CNAS) 规定的程序，对参与药品中氮含量测定能力验证的实验室进行能力评价，并提供技术分析和建议。采用单因子方差分析对制备的能力验证样品( 甘氨酸) 进行均匀性检验，采用t 检验考察样品稳定性，结果均符合要求。采用中位值和标准化四分位距法的稳健统计方法，用Z 比分数评价各参加实验室的测试结果。报告检测结果的84 家实验室中，76 家的结果为“满意”，4 家的结果为“有问题”，4 家的结果为“不满意”。本次能力验证研究客观评价了实验室药品中氮含量的检测能力，提供了全面深入的技术分析，帮助实验室查找原因，采取措施，提高检测能力。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    药品无菌检查中污染微生物的鉴定与OOS 调查分析
    杨 燕, 孙梦家, 蒋 波, 刘 浩, 刘冬玲
    2016, 47(12): 1559. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.015
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    采用VITEK 2 Compact 生化鉴定系统、16S rRNA 测序和RiboPrinter 核糖体分型方法对2 例药品无菌检查阳性样品分离得到的污染微生物进行鉴定和同源性分析，并参照新版药品生产质量管理规范(GMP) 中的偏差调查(OOS) 方法进行微生物污染溯源性分析。2 例无菌阳性样品中分离出的微生物经生化鉴定和分子生物学鉴定均为洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)，且同源性较高。研究结果表明，根据现有收集到的环境监控菌库，该污染微生物并非实验室检验过程带入，而是来自于样品本身的污染。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    参苓健脾胃颗粒中7 种成分的HPLC- 波长切换法测定
    刘 岩, 刘志洋
    2016, 47(12): 1564. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.016
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    建立了高效液相色谱- 波长切换法同时测定参苓健脾胃颗粒中的补骨脂素、花椒毒素、佛手苷内酯、欧前胡素、白术内酯Ⅲ、白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅱ的含量。采用Phenomenex ODS C18 色谱柱，以乙腈∶ 0.1％磷酸为流动相，梯度洗脱，波长切换检测，检测波长分别为310 nm( 补骨脂素、花椒毒素、佛手苷内酯和欧前胡素)、220 nm( 白术内酯Ⅰ和Ⅲ ) 和276 nm( 白术内酯Ⅱ )。7 种成分的浓度与峰面积在测定范围内线性关系良好；平均加样回收率分别为98.5％、97.6％、97.2％、99.5％、96.6％、99.6％和98.4％，RSD 分别为0.93％、1.11％、1.26％、1.54％、0.65％、1.18％和1.43％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    匹多莫德口服液中有关物质的HPLC 法测定
    毛 柯, 徐 斌, 孔 蓉, 陈 宁, 卢定强,
    2016, 47(12): 1568. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.017
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    根据匹多莫德有关物质极性大小及立体结构差异，建立了4 种高效液相色谱条件分别测定匹多莫德口服液的9 个有关物质及降解产物。结果，在相应色谱条件下，各有关物质和降解产物与匹多莫德、其他杂质及辅料分离完全，方法回收率为94.1％～ 102.6％，RSD 为0.64％～ 2.11％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    依折麦布片有关物质的 HPLC 法测定
    刘清梁, 赵丕华, 杨 琰, 王文峰
    2016, 47(12): 1573. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.018
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    建立了高效液相色谱法测定依折麦布片的有关物质。采用Hypersil Gold C8 色谱柱，以甲醇∶ 0.05％三氟乙酸溶液(50 ∶ 50) 为流动相，检测波长232 nm。依折麦布与其非对映异构体[6，(3R,4S)-1-(4- 氟苯基)-3-[(3R)-3-(4- 氟苯基)-3-羟基丙基] -4-(4- 羟基苯基) -2- 氮杂环丁酮] 的分离度为1.8；依折麦布及其有关物质2、非对映异构体和有关物质3 分别在12 ～ 820、9.6 ～ 640、12 ～ 780 和12 ～ 780 ng/ml 范围内线性关系良好。上述有关物质的相对校正因子分别为0.8、1.0 和1.2；平均回收率分别为102.5％、104.4％和97.9％，RSD 分别为1.3％、1.7％和2.4％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    卡巴拉汀透皮贴片中2,6- 二叔丁基-4- 甲基苯酚的HPLC 法测定
    章俊云，张福荣，武余波，罗华菲，王 浩*
    2016, 47(12): 1578. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.019
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    建立了高效液相色谱法测定卡巴拉汀透皮贴片中的抗氧剂2,6- 二叔丁基-4- 甲基苯酚(BHT)。采用冰水浴超声提取卡巴拉汀透皮贴片中的BHT，采用InertSustain C18 色谱柱，流动相为甲醇∶ 20 mmol/L 乙酸铵缓冲溶液(80 ∶ 20)，检测波长278 nm。BHT 在2.25 ～ 13.50 μg/ml 范围内线性关系良好，定量限为90 ng/ml。平均回收率为100.9％，RSD 为3.17％。
    • 制药装备与包装 Pharmaceutical Equipment & Package
  • 制药装备与包装 Pharmaceutical Equipment & Package
    剂量计数装置在呼吸道给药领域的应用与发展
    邵 奇，荆志欣，洪 晨，孙宁云，文 彬*
    2016, 47(12): 1582. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.020
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    吸入制剂是治疗呼吸道疾病的首选药物。由于国内的吸入产品起步较慢，导致国内吸入产品市场的外企垄断，以及相关制剂处方研究、药物递送装置、剂量计数装置的发展也落后于欧美等发达国家。本文介绍了在传统吸入制剂给药递送装置上集成机械或电子的剂量计数器，通过视觉和听觉的方式提醒患者在药物用尽前做好新品的更换，提升了患者的用药体验，更降低了药物用尽的急救风险。
    • 综述与专论 Review
  • 综述与专论 Review
    熔融沉积成型技术在药物制剂中的应用
    柴旭煜, 柴鸿宇, 杨晶晶, 陶 涛
    2016, 47(12): 1587. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.021
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    FDA 批准首个3D 打印药物( 左乙拉西坦速溶片，Spritam®) 上市，开辟了3D 打印技术在药物制剂应用中的新篇章。3D 打印是一种以数字模型文件为基础，将可塑性的熔融材料逐层打印、叠加成型的方法，根据原材料及黏合原理的差异具有10 余种不同的分类。本文选择目前应用最广泛的熔融沉积成型(FDM) 技术，对其技术原理、载药方法及研究实例进行了总结，讨论了该技术在药物制剂应用中的优劣势。最后对FDM 技术的未来发展进行了展望。
  • 综述与专论 Review
    眼用脂质纳米制剂的研究进展
    杨 龙, 陈凌云, 魏 刚
    2016, 47(12): 1592. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.022
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    脂质纳米制剂包括纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体以及脂质体等剂型，近年来在眼科应用发展迅速。本文通过查阅、归纳和整理近期的文献，分析上述4 种脂质纳米制剂的特点，介绍其在眼部给药方面的应用进展，并综述和介绍了此类制剂所用辅料、制备工艺及表征方法。
    关键词：脂质纳米制剂；眼部给药系统；纳米乳；固体脂质纳米粒；纳米结构脂质载体；脂质体；综述
    中图分类号：R944.9 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2016)12-1592-08
    DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.022
    • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
  • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
    布瓦西坦合成路线图解
    虞成功, 吴敬德
    2016, 47(12): 1600. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.023
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    • 药学管理与信息
  • 药学管理与信息
    低剂量固体药物制剂的质量控制要点
    章俊麟, 何 伍
    2016, 47(12): 1604. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.024
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    低剂量药物制剂中的活性成分通常为高活性药物，具有高生物利用度、治疗窗狭窄等特点。本文将低剂量固体药物制剂定义为单剂量标示量不大于1 mg 的片剂、胶囊、颗粒剂、粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特点，探讨其质量控制要点。
  • 药学管理与信息
    全球药品研发进展(2016.06)
    吴霖萍
    2016, 47(12): 1609. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.025
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
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