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• 2013年, 第44卷, 第7期
  刊出日期：2013-07-10

    

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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
  药物制剂 Pharmaceutics
  药理与临床 Pharmacology & Clinic
  药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  综述与专论 Review
  管理与信息 Management & Information
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化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  甲磺酸伊马替尼的合成

  郭家林1,2，杨艺虹1，肖军海2*

  2013, 44(7): 644-647.

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  用3- 乙酰吡啶(2) 和N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(3) 反应得3- 二甲胺基-1-(3- 吡啶基)-2- 丙烯-1- 酮(4)，4 与2- 甲基-5- 硝基苯基胍硝酸盐(6) 经成环、还原、由4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约58％ ( 以2 计)。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  盐酸文拉法辛中有关物质的合成

  俞旭峰，阳 凯，柴 健，张 超，洪海文

  2013, 44(7): 648-651.

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  为了控制盐酸文拉法辛质量，分别合成了欧洲药典5.5 版收载的6 种有关物质：2-(4- 甲氧基苯基)-N,N- 二甲基乙胺( 有关物质A)、1-[2- 氨基-1-(4- 甲氧基苯基) 乙基] 环已醇( 有关物质C)、1-[1-(4- 甲氧基苯基)-2-( 甲胺基)- 乙基]-环已醇( 有关物质D)、5-(4- 甲氧基苯基)-3- 甲基-1- 氧-3- 氮杂螺[5.5] 十一烷( 有关物质E)、2-(1- 环己烯基)-2-(4-甲氧基苯基) -N,N- 二甲基乙胺( 有关物质F) 和2- 环己基-2-( 4- 甲氧基苯基) -N,N- 二甲基乙胺( 有关物质G)，并经1H NMR 和MS 确证结构。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  达比加群酯的合成

  陈 宇，竺 伟，梁 俊，陈欢生

  2013, 44(7): 652-654.

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  4- 甲胺基-3- 硝基苯甲酸与3-( 吡啶-2- 基氨基) 丙酸乙酯在羰基二咪唑的作用下反应形成3-[(4- 甲胺基-3- 硝基苯甲酰基) ( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯，经锌粉还原得到3-[ ( 3- 氨基-4- 甲胺基苯甲酰基) ( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯，随后与N-( 4- 氰基苯基) 甘氨酸在羰基二咪唑以及醋酸作用下一锅制得3-[ [ 2-[ ( 4- 氰基苯胺基) 甲基] -1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5- 羰基] ( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯，再进行成脒化反应以及酰化反应后即可制得达比加群酯，总收率约48％。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  磷酸肌酸钠的合成

  练美华

  2013, 44(7): 655-657.

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  肌酐经三氯氧磷磷酰化制得二氯代磷酸肌酐，用碳酸氢钠部分水解得磷酸肌酐钠，再经氢氧化钠水解开环得到磷酸肌酸钠，总收率约51％。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  恩替卡韦的合成

  杨守宁1，张 磊2，胡文浩1，杨琍苹1*

  2013, 44(7): 657-659.

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  ：(1S,2S,3S,5S) -3- 苄氧基-5-[6- 苄氧基-2-[ ( 三苯甲基) 氨基] -9H- 嘌呤-9- 基] -2-[ ( 苄氧基) 甲基] 环戊醇在碳酸氢钠作用下先被TEMPO/ 碘氧化，所得产物再与由镁/ 四氯化钛/ 二氯甲烷/THF 形成的亚甲基化体系反应生成(1S,3R,4S)-N-( 三苯甲基)-6- 苄氧基-9-[[2- 亚甲基-4- 苄氧基-3-( 苄氧基) 甲基] 环戊基]-9H- 嘌呤-2- 胺(4)，在三氯化硼/ 甲醇/ 水的作用下脱除保护基制得恩替卡韦，总收率约44％。
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  化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology

  取代-1,3- 二氢吲哚-2- 酮化合物的合成

  周 峰，郑灿辉，朱 驹，刘 嘉，周有骏*

  2013, 44(7): 660-662.

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  ：取代苯胺经酰化、环合反应制得关键中间体取代靛红衍生物4a ～ 4k，再用三乙基硅烷/ 三氟乙酸体系室温还原制得取代-1,3- 二氢吲哚-2- 酮类化合物1a ～ 1k，后者可用于合成舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药。
中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
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  中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug

  油菜花粉化学残渣的化学成分

  鲁国庆1，范思洋1，杨义芳1*，萧 伟2，王振中2

  2013, 44(7): 669-673.

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  采用柱色谱技术及制备型液相色谱技术，从油菜花粉经超临界CO2 提取后残渣的乙醇提取物中提取分离出11 个化合物。经MS 和NMR 鉴定为尿嘧啶核苷(1)、异鼠李素(2)、槲皮素(3)、柚皮素(4)、山柰酚(5)、山柰酚3-O-β-D-葡萄糖苷(6)、山柰酚3-O-β-D- 葡萄糖(1→2)-β-D- 葡萄糖苷(7)、异鼠李素-3-O-α-L- 鼠李糖(1→2)-β-D- 葡萄糖苷(8)，山柰酚-3-O-(2"-O-α-L- 鼠李糖-3"-O-β-D- 葡萄糖)-β-D- 葡萄糖苷(9)、N1,N5- 二-( 反式- 对香豆酸酰) 亚精胺(10)、N1,N5,N10- 三- 咖啡酰- 亚精胺(11)。其中化合物8 ～ 11 为首次从油菜花粉中分离得到。
药物制剂 Pharmaceutics
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  药物制剂 Pharmaceutics

  噻托溴铵雾化吸入溶液在三种口喉模型中的沉积行为

  王 健，王 伟，陈 芳

  2013, 44(7): 677-680.

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  考察了噻托溴铵雾化吸入溶液经振动网式雾化器雾化形成的雾粒在3 种口喉模型中的体外沉积行为。口喉模型种类、吸入气流模式及口喉模型内涂层等因素均影响雾粒在口喉模型中的沉积。在15 和30 L/min 下，噻托溴铵雾粒在理想口喉中的沉积量显著高于中国药典喉和美国药典喉；在模拟呼吸气流模式下的沉积量与15 L/min 连续吸入气流模式相近，与30 和60 L/min 连续吸入气流模式差异显著；在有涂层口喉中的沉积量大于无涂层口喉。联用理想口喉模型和呼吸模拟器组成体外评价装置，可能更适于雾化吸入溶液的体外评价。
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  药物制剂 Pharmaceutics

  洛伐他汀聚乳酸微球的制备、表征及药动学评价

  戎欣玉1,2，王颖明1，王廉卿1

  2013, 44(7): 681-685.

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  采用o/w 型乳化- 溶剂挥发法制备了洛伐他汀聚乳酸微球。优化后微球的平均粒径为(2.54±0.37)μm，粒度分布较窄，包封率为(90.93±0.94)％。SEM 观察表明制品外观形态较圆整、平滑，红外和X 射线衍射分析提示药物的化学结构未发生改变，但结晶衍射峰消失，药物可能以无定形状态分布于微球中。体外释放试验显示药物释放重现性良好。大鼠体内试验表明，肌注洛伐他汀微球与口服市售片剂相比，cmax 由(15.8±0.8)ng/ml 提高到(21.7±1.0)ng/ml，tmax 由(1.7±0.1)h延长为(91.5±3.0)h，且t1/2、AUC0 → ∞ 和MRT 均显著增加(P<0.05)，说明自制微球肌注能够延长药物在大鼠体内的滞留时间，改善药物的吸收。
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  药物制剂 Pharmaceutics

  不同基质及促渗剂对姜黄素脂质体凝胶经皮渗透的影响

  吴青青1,2，袁 菱1,2，陈 彦1*，张振海1，周 蕾1,2

  2013, 44(7): 686-690.

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  考察了凝胶基质种类及浓度和促渗剂对姜黄素脂质体凝胶经小鼠离体皮肤的累积渗透量及皮肤滞留量的影响。所得优化处方为：以1％卡波姆为凝胶基质，加入2％月桂氮酮和2％薄荷醇为复合促渗剂。所得制品的24 h 累积渗透量、稳态渗透速率及皮肤滞留量均显著高于姜黄素脂质体。
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  药物制剂 Pharmaceutics

  辛伐他汀微丸胶囊的制备

  魏宝康

  2013, 44(7): 690-693.

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  利用离心造粒机，通过粉末层积法，以微晶纤维素为稀释剂，羟丙甲纤维素(HPMC) E5 水溶液为黏合剂制备辛伐他汀微丸，再将微丸灌装胶囊。考察了微晶纤维素用量、黏合剂浓度对辛伐他汀载药微丸的粉体学性质和收率的影响，以及原药粒径对溶出度的影响。所得优化处方与市售胶囊( 理舒达) 在4 种介质中的溶出行为相似。
药理与临床 Pharmacology & Clinic
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  药理与临床 Pharmacology & Clinic

  LyP-1 修饰的肿瘤靶向脂质体制备及抗肿瘤活性评价

  吴美霖1，王 飞2，黄 园1，陆伟跃2*

  2013, 44(7): 694-701.

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  利用固相合成法合成了LyP-1，一种对肿瘤细胞具有靶向能力的环状九肽，及其荧光素标记物(LyP-1-FAM)。利用巯基和马来酰亚胺的专属性反应制备了功能化脂质材料LyP-1-PEG 3400-DSPE。用成膜水化法制备了LyP-1 修饰的多柔比星(1)、荧光素(FAM) 和近红外染料(DiR) 脂质体，并评价其对SCI 375 黑素瘤细胞的体内外靶向性、细胞毒性和体内抑瘤效果。体外试验表明，SCI 375 细胞对LyP-1-FAM 或LyP-1 修饰的FAM 脂质体的摄取显著高于5-FAM 或普通FAM 脂质体。LyP-1 修饰及未修饰的DiR 脂质体分别尾静脉注射给予荷瘤裸鼠后，可见LyP-1 修饰组肿瘤组织的荧光强度较高，提示DiR 脂质体经LyP-1 修饰后体内靶向性提高。LyP-1 修饰及未修饰的1 脂质体在体外对SCI 375 细胞的IC50分别为3.4×10-6 和8.0×10-6 mol/L；修饰组在荷瘤裸鼠体内的抑瘤效果也显著高于未修饰组(P<0.05)。
药品分析与质控 Analysis & Quality Control
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  自制氨氯缬沙噻嗪片与Exforge HCT 的体外溶出行为比较

  何晓燕1，谢俊霞2，赫玉霞1，白 敏1，陈玉洁1*

  2013, 44(7): 702-705.

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  测定了自制氨氯缬沙噻嗪片与原研制剂(Exforge HCT) 在4 种溶出介质(pH 6.8 磷酸盐缓冲液、pH 4.5 磷酸盐缓冲液、0.1 mol/L 盐酸和水) 中的溶出曲线，并进行相似性评价。结果表明，自制样品与原研制剂在4 种溶出介质中溶出曲线相似因子f2 大于50，差异因子f1 小于15，表明两种制剂体外溶出行为相似。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  藿胆丸质量分析

  高国峰1，周 珩2

  2013, 44(7): 705-708.

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  建立了超高效液相色谱测定藿胆丸猪胆粉中的猪磺去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸，并采用气相色谱法测定广藿香叶中的百秋李醇。共检测了73 批藿胆丸样品，10 批藿胆丸和18 批广藿香叶不符合规定。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  甘芍消渴片的HPLC 指纹图谱

  胡春湘1,2，朱佳娴1,2，詹常森1,2，陈忠樑1,2

  2013, 44(7): 709-711.

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  建立了甘芍消渴片的高效液相色谱指纹图谱质量控制方法。采用Zorbax SB-C18 色谱柱，以乙腈-0.05％磷酸为流动相进行梯度洗脱，检测波长230 nm。结果显示甘芍消渴片指纹图谱共有8 个特征峰。
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  栀子炮制品的HPLC 指纹图谱

  侯志飞1，卢海刚1，王 刚1，薛 娜1，孙国祥2*

  2013, 44(7): 712-715.

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  比较研究了栀子不同炮制品的高效液相色谱指纹图谱。采用CenturySIL C18 BDS 柱，以1％乙酸-1％乙酸乙腈溶液为流动相，低压线性梯度洗脱，检测波长265 nm，测定栀子6 种炮制品的HPLC 指纹图谱。以栀子苷峰为参照物峰，确定35 个共有峰。栀子不同炮制品在化学成分分布上极为相似，但各组分的含量相差较大。经加热炮制后，随炮制条件加剧，大部分组分含量趋下降，但也有个别组分含量升高。
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  药品分析与质控 Analysis & Quality Control

  注射用硫酸头孢匹罗有关物质的梯度洗脱HPLC 法测定

  施洁明

  2013, 44(7): 716-719.

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  建立了梯度洗脱高效液相色谱法测定注射用硫酸头孢匹罗的有关物质。采用Kromasil C18 色谱柱，以pH 7.0 磷酸盐缓冲液- 乙腈为流动相，梯度洗脱，检测波长265 nm。结果显示头孢匹罗与有关物质分离良好。头孢匹罗、7- 氨基头孢烷酸和2,3- 环戊烯并吡啶分别在1 ～ 16 μg/ml、0.5 ～ 10 μg/ml 和1 ～ 10 μg/ml 范围内线性关系良好。
综述与专论 Review
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  综述与专论 Review

  前列腺素类药物全合成的研究进展

  葛渊源，蔡正艳，周伟澄

  2013, 44(7): 720-728.

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  前列腺素是一类具有多种生理活性的重要内源性产物，已有14 个化合物上市用于治疗青光眼、溃疡、早孕、便秘及高血压等疾病。本文综述其全合成研究进展，涉及的关键中间体有：Corey 内酯，环戊酮中间体和双环烯醛中间体。其中，以丁二醛为原料经双环烯醛七步反应合成PGF2α 的方法有望大幅度降低相关药物的生产成本。
管理与信息 Management & Information
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  全球药品研发进展(2012.10)

  王 盈

  2013, 44(7): 725-729.

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综述与专论 Review
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  综述与专论 Review

  计算流体力学在喷雾干燥中的应用

  杨嘉宁1，赵立杰1,2，王优杰1,2，曹韩韩1，冯 怡1,2*

  2013, 44(7): 729-733.

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  计算流体力学是利用计算机求解流体流动的动量、能量和质量等方程，从而获得流体流动状态和各种热力学参数分布的一种数值模拟技术，该技术已成为研究流体流动和传质传热的重要工具。本文就计算流体力学在设计喷雾干燥仪结构、优化工艺参数、减少喷雾干燥过程塔壁沉积等方面的应用现状进行了综述。
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  美国知识产权组合型投融资模式研究

  丁锦希，何梦云

  2013, 44(7): 734-740.

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  受“长周期、高风险和高投入”特点的约束，新药研发项目难以获得长期、稳定资金流的支持，许多极具潜力项目可能因此夭折。本文以美国新近成功上市的新药组合融资项目为实证分析对象，从融资主体、融资流程、融资绩效评价等方面分析知识产权组合融资运作机制，及其在新药研发领域的融资优势。在此基础之上分析总结其成功经验，以期为我国引入该融资模式提供理论参考。