主办：上海医药工业研究院
　　　中国药学会
　　　中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA
中国医药工业杂志

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    化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    Tofacitinib的合成
    张仲奎，匡春香*
    2013, 44(4): 321-323.
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    4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)经保护、取代、脱保护得到N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7)，7脱苄基后无需分离，直接与氰乙酸乙酯缩合得到抗类风湿性关节炎药tofacitinib，总收率约57％(以2计)，纯度99.4％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    4''-取代烯丙氧基大环内酯类衍生物的合成及抗菌活性
    沈舜义，黄新颜，刘毓彬，葛 涵
    2013, 44(4): 324-332.
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    分别以阿奇霉素11,12- 环硼酸酯和克拉霉素为原料，设计并合成了21 个大环内酯类芳基取代烯丙氧基衍生物，比较了阿奇霉素4''- 取代烯丙氧基衍生物，3- 脱克拉定糖-3- 取代烯丙氧基衍生物以及3- 脱克拉定糖-3- 取代烯丙氧基-11,12- 二甲氧基衍生物的体外抗菌活性。结果表明，在阿奇霉素4''- 位引入芳基取代烯丙氧基对金黄色葡萄球菌、肠球菌和丙型链球菌的抗菌活性有明显提高，在阿奇霉素3- 位引入芳基取代烯丙氧基使抗菌活性减弱且抗菌谱变窄，而在11,12- 位引入甲氧基则会使抗菌活性进一步减弱。当引入的芳基取代烯丙氧基为杂芳环取代时有较好的抗菌活性。另外，在红霉素A 的3- 位引入4-(2,5- 二氯苯氧基)-2- 丁烯基，也会减弱化合物抗菌活性且抗菌谱变窄。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    6-O- 甲基-9- 取代吖嗪红霉素A 衍生物的合成及抗菌活性
    葛 涵，沈舜义
    2013, 44(4): 333-336.
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    以硫氰酸红霉素A 为原料，设计并合成了18 个2'-O- 乙酰基-6-O- 甲基-9- 取代吖嗪红霉素A 衍生物及6-O- 甲基-9- 取代吖嗪红霉素A 衍生物。体外抗菌活性试验结果表明，所得大部分化合物对受试革兰阳性菌有较强的抗菌活性，特别是对革兰阳性表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌和肺炎双球菌抗菌活性强。
    • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    基于易错PCR 的头孢菌素C 酰化酶的定向进化
    王颖秋，郑林冲，谢丽萍，朱宝泉，胡又佳*
    2013, 44(4): 344-347.
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    以前期工作中获得的一个可以直接转化头孢菌素C(CPC) 为7- 氨基头孢烷酸(7-ACA) 的CPC 酰化酶为基础，采用易错PCR，引入不同浓度的Mg2+ 和Mn2+，所得易错PCR 产物经克隆、转化后进行初筛，共筛选了400 株转化子，其中有35 株酶活力得到提高。采用金属螯合亲和色谱法分离得到纯酶后再进行复筛，其中一株酶活力显著提高，转化率提高约35％。测序结果显示，该CPC 酰化酶突变蛋白的编码序列中有两个碱基发生突变，使得第122 位的丙氨酸被替换为缬氨酸。在最适条件下，该酶催化CPC 生成7-ACA 的转化率为95％。
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    响应面分析法优化紫芝多糖的脱色工艺
    杨悦文1，胡 晓2，杨义芳2*，罗永明1，廖建维3
    2013, 44(4): 348-351.
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    根据Box-Behnken 实验设计原理，采用3 因素3 水平的响应面分析法优化紫芝多糖树脂脱色工艺条件，依据回归分析确定各工艺条件的影响因子，以脱色率为响应值作响应面和等高线。结果表明曲面回归模型能较好地预测各因素与响应值之间的关系，优化得到紫芝多糖脱色最佳工艺条件为：脱色时间2.5 h，树脂用量0.75 g/10 ml，脱色温度28 ℃。在上述条件下，紫芝多糖实际脱色率为87.8％。
    • 药物制剂 Pharmaceutics
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    盐酸二甲双胍缓释片的溶胀机制与释放规律相关性研究
    朱芳芳1,2，高慧升2，KULKARNI Anand2，HEGDE Deepak2，涂家生1*
    2013, 44(4): 352-356.
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    以羟丙甲纤维素(HPMC) 为骨架材料，采用正交设计优化盐酸二甲双胍缓释片的处方。所得优化处方为：HPMCK100M- 药物重量比为0.25 ∶ 1，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 为黏合剂。测定了优化制品在不同pH 介质(pH 1.0 盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 7.4 磷酸盐缓冲液) 中的溶胀因子和体外释放行为，并用不同模型拟合，继而考察药物释放与缓释片溶胀因子间的相关性。研究表明，所得制品的溶胀与体外释药况均符合Korsmeyer-Peppas 模型；药物释放机制为Fick 扩散。释药行为不依赖于介质pH 的改变，且骨架片的溶胀对药物的释放起主导作用。本品中药物释放与骨架溶胀间具有良好的线性关系。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    度他雄胺自微乳给药系统的制备和体外评价
    刘 翠1，张 涛2,3，黄 华1*，丁彦吉2,3 ，易中宏2,3
    2013, 44(4): 357-361.
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    通过溶解度和伪三元相图筛选度他雄胺自微乳给药系统(SMEDDS) 的处方组成，并采用星点设计法，以粒径、ζ电位及溶出度等为评价指标继续优化。所得优化空白处方为单辛酸甘油酯- 聚氧乙烯35 蓖麻油-1,2- 丙二醇(1 ∶ 1.46 ∶1.46)。直接加入药物得到的载药SMEDDS 在0.1 mol/L 盐酸、pH 6.8 磷酸盐缓冲液、pH 4.5 乙酸盐缓冲液和水中的释放行为相似，与度他雄胺软胶囊(Avodart) 相比，溶出情况明显改善。初步稳定性考察结果表明制品较稳定。
    • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    流化床包衣法制备盐酸小檗碱掩味微囊
    胡雪莲1，黄 华2，李英博2，王显著3
    2013, 44(4): 362-365.
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    以3％羟丙甲纤维素溶液为黏合剂，采用流化床侧喷法将盐酸小檗碱原药粉体制成粒径75 ～ 150 μm 的微粒。再以Eudragit E100 为包衣材料，采用流化床底喷法对上述药物微粒进行包衣，制备包衣增重为80％的微囊。结果表明，底喷包衣前后d(0.5) 为105 和145 μm。所得制品基本无苦味，载药量为55.0％；在0.1 mol/L 盐酸中30 min 时溶出度达80％，而在水中60 min 时溶出度小于1％。提示本研究制备的微囊在口腔中能基本掩盖药物苦味，而在0.1 mol/L 盐酸中
    能迅速释药，不影响药物吸收。
    • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    非洛地平缓释片的体外释放和在Beagle犬体内的药动学
    廖华林1，吉杰标2，李静一1，黄 华1*
    2013, 44(4): 366-369.
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    采用不同粒径(D90 为56.0、41.8、30.1、14.3 和6.9 μm) 的非洛地平分别制备了缓释片A、B、C、D 和E。以1％Tween-80 水溶液为释放介质考察了上述自制品与市售缓释片( 波依定) 的体外释放度。结果表明，自制品E 与市售品的相似因子为68.6。继续考察上述两种制剂在水、pH 1.2 盐酸、pH 4.5 乙酸- 乙酸铵缓冲液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液、0.5％Tween-80 溶液中释放曲线的相似因子，结果均大于50，说明自制品E 与市售品的体外释放行为基本相同。以Beagle
    犬为模型进一步考察了自制品E 与市售品的体内药动学情况。结果表明，自制品E 与市售品的主要药动学参数分别为tmax(2.5±0.5) 和(3.2±0.4)h，cmax(56.9±2.0) 和(53.2±6.6)ng/ml，t1/2(5.7±2.2) 和(4.9±1.6)h，AUC0 →∞ (263.4±15.1) 和(261.6±38.1)ng·ml-1·h-1。
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    索拉非尼合并伊曲康唑的抗肿瘤作用
    王 娟，马淑梅，陈秀华
    2013, 44(4): 370-375.
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    考察了索拉非尼(1) 合并伊曲康唑(2) 在体外对人肺腺癌A549 细胞、人肠癌细胞HCT116 和人乳腺癌细胞MDAMB-435 的生长抑制作用，及对裸鼠移植A549 瘤模型的肿瘤抑制作用。在细胞水平上考察了两药联合作用对人脐静脉内皮细胞(HUVEC) 的细胞周期、迁移和管腔形成的作用。再利用小鼠黑素瘤B16 转移模型考察了联合用药方案对肺转移的抑制作用。结果表明， 1 和2 联用对体内外抑制肿瘤细胞生长有相加作用。联合用药对抑制HUVEC 迁移和管腔形成的作用及将细胞周期阻滞在G0/G1 期的作用优于1 单用组，并对抑制小鼠黑素瘤肺转移病灶的形成也有相加作用。
    • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    补肾固齿丸中11 种成分的LC-MS/MS- 离子扫描切换法测定
    张子建1，董立华2，孙冬晓2，郭盼盼2，王春英2*
    2013, 44(4): 376-378.
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    建立了液相色谱- 串联质谱法同时测定补肾固齿丸中的11 种成分。采用C18 色谱柱，以甲醇- 水为流动相，梯度洗脱。采用多反应离子检测，结合正负离子扫描切换，甜菜碱、芒柄花素、五味子醇甲和23- 乙酰泽泻醇B 采用正离子方式检测，梓醇、丹参素钠、丹酚酸B、肉桂酸、蒙花苷、柚皮素和丹皮酚采用负离子方式检测。所有被测物的线性关系良好；方法回收率为98.5％～ 107.0％，RSD 为0.7％～ 3.1％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    盐酸氨溴索葡萄糖注射液中未知杂质的分离制备与结构鉴定
    李园园1，田 媛1，陈东军1，吴晓明2，张尊建1*
    2013, 44(4): 379-382.
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    利用超高效液相色谱- 二极管阵列检测器法分离制备盐酸氨溴索葡萄糖注射液经高温灭菌产生的未知杂质，以超高效液相- 离子阱- 飞行时间串联质谱及核磁共振波谱分析对其进行结构表征，最终确定为4-( 6,8- 二溴-3,4- 二氢喹唑啉-3- 基) 环己醇。研究结果为盐酸氨溴索葡萄糖注射液的质量控制和灭菌工艺优化提供了依据。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    青娥丸中三种药效成分的LC-MS/MS 法测定
    马改霞，贾 艳，郭鹏飞，黄素臻，苏小静
    2013, 44(4): 382-385.
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    建立了液相色谱- 串联质谱法同时测定青娥丸中的3 种药效成分——松脂醇二葡萄糖苷、补骨脂素和异补骨脂素。采用Kromasil C18 色谱柱，以甲醇-0.1％甲酸为流动相进行梯度洗脱，使用多反应监测(MRM) 模式，监测离子对为m/z 700.5→m/z 235.4( 松脂醇二葡萄糖苷) 和m/z 187.1→m/z 131.1( 补骨脂素和异补骨脂素)。3 种成分的平均回收率为99.1％、99.0％和98.6％，RSD 为1.33％、1.43％和1.27％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    PVC 塑料中16 种邻苯二甲酸酯类增塑剂的测定
    顾浩琦1，梅 蕾1，王 坚2，张毅兰1*
    2013, 44(4): 386-388.
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    用正己烷超声提取PVC 塑料中的16 种邻苯二甲酸酯类增塑剂，并用气相色谱- 质谱法检测。结果表明该法线性关系良好，相关系数均大于0.999，16 种邻苯二甲酸酯类增塑剂的最低检测限为0.5 ～ 1.5 mg/kg。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    Cu2+络合物紫外法测定盐酸氨基葡萄糖含量
    薛继杨，王雅萍，张瑶纾*
    2013, 44(4): 389-391.
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    建立了紫外分光光度法测定盐酸氨基葡萄糖( 1)。碱性条件下，1 与Cu2+ 可形成较稳定的络合物而显色，该络合物在紫外区有特定吸收，检测波长为237 nm，1 在0.03 ～ 0.055 mg/ml 范围内线性关系良好。平均回收率为100.1％，RSD 为0.57％。
    • 综述与专论 Review
  • 综述与专论 Review
    干粉吸入装置雾化通道设计及性能评价方法的研究进展
    衡瑞霖，陈 岚*，佀国宁，刘 阳
    2013, 44(4): 392-398.
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    干粉吸入给药是一种有效治疗肺部疾病的重要手段，临床应用逐年增加。雾化通道是干粉吸入装置中起到使药物解聚雾化、输送的重要结构，直接影响疗效。本文综述了不同雾化通道的结构及原理，设计中使用的数值模拟技术，及药物微粒雾化、沉积效果体外性能检测与评价的相关方法。
    • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
  • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
    特拉匹韦合成路线图解
    薛 燕，王哲烽，钟静芬*
    2013, 44(4): 404-407.
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    • 管理与信息 Management & Information
  • 管理与信息 Management & Information
    解读“口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段——多条溶出曲线”
    谢沐风
    2013, 44(4): 411-414.
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    2012 年1 月20 日，国务院下发了《关于印发国家药品安全‘十二五’规划的通知》，其中提到将对已上市的化学仿制药进行“ 质量一致性评价”。本文从技术手段，分析解读了采用体外多条溶出曲线对口服固体制剂仿制药质量一致性评价的科学性与客观性。
  • 管理与信息 Management & Information
    无菌工艺模拟试验的研究
    方 芳1，马其胜2，尹 群2，朱学娟2
    2013, 44(4): 415-419.
    摘要 ( )   可视化   收藏
    我国新版GMP 已强制推行无菌工艺模拟试验。本文从模拟试验的最差条件设计、抑菌因素、试验记录、环境监测、密封性测试和试验评价等方面进行分析，并结合实例探讨了非最终灭菌药品培养基灌装试验的常见问题和应对策略，以期提高制药企业的无菌生产工艺验证水平。
  • 管理与信息 Management & Information
    浅析化学药品研发中对照品的有关技术要求
    李 翔1，胡士高2
    2013, 44(4): 420-A7.
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    对照品是药品标准不可分割的一部分，是药物研发的重要内容之一。本文通过查阅国内外药典及相关药品标准物质的文献，结合国内外化学药品对照品的研究及应用情况与化学药品审评中发现的问题，主要探讨了化学药品研发中在对照品的来源、制备、质量标准、使用及保存等方面的有关技术要求。
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