中国医药工业杂志

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专论与综述

哺乳动物细胞培养过程中单克隆抗体的糖基化修饰调控技术进展

赵丽丽, 朱玉强, 王宏涛, 张贵民, 刘忠

2025, 56(5): 567. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.001

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生物制品，尤其是单克隆抗体药物，主要由哺乳动物细胞培养系统生产。糖基化是单克隆抗体药物的一个关键质量属性，对单克隆抗体的生物学活性、药代动力学、半衰期和免疫原性等有显著影响。因此，为了更好地控制糖基化修饰质量，必须在整个哺乳动物细胞的培养过程中对单克隆抗体的糖基化过程进行调控与监测。该文围绕哺乳动物细胞的工程改造、细胞培养工艺及培养基的优化、糖基化调节剂、数学模型和组学技术等方面内容，介绍哺乳细胞培养过程中单克隆抗体的糖基化修饰调控取得的技术进展。

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专论与综述

微流控技术在复杂注射剂制备中的应用

滕健皓, 刘庆鑫, 刘涛, 赵建

2025, 56(5): 576. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.002

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复杂注射剂是全球制药研发的热点，但其传统制备技术存在诸多问题。微流控技术是一种使用微通道精准操控流体的技术，具有优良的可控性和重现性，易于工艺放大，与传统技术相比优势明显。文章就微流控技术概述及其在实验室研究和工业化生产中的应用等进行了综述，以期为该技术的进一步发展和应用提供参考。

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专论与综述

蛋白质含量的紫外-可见吸收光谱测定法及蛋白质状态的影响

樊寒秋 #, 陈冬丽 #, 刘晓静, 秦国宏

2025, 56(5): 584. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.003

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紫外 - 可见吸收光谱法操作简便、分析速度快，适用于纯化后蛋白浓度的检测，是蛋白类药物开发过程中常用的检测方法。基于丰富的蛋白质和氨基酸的紫外吸收研究，当前已开发出多样的检测方法来针对不同的研究阶段和样品类型。但该法的干扰因素较多，例如蛋白质状态会影响其在 280 nm 处的紫外吸收 (A280)：蛋白质聚集会导致表观 A280 高于真实 A280，而蛋白质降解 / 解折叠可能导致表观 A280 低于真实 A280。总结不同蛋白质含量的紫外吸收测定方法，有助于为特定产品找到更适用的方法。此外，文章论述了蛋白质状态对紫外吸收的影响，并提出了相应的简便、易操作的判断方法和措施。

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研究论文

喜树碱衍生物 T030 的新合成方法

张珂丹, 刘栋良, 金沉

2025, 56(5): 593. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.004

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文章报道了喜树碱衍生物 T030(1) 的合成新方法。以邻硝基苯乙酮 (3) 为起始原料，与 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (DMF-DMA) 经缩合反应，得 (E)-3-( 二甲胺基 )-1-(2- 硝基苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (4)。4 经取代、碳碳双键还原反应和成盐反应，得 3-( 异丙基氨基 )-1-(2- 硝基苯基 ) 丙 -1- 酮盐酸盐 (6)。6 经氨基磺酰化反应和硝基催化氢化反应，得 N-[3-(2- 氨基苯基 )-3- 氧代丙基 ]-N- 异丙基甲磺酰胺 (8)。8 与重要中间体 CDE 环在酸催化下，经 Friedlander 缩合反应得目标产物 1。总收率 39％，纯度 99.7％。该路线共计 6 步，降低了生产成本，适合进行工艺研究。

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研究论文

卡巴他赛的合成工艺优化

黄春, 唐春雷

2025, 56(5): 598. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.005

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该研究改进了卡巴他赛 (1) 的合成工艺。以 10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ (2) 为起始原料，经羟基保护得 7,10- 双 (2,2,2- 三氯乙氧羰基 )-10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ (3)。在 N,N'- 二环己基碳二亚胺和 4- 二甲胺基吡啶作用下，3 与多西侧链酸缩合得 7,10- 双 (2,2,2- 三氯乙氧羰基 )-13- 侧链 -10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ (5)。5 在锌粉 / 乙酸条件下脱除保护基，得 13- 侧链 -10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ (6)，6 与三甲基氧四氟硼酸反应，经甲基化得 7,10- 二甲氧基 -13- 侧链 -10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ (7)。7 在盐酸 / 甲醇溶液中开环，得目标产物 1。总收率 45.7％(以 2 计 )，HPLC 纯度 99.66％。该工艺在制备化合物 7 时，高效实现了 7,10- 位高选择性甲基化，且反应条件温和。另外，开发了新的结晶工艺，提高了纯化效率。优化后的工艺操作简便、安全性高，适合工业化生产。

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研究论文

鲎素Ⅰ的合成新方法

高龙, 卢盛鑫, 李姝玮, 吴也, 张卫东,

2025, 56(5): 605. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.006

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鲎素Ⅰ (tachyplesin Ⅰ，1) 是含有 2 对二硫键的 β- 发夹肽，具有显著的抗肿瘤和抗菌活性。文章报道了 1 的合成新方法。采用固相肽合成法，以 Fmoc- 氨基酸为原料，Rink Amide 树脂为载体，在树脂上合成并切割得直链肽前体 3，通过分 2 批向 3 的溶液中加入不同量的碘溶液，实现 2 对二硫键的分步氧化构建。所得粗品经制备型 HPLC 纯化，得到液相纯度大于 95％的目标产物 1。该方法的创新之处在于，通过“一锅法”实现 2 对二硫键的贯序氧化。与已报道工艺相比，收率由 16％提高至 36％(以 3 计 )，并大幅缩短了整个反应周期 ( 由 9.5 d 缩至 4.5 d)，具有良好的工业化应用前景。

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研究论文

构象锁定松针肽衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

梁锐, 吴也, 栾鑫

2025, 56(5): 611. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.007

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松针肽 (1) 是一种具有抗肿瘤潜力的天然活性多肽。为提升其结构稳定性与生物活性，该研究基于 1 的二级结构特征，结合计算机辅助设计和全碳氢构象锁定策略，成功制备了 2 种构象锁定的 1 衍生物，并经 HPLC 和 MS 表征。体外抗增殖试验结果显示，2 种衍生物在受试浓度范围内对黑色素瘤细胞的抑制作用均显著优于 1(IC50>32 μmol/L)，其中 1-3 的活性较佳 ( 对 B16F10 细胞和 A375 细胞的 IC50 为 6.28 和 7.58 μmol/L)。构效关系研究表明，1-3 的 α- 螺旋含量较 1 提升至 31.4％，抗糜蛋白酶降解的稳定性提高 81 倍，同时保持良好的生物安全性。上述结果表明，构象锁定的 1-3 是具有开发潜力的抗黑色素瘤先导化合物，为 1 的结构优化提供了新策略。

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研究论文

酪氨酸酶抑制剂体外筛选方法的建立及应用

庄远杯, 叶勇劲, 杨悦琦, 魏爱红, 张声源,

2025, 56(5): 619. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.008

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目前酪氨酸酶抑制剂筛选中采用的酪氨酸酶抑制活性评价方法难以用于中草药的筛选。因此，该研究建立了基于 HPLC 的酪氨酸酶抑制剂体外筛选新方法，并以底物左旋多巴含量为检测指标，对色谱条件和反应条件进行优化。所得优化色谱条件为：采用 XBridge Peptide C18 柱 (4.6 mm×250 mm，5 μm)，检测波长为 280 nm，流动相为 0.1％甲酸和乙腈 ( 体积比 95 ∶ 5)，等度洗脱，进样量 20 μL，柱温 30 ℃，流速 0.8 mL/min。优化的酶反应体系为：pH 6.8 的 PBS 300 μL、待测样品 150 μL、300 IU/mL 的酪氨酸酶溶液 300 μL。反应体系混匀后于 37 ℃孵育 10 min，加入 10 mmol/L 左旋多巴溶液 150 μL，混匀后于 37 ℃反应 10 min，加入 0.4 mol/L 盐酸 4.2 mL 终止反应。采用该法和酶标仪法分别检测阳性对照维生素 C 与曲酸的酪氨酸酶抑制活性，结果显示所得的半数抑制浓度无显著性差异。应用该 HPLC 法对 9 种药用植物提取物进行体外酪氨酸酶筛选，结果显示 9 种均具有酪氨酸酶抑制活性；而酶标仪法仅检测到 4 种有抑制活性，且 IC50 值高于 HPLC 法所得的测定结果。这表明该 HPLC 筛选方法在专属性、准确度与精密度方面均优于传统酶标仪法，为天然产物中酪氨酸酶抑制剂的筛选提供了可靠的分析方法，特别适用于复杂基质样品的活性筛选研究。

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研究论文

盐酸曲唑酮缓释片功能性刻痕的研究及改进

郑华樟, 谢金, 曾莉娟, 黄涛, 朱文涛

2025, 56(5): 629. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.009

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该研究旨在通过分析盐酸曲唑酮缓释片原研制剂的功能性刻痕特征，为自研制剂的刻痕设计提供优化依据。首先，系统考察了原研制剂分割片的质量差异、含量均匀性、质量损失及释放曲线。结果显示，原研制剂中间 1/3 分割部分的释放曲线与完整片不相似 (f2<50)。随后，基于以上结果优化了自研制剂的刻痕参数，将 2 条刻痕线的间距从原研制剂的 4.00 mm 调整为 3.68 mm。改进后的自研制剂，中间 1/3 分割部分中的药物含量与边上 1/3 分割部分相近，释放曲线与完整片相似 (f2>50)。这种改进设计既确保了分割操作的便捷性，又能使患者沿用与原研产品相同的分割方式，为功能性刻痕的优化设计提供了有价值的实践参考。

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研究论文

喷雾冷冻干燥无载体型吸入粉雾剂的结构及运输稳定性

延文琪#, 张盛宇#, 严珅, 陆康炜, 吴铎

2025, 56(5): 635. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.010

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研究考察了喷雾冷冻干燥无载体型吸入粉雾剂的运输稳定性。以盐酸环丙沙星作为模型药物，L- 亮氨酸作为赋形剂配制前驱液，使用2 种不同的雾化器( 超声雾化器和双流体雾化器) 以及团队自主研发设计的微流控喷雾冷冻塔结合真空冷冻干燥机进行制粒。然后，比较了所得2 种模型微粒的形貌、静态几何粒径、动态几何粒径和体外肺部沉积性能，并评价了不同转速(20、40、60 和80 r/min) 和时间(15、30 、60、180 和360 min) 下微粒的模拟运输稳定性。结果表明，双流体雾化器制得的模型微粒具有更好的体外肺部沉积性能，且其模拟运输稳定性也较高。

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研究论文

UPLC-QTOF-MS 法分析复方灯台叶片的化学成分及其祛痰、止咳、平喘作用

周锦, 聂岚岚, 崔明筠, 付开聪, 胡晓, 黄春跃, 侯爱君

2025, 56(5): 643. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.011

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采用超高效液相色谱 - 四极杆 - 飞行时间质谱 (UPLC-QTOF-MS) 联用技术分析复方灯台叶片的化学成分。根据化合物的质谱数据，并结合对照品及文献报道，共鉴定或指认出 52 个成分，包括 12 个生物碱类化合物、13 个萜类化合物、14 个黄酮类化合物、3 个酚酸类成分，以及 10 个其他化学成分 ( 如二苯乙烯类、有机酸类 )。通过建立小鼠气管酚红分泌模型、氨水引咳模型、豚鼠磷酸组胺联合氯化乙酰胆碱引喘模型，评价了复方灯台叶片的祛痰、止咳、平喘药效。结果显示，与模型组相比，复方灯台叶片的中、高剂量 (2、4 g/kg) 治疗组小鼠气管酚红分泌量显著增加，咳嗽潜伏期显著延长，2 min 内咳嗽次数显著下降 (P<0.05，P<0.01) ；豚鼠引喘潜伏期延长。该研究阐明了复方灯台叶片的化学成分组成，评价了祛痰、止咳、平喘作用，为其质量控制和临床应用提供了试验依据。

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研究论文

考察微球专用溶媒混悬效果的方法研究

李红美, 周海若, 苏日佳

2025, 56(5): 653. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.012

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为了考察微球在微球专用溶媒中的物理稳定性，基于多重光散射原理对溶媒的混悬效果进行测试。结果显示，在测试的 10 min 内，该法可以区分 2 种微球专用溶媒对同一种微球的混悬效果。混悬性能较好的溶媒与微球形成的混悬液的 Turbiscan 背散射曲线没有改变，提示该混悬液没有发生聚结、沉淀、絮凝或乳化。该研究提出了一种新的研究微球专用溶媒混悬效果 ( 稳定性 ) 的方法。与传统方法相比，该法能更直观地区分微球专用溶媒的混悬效果，且操作简单、便捷，在微球制剂的开发中具有一定参考价值。

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研究论文

大孔树脂法分离纯化伏环孢素

刘甲甲, 麦子丹, 韩月文, 李颖, 何永富, 张福利

2025, 56(5): 659. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.013

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伏环孢素是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，已被列入第三批鼓励仿制药品目录。该研究开发了基于大孔树脂的伏环孢素分离和纯化工艺，并优化了大孔树脂种类和纯化工艺参数。优化得到的分离和纯化条件为：采用树脂 3 号，用 50％乙醇溶液配制为 0.1 g/mL 的伏环孢素样品溶液，设置上样流速为 20 mL/h，上样体积为 30 mL，洗脱剂为 50％～ 70％乙醇溶液，结晶溶剂则选用体积比为 3 ∶ 3 的丙酮 - 水混合溶液。结果显示，该工艺高效、稳定、可重复，精制得到的伏环孢素纯度 >99.2％，纯化收率 60％，为伏环孢素的工业化生产提供了一种可行且高效的纯化策略。

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研究论文

碘海醇注射液中二甲苯浸出物的鉴定及迁移研究

叶晓霞, #, 张帆 #, 吴静雯, 张叶, 高忠坂, 乐健,

2025, 56(5): 665. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.014

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综合运用 HPLC-UV、GC-MS 技术，结合可提取物研究、加速迁移试验，开展了碘海醇 (1) 注射液中丁基胶塞浸出物的鉴定及迁移研究。借助丁基胶塞的可提取物研究，经二甲苯 (2) 对照品的液相和气相保留时间、紫外光谱、质谱四重验证，确认了丁基胶塞中存在可提取物 2。经加速迁移试验，确证 A 公司生产的 1 注射液中含浸出物 2。此外，对市售 1 注射液进行检测，建立了 HPLC 法测定 1 注射液中 2 的浸出量，同时在加速迁移试验中对 2 的浸出程度进行了预测。结果显示，在 60 ℃的条件下倒置放置 15 d，1 注射液 ( 规格 20 mL) 中 2 的迁移浸出量可达 56 μg，为 1 注射液的浸出物研究提供了参考。

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研究论文

基于分子生物学的医疗器械致病菌联合快速鉴定技术研究

李承芝, 刘肖帅, 马恒, 张小涵, 张静

2025, 56(5): 672. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.015

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建立了快速鉴定非无菌医疗器械 4 种致病菌 ( 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白念珠菌、沙门菌 ) 的聚合酶链反应 (PCR) 法，选用微生物限度实验室常见菌种互为试验组的对照菌，通过设计不同菌种的特异性序列引物，将 4 种致病菌的鉴定在一次试验中完成。通过评价特异性和最低检出限来确定该方法的适用性，并与飞行时间质谱方法及传统鉴定方法进行比对。该方法可通过目的基因是否扩增及扩增产物的熔解温度值判定样本中是否含有上述 4 种致病菌，为生产和检验提供了一种致病菌的快速检验方法。

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药学管理与信息

加入 PIC/S 对我国药品检查员培训和质量风险管理下药品检查的启示

郭威, 梁毅

2025, 56(5): 680. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.016

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加入国际药品检查组织 (PIC/S) 是我国加快构建新发展格局、着力推进药品监管体系和监管能力现代化的重要战略举措。目前我国已正式提出加入申请，更需审视自身药品检查现状与 PIC/S 要求之间的差距。文章在剖析 PIC/S 基本要求和总体策略的基础上，结合《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法 ( 试行 )》等法规，对我国药品检查员的培训方法和建立基于药品质量风险管理的检查策略提出建议，以期为健全具有中国特色的药品监管制度、加速监管体系国际互认，提供一定的参考。

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药学管理与信息

美国医疗器械产品上市后变更管理研究及对我国的启示

李鑫悦, 崔佳, 李慧琦, 蒋蓉,

2025, 56(5): 687. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.017

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医疗器械产品上市后变更管理是医疗器械产品全生命周期管理的重要组成部分。该文通过系统收集和分析相关法规文件、指导原则和监管措施，从法规体系、变更分类情形和风险管理措施三方面探讨了美国医疗器械产品上市后变更管理的策略和实践。该研究参考美国经验，提出细化规范性文件、明确变更分类的决策流程、进一步探索分级分类管理模式、强化上市后监管措施并健全信息公开机制四点建议，以期为完善我国医疗器械产品上市后变更管理体系提供参考。

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药学管理与信息

《鼓励研发申报儿童药品清单》实施现状与成效

凌星, 范冰冰, 郭文,

2025, 56(5): 694. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.05.018

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自 2016 年以来，国家卫生健康委员会联合多部门连续发布 5 批《鼓励研发申报儿童药品清单》，旨在丰富儿童适用药品的品种、剂型和规格，满足儿科临床用药需求。文章归纳了《鼓励研发申报儿童药品清单》以及罕见病目录信息，对药品品规数量、覆盖的治疗领域、剂型规格等信息采用描述性统计分析方法进行分析，并总结实施现状；检索了儿童用药专栏、上市药品目录、优先审评审批公示以及 2023 年医保目录信息，梳理了通过优先审评审批通道上市及纳入国家医保目录的产品的品规明细，总结实施成效。该研究期望对清单药品动态调整机制的优化提供一定的参考，从而调动医药企业研发儿童药品的积极性。

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