中国医药工业杂志

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李祥梅, 邵奇, 王力, 罗华菲

2025, 56(3): 274-284. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.001

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流变学方法在表征半固体制剂的微观结构方面潜力巨大，然而该方法的标准化程序未完全建立。该研究旨在对流变学方法进行开发和验证，以期为建立标准化的流变学方法提供参考。以糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂作为模型，评估了流动扫描、流动斜坡、振荡振幅和振荡频率模式下测样方法的设定参数，对于选定的关键流变学参数 ( 屈服值、无穷大剪切黏度、触变环面积、临界应力、储能模量、损耗模量和损耗角正切 ) 的影响。方法学考察 ( 重复性、精密性、特异性和稳健性 ) 结果表明，多项测得参数的 RSD 值超出 15％。因此，流变参数等效标准范围的确定，还需要进一步研究。

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糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂流变学特性考察

李祥梅, 罗华菲, 邵奇

2025, 56(3): 285-292. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.002

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糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂用于治疗变应性鼻炎，其疗效和使用体验在很大程度上取决于药物的流变学特性，包括屈服值、触变性、线性黏弹区和最大模量值。这些特性不仅影响药物在鼻腔内的分布和滞留时间，还影响生物利用度和治疗效果。该研究旨在深入分析糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂的流变学特性，并使用流变仪评估了自制制剂与市售制剂在这些特性上的差异。结果显示，自制制剂的线性黏弹区较市售制剂更宽，表明其具有更好的均匀性和稳定性；自制制剂的最大模量值低于市售制剂，表明自制制剂在鼻腔内更容易形变和分布，并且市售制剂贮存时间越长，最大模量值越大。总体而言，自制制剂与市售制剂在流变学行为上具有一致性，且自制制剂在线性黏弹区范围和均匀性方面表现更优，同时具备更强的抗形变能力。

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皮肤外用制剂物理化学和结构特性表征的要求概述

毛可阳, 朱慧勇, 罗华菲, 蒲奎

2025, 56(3): 293-302. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.003

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皮肤外用制剂，特别是局部起效的仿制药，难以采用基于药动学 (PK) 终点的生物等效性 (BE) 评估方法，而基于临床终点的等效性研究又存在成本高、操作复杂等问题，促使各监管机构致力于开发基于非临床终点的体内外替代评估方法。其中，外用制剂的物理化学和结构特性 (Q3) 表征作为一种体外测试方法，通过评估制剂的物理化学和结构特性，可有效预测和比较产品质量与药物性能，为外用制剂的体外 BE 论证提供科学依据。文章基于各监管机构发布的指导文件和国内外相关文献，系统总结了皮肤外用制剂 Q3 表征的研究进展。

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药用辅料用压敏胶流变学的研究进展

方泽卿, 罗华菲, 朱慧勇, 黄贺敏

2025, 56(3): 303-314. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.004

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压敏胶的黏弹性能是制备透皮贴剂时需考虑的重点性质，通常可采用流变性测定方法进行表征。文章综述了流变学稳态测试、动态测试、瞬态测试以及时间 - 温度叠加原理等前沿技术。在此基础上，进一步梳理了药用辅料用压敏胶的黏弹性及其与黏附性能、药物释放动力学以及分子间作用力的关联。最后，汇总了流变学评价作为过程分析技术在压敏胶配方优化、生产工艺以及黏合剂性能精确调控中的应用，以期为胶黏剂行业提供更加科学、合理的理论支持和实践指导，进而推动透皮给药系统的发展。

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专论与综述

质谱法快速表征抗体药物结构的研究进展

李佳婧, 刘巧, 温学美, 魏京京, 潘红娟

2025, 56(3): 315-327. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.005

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抗体药物因特异性强、不良反应小等优点，在肿瘤、自身免疫病等疾病的临床治疗中发挥了巨大作用。随着抗体药物研发和生产的迅猛发展，加速抗体药物结构表征以缩短研发周期和生产时间，确保用药安全性和有效性的需求变得越来越迫切。目前，高通量和自动化已成为快速结构表征的发展趋势。质谱技术在生物大分子药物复杂的质量属性监测中表现出明显的优势，特别是高分辨质谱在大分子药物结构表征中发挥着越来越重要的作用。该文综述了质谱联用技术分析抗体药物结构的新策略，以期减少样品前处理过程、加快抗体表征效率、加速上游药物的研发，为抗体药物快速、全面的质量监测提供一些有益参考。

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专论与综述

响应性微针用于皮肤黑色素瘤免疫治疗的研究进展

王爱丽, 马银玲, 翟奕蒴, 杨晓婷, 赵锋

2025, 56(3): 328-334. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.006

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皮肤黑色素瘤的传统疗法特异性差，治疗效果不佳。新兴的免疫疗法为皮肤黑色素瘤的治疗带来了新策略，但其临床应用受到递送效率低下的限制。响应性微针免疫药物递送系统则有效弥补了这一短板，不仅提高了药物递送效率，还可实现药物靶向递送，对黑色素瘤的生长有显著抑制作用。文章综述了响应性微针递送系统在皮肤黑色素瘤免疫治疗中的应用，旨在为后续的免疫治疗研究提供参考，推动其临床治疗发展。

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专论与综述

瑞司美替罗的合成研究进展

郭淑倩, 常金珂, 张乃华, 祝士国, 张贵民,

2025, 56(3): 335-340. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.007

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瑞司美替罗 (1) 是 2024 年美国 FDA 批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的首个药物，临床上主要用于治疗 F2、F3 期肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。该药物安全性及疗效好，市场需求大。因此，研究适用于工业化生产 1 的合成方法具有重要意义。6-(4- 氨基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 异丙基哒嗪 -3(2H)- 酮 (2) 是合成 1 的关键中间体，文章归纳了关键中间体 2 和目标产物 1 的合成策略及可行路线，为其合成工艺的研究提供一定参考。

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研究论文

一种可电离阳离子脂质的合成工艺改进

沈卓艺, 李明, 高强, 董霄, 何军,

2025, 56(3): 341-345. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.008

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可电离阳离子脂质 8-[(2- 羟乙基 )[8-( 壬氧基 )-8- 氧代 - 辛基 ] 氨基 ] 辛酸 -1- 辛基壬酯 (1) 是核酸药物递送系统中的一种重要组分。该文改进了 1 的合成工艺。以正壬醇 (2) 为起始原料，与 8- 溴辛酸 (3) 经酯化反应得 8- 溴辛酸壬酯 (4)，正壬醛 (5) 与正辛烷溴化镁 (6) 经格氏反应，得到 9- 十七醇 (7)。以 8- 氨基辛酸 (11) 为另一起始物料，与二碳酸二叔丁酯 [(Boc)2O] 反应得 N-Boc-8- 氨基辛酸 (12)，12 与 7 经酯化反应得 N-Boc-8- 氨基辛酸 -1- 辛基壬酯 (13)，13 与三氟乙酸经脱 Boc 保护反应，得 8- 氨基辛酸 -1- 辛基壬酯 (14)。后 14 与 4 经亲核取代反应，得 8-[[8-( 壬氧基 )-8- 氧代 - 辛基 ] 氨基 ] 辛酸 -1- 辛基壬酯 (15)，最后 15 与 2- 溴乙醇经亲核取代反应，接入脂质头部，得目标产物 1。与已报道路线相比，总收率由 7.6％提至 32.7％(以 2 计 )，纯度 98.6％。14 制备 1 的 2 步反应收率由 20.1％提高至 49.2％。

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研究论文

双螺杆制粒的螺杆设计和工艺参数对 HPMC 漂浮缓释骨架片的影响

高谐, 刘怡, DÜRIG Thomas

2025, 56(3): 346-377. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.009

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双螺杆制粒 (TSG) 是口服固体制剂连续生产的常用工艺。然而，由于在 TSG 过程中的高剪切力作用下获得的颗粒更致密，且高分子亲水凝胶骨架材料难以共挤出，TSG 在亲水凝胶骨架片，尤其是胃漂浮亲水凝胶骨架中的应用受限。目前，多数凝胶骨架片产品通过高剪切制粒后外加 HPMC 再压片的方式制备。该研究通过优化螺杆设计和工艺参数，探究 HPMC 漂浮缓释骨架片的“一步法”TSG 制粒的可能性。以颗粒的流动性、密度、粒度，以及片剂的浮力、凝胶强度、溶出曲线作为响应参数，优化捏合块数量、捏合块间角度、混合区间隔、挤出温度、液固比、进料速率和螺杆转速等工艺参数。结果表明，螺杆设计和工艺参数对制得的颗粒和亲水凝胶骨架片的性质具有潜在影响，通过优化相关参数可以实现胃漂浮缓释骨架片的连续化生产。

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研究论文

DOE 法优化肺表面活性物质混悬剂的工艺参数

许俊博, 赵海英, 陆文超, 寇同欣, 刘宁

2025, 56(3): 360-364. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.010

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为了制备符合质量标准的合成肺表面活性物质混悬剂，该研究采用实验设计 (DOE) 方法对工艺参数进行优化。以产品关键质量属性中的粒度和表面活性作为主要考察指标，运用响应面法优化配制温度、搅拌转速、分散时间等工艺参数。最终确定的优化工艺参数为：分散温度 40 ～ 42 ℃、搅拌转速 500 ～ 600 r/min、搅拌时间 3 ～ 5 min。照优化工艺参数制备的样品均符合质量要求，表明该优化工艺稳定、可靠，为合成肺表面活性物质制剂的生产提供了技术支持。

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研究论文

基于 HPLC-DAD 指纹图谱和 UPLC-Q-Exactive MS 技术的化滞柔肝颗粒 Q-Marker 预测分析

孙颖, 梁红宝, 朱祥霞, 赵云, 张永清, 张贵民

2025, 56(3): 365-377. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.011

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对化滞柔肝颗粒中的化学成分及其质谱裂解规律进行分析，探索该颗粒保肝作用的质量标志物 (Q-Marker)。采用 HPLC-DAD 技术建立指纹图谱并进行相似度评价，建立了 UPLC-Q-Exactive MS 法鉴别成分，基于 Q-Marker“五原则”预测化滞柔肝颗粒的 Q-Marker。结果显示，建立的 HPLC-DAD 指纹图谱中有 23 个共有峰，指认出对羟基肉桂酸、柚皮苷、橙皮苷、绿原酸、大黄素、大黄酚 6 个成分，12 批次的相似度≥ 0.97。通过 UPLC-Q-Exactive MS 法共鉴别出 73 个化合物，其中黄酮类 4 个，黄酮苷类 15 个，有机酸类 14 个，蒽醌类 9 个，糖苷类 15 个，三萜皂苷类 6 个，萜类 4 个，香豆素类 3 个，苯乙醇类 2 个，内酯类 1 个。基于 Q-Marker 判定的“五原则”，预测对羟基肉桂酸、绿原酸、柚皮苷、橙皮苷、蒙花苷、橙黄决明素、柴胡皂苷 A、大黄素、大黄酚 9 个化合物可作为化滞柔肝颗粒的 Q-Marker，为化滞柔肝颗粒工业化生产中质量控制水平的提升提供了理论依据。

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研究论文

考虑药材批次间质量差异的银杏叶提取物制备工艺多参数优化研究

王元远, 李今豪, 姚建标, 刘豪, 龚行楚,

2025, 56(3): 378-395. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.012

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采用确定性筛选试验设计优化了银杏叶提取物的制备工艺，考察了多批次银杏叶药材与 12 个工艺参数的影响。确定工艺评价指标为干物质含量、总黄酮醇苷含量、总萜类内酯含量、总有机酸含量，进而识别出关键原料参数 (CMAs) 为药材中的异鼠李素含量、银杏内酯 C 含量和原儿茶酸含量，关键工艺参数 (CPPs) 为提取乙醇体积分数、水沉体积、洗涤乙醇体积分数、洗涤体积、洗脱体积。建立了 CMAs、CPPs 与工艺评价指标之间的数学模型。根据风险大小确定了设计空间并推荐了稳健的操作空间。在操作空间内操作能确保银杏叶提取物的质量。该参数优化方法适用于在药材质量批次间存在差异时，制备获得质量较为一致的提取物，具有良好的推广应用前景。

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研究论文

LC-MS/MS 法测定人血浆中恩曲他滨和替诺福韦及药动学研究

方百欢, 周臻, 李周, 康修远, 葛庆华

2025, 56(3): 389-395. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.013

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建立了 LC-MS/MS 法同时测定人血浆中的恩曲他滨 (1) 和替诺福韦 (3)。采用电喷雾电离源正离子模式，多反应监测进行定量分析。结果显示，1 和 3 分别在 20 ～ 4 000、4 ～ 800 ng/mL 内线性关系良好。1 的日内、日间精密度小于 4.66％， 3 的日内、日间精密度小于 8.64％，无明显基质效应。并且，该方法最低定量限分别达到了 20、4 ng/mL，能够满足药动学需求，为类似产品的临床研究提供了参考。

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研究论文

氨基比林咖啡因片有区分力的溶出度方法的建立及溶出曲线相似性评价

王建强, 曹洪杰, 夏方亮, 王建功

2025, 56(3): 396-402. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.014

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建立了氨基比林咖啡因片中氨基比林和咖啡因的溶出度测定方法，以反映不同厂家制剂的处方及生产工艺的差异，评价不同厂家生产的产品质量。溶出度方法为采用篮法，以 pH 6.8 磷酸缓冲液 900 mL 为溶出介质，转速为 50 r/min，于 30 min 时取样，用 HPLC 法进行测定。对不同厂家的多批次产品通过相似等效限法和相似因子 (ƒ2) 法进行评价。结果显示，各厂家产品中氨基比林溶出行为的批内均一性和批间重现性较差，且不同厂家产品中氨基比林的溶出行为存在明显的差异，提示各厂家应改进处方及提高生产工艺的稳定性，以保证产品安全、有效。

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研究论文

GC-FID 法同时测定 8 种儿童用药品中二甘醇和乙二醇的含量

王晓锋, 黄嘉琪, 许凯, 赵霞, 杨锐

2025, 56(3): 403-407. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.015

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建立了气相色谱 - 氢火焰离子化检测器法同时测定 8 种共 18 批儿童用药品中二甘醇 (1) 和乙二醇 (2) 的含量。采用 DB-624 色谱柱 (0.32 mm×30 m×1.8 μm)，程序升温，进样口温度为 180 ℃，检测器温度为 250 ℃。结果显示，方法专属性好，1 和 2 的重复性 RSD 均小于 3％。1 和 2 均在 50 ～ 800 μg/mL 内线性关系良好。18 批儿童药物制剂的 1 和 2 回收率在 90％～ 101％，RSD 为 1.2％～ 3.1％。1 和 2 的检测限分别为 4.8、5.0 μg/mL，定量限分别为 13.8、14.4 μg/mL，为市售儿童用药品中高风险杂质成分 1 和 2 的含量检测提供了参考。

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药学管理与信息

实施参数放行的灭菌系统的评估策略

李梦莹, 王海燕, 文剑丹, 刘文军, 吴德晖

2025, 56(3): 408-413. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.016

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参数放行是指用基于对关键工艺控制参数的审核替代依赖最终产品的检验，放行最终灭菌产品的无菌放行程序。文章阐述了实施参数放行的灭菌系统中，确保所有关键参数和重要参数始终如一地符合预定要求的要素及其评价策略，包括灭菌系统设计的回顾与研究、灭菌温度监控、装载方式、灭菌程序运行参数、二次污染、产品隔离、人员。有效实施参数放行，有利于企业深化对产品工艺的理解和控制，进一步提升企业的质量管理水平。

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药学管理与信息

从“利伐沙班”案谈我国 BOLAR 例外规则的适用与完善

何嘉瑶, 姚雪芳

2025, 56(3): 414-419. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.03.017

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2023 年，“利伐沙班”案入选《最高人民法院知识产权法庭典型案例 (2022)》。有关原料药的销售与许诺销售行为是否适用 BOLAR 例外规则，再度成为业界焦点。文章从我国 BOLAR 例外规则的法条文本出发，通过“利伐沙班”案开展法律分析，并对照美欧等国家的司法实践进行讨论，建议我国应以创新激励与仿制研发有效平衡的立法初衷为基础，考虑仿制药研发中原料药的供应现状，完善我国 BOLAR 例外的适用规则，将满足行政审批目的的原料药销售行为纳入 BOLAR 例外的适用范围；应将原料药的定向许诺销售行为进行个案审理；并建议设置仿制药最早提起的时间节点。

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