中国医药工业杂志

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专论与综述

索格列净的合成研究进展

陈东蕾, 焦雪, 王悦, 蔡爽, 郑璐

2025, 56(2): 147-154. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.001

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索格列净(1) 是一种可口服的钠- 葡萄糖耦联转运体l 和2(SGLT-l 和SGLT-2) 抑制剂，临床上主要用来治疗糖尿病。 1 的化学结构包含5 个连续手性中心的糖基部分、1 个芳基疏水片段和1 个甲硫醚基团。通过逆合成分析可知，1 的合成有 3 个重点：①手性中心的构建；②芳基片段与糖基的连接；③甲硫基的引入。因此，该研究从起始原料，即不同的糖基手性中心构建原料，对1 的合成路线进行总结，归纳了以L- 木糖为起始原料的5 条合成路线、以L- 葡萄糖为起始原料的1 条合成路线和以达格列净乙酸酯为起始原料的1 条路线，并对各路线进行了简要评述，期望为其合成工艺研究提供一定的参考。

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专论与综述

微针递药系统在关节炎治疗中的研究进展

宋振洁, 马银玲, 董海鑫, 赵锋, 潘振华

2025, 56(2): 155-162. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.002

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关节炎的治疗多采用长期口服或关节腔内注射非甾体抗炎药来减轻炎症反应、延缓病情发展，但会导致胃肠道刺激性、肝毒性及关节内感染等不良反应。微针作为一种经皮给药剂型，可穿过角质层屏障，将药物递送至免疫细胞丰富的表皮深处和真皮层，凭借其微创、提高药物渗透性等优势在关节炎治疗领域得到了广泛的关注与应用。该文介绍了微针在治疗关节炎疾病方面的进展，以期为关节炎的制剂研发提供参考。

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专论与综述

铝佐剂研究进展

张冉, 闫向波, 石献华

2025, 56(2): 163-169. https://doi.org/10.16522/j.cnki. cjph.2025.02.003

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铝佐剂具有高安全性、耐受性和成本低等优点，是疫苗佐剂的首选方案。但是，目前铝佐剂促进机体免疫的具体机制仍不明确。文章总结了铝佐剂的特点、不同铝佐剂的差异和应用，整理了近些年来关于铝佐剂如何促进机体免疫反应的各种机制研究，以帮助研究者深入了解铝佐剂，为新型佐剂的开发提供参考。

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研究论文

新颖的 SGLT2 抑制剂奥洛格列净的合成路线选择与工艺研发

顾峥, 伍武勇, 李峥, 张宗远, 吴天云, 张霁,

2025, 56(2): 170-180. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.004

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文章分析、总结了新颖的钠 - 葡萄糖耦联转运体 2(SGLT2) 抑制剂奥洛格列净 (1) 的合成策略、工艺研发和路线选择。根据原料不同，可分为路线一 ( 以吡喃糖中间体 A-1 为原料合成 1) 和路线二 ( 以开环中间体 B-1 为原料合成 1)。其中，根据可分离中间体数量的不同，又可将路线二分为路线①和路线②。合成 B-1 的路线② (10 步反应 ) 通过筛选合适的保护基，避免了危险试剂的使用和超低温反应，更易通过叠缩工艺实现分离、纯化。路线②的总收率为 24.2％，纯度为 99.72％。该路线质量可控，立体选择性高，适用于工业化生产，目前已成功制备公斤级以上规模的 1。

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研究论文

硼替佐米合成工艺改进

刘灿寅, 文浩, 祝士国, 张乃华, 张贵民,

2025, 56(2): 181-186. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.005

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以异戊醛(14) 和(R)-(+)- 叔丁基亚磺酰胺(15) 为原料，经缩合反应得希夫碱(16)。随后，联硼酸频哪醇酯(B2Pin2) 在五水硫酸铜和三环己基膦四氟硼酸盐的催化下，与16 选择性加成得频哪醇(R)-1-(R)- 叔丁基亚磺酰胺基-3- 甲基丁基硼酸酯(17)，再经氯化氢- 乙酸乙酯溶液脱保护后，得关键中间体(R)-1- 氨基-3- 甲基丁烷-1- 硼酸频哪醇酯盐酸盐(2)。以 L- 苯丙氨酸(4) 为另一起始原料，与2- 甲酸吡嗪(5) 缩合得N-(2- 吡嗪基羰基)-L- 苯丙氨酸(12)。12 与2 缩合得[(1R)-3- 甲基-1-[[(2S)-1- 氧代-3- 苯基-2-[( 吡嗪基羰基) 氨基] 丙基] 氨基] 丁基] 频哪醇硼酸酯(18)，18 经酯交换反应脱保护后，得目标产物硼替佐米(1)。总收率62％ ( 以15 计)，液相纯度>99.7％。该路线通过经济易得、合成难度较小的2 来构建手性α- 氨基硼酸C 片段，且省略了烦琐的柱色谱分离操作，同时使用甲基硼酸替代异丁基硼酸，可有效降低成本。

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研究论文

盐酸曲美他嗪的合成工艺改进

陈敏, 陈多鹏, 刘祈星, 刘义稳, 周海峰

2025, 56(2): 187-238. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.006

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文章对盐酸曲美他嗪 (1) 的合成工艺进行改进。以廉价、易得的 2,3,4- 三甲氧基苯甲醛 (2) 和无水哌嗪 (3) 为起始原料，商业可得的吡啶酰胺铱络合物 (4) 为催化剂，甲酸为氢源，通过还原胺化和水解反应制备曲美他嗪 (5)，再与氯化氢成盐得到 1，纯度达 99.8％，总收率为 75.5％(以 2 计 )。该合成工艺反应条件温和，催化剂用量少 ( 物质的量分数为 0.01％ )，收率高，3 和甲酸的用量少、成本较低。

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研究论文

ADCC 增强型 Claudin18.2 单克隆抗体的制备和体内外活性

朱中松, 彭伟, 刘忠, 张贵民, 赵丽丽,

2025, 56(2): 190-197. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.007

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Claudin18.2 抗体在胃癌治疗中具有巨大的潜力。然而，受限于其非人源序列和较弱的受体亲和力，已上市抗体的疗效和安全性仍有待改善。该研究通过杂交瘤筛选、抗体人源化和抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 作用的改造，获得了特异性结合 Claudin18.2 的单克隆抗体 110E2A4-M2。随后，测定了抗体的 ADCC 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 活性，并在小鼠移植瘤模型中研究了其药效。结果显示，抗体 110E2A4-M2 的 ADCC 活性显著高于对照抗体 IMAB362，且 CDC 活性未降低，在小鼠皮下移植瘤模型中表现出较强的抑瘤能力，肿瘤生长抑制率为 52.35％。该研究为 Claudin18.2 抗体的开发提供了数据支持。

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研究论文

溶栓酶 AprE9912D 的纯化工艺及酶学性质考察

张秀, 张莉, 李晓媛, 杜仕静, 谭正怀

2025, 56(2): 198-204. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.008

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溶栓酶 AprE9912D(AprE) 是由贝莱斯芽孢杆菌 9912D 分泌的碱性蛋白酶，具有纤溶活性。该研究通过比较可溶蛋白与包涵体 2 种表达形式的产量、纯化效果及其他参数来确认 AprE 后续的纯化工艺，并探究了纯化品的体外溶栓作用、溶血性和酶学性质。相较于在可溶蛋白中纯化 AprE，包涵体经过洗涤、快速透析复性和强阴离子交换色谱柱纯化，所得的 AprE 纯度达 95％以上，复性率为 52.7％，得率为 11.2％，且具有较高的酶比活 (50 456.7 IU/mg)。因此，宜采用包涵体形式表达 AprE。10 000 IU/mL AprE 在体外能显著溶解陈旧血栓，溶栓率为 16.7％ (P<0.001)；并且，AprE 浓度达到 2 000 IU/mL 时的溶血率也仅为 1.0％，说明其安全性良好。AprE 的最适反应温度为 35 ～ 45 ℃，最适 pH 值为 7.0 ～ 8.0。该研究为天然新型溶栓药物 AprE 的进一步开发提供了科学依据。

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研究论文

冬虫夏草繁育品保健功能的多组学研究

辛梦茹, 谢地, 毛维东, 周立, 郭珊, 胡汉昆

2025, 56(2): 205-216. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.009

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冬虫夏草繁育品(Cultured of Cordyceps sinensis，CCs) 与野生冬虫夏草相比，具有相近的化学成分和药理活性。然而，针对冬虫夏草中多种化学组分在疾病预防中的协同作用，目前的研究尚显不足。该研究采用LC-MS/MS 法检测了CCs 中的代谢物，并基于质谱代谢组学、蛋白质组学和转录组学等多组学技术，研究了健康大鼠在连续14 d 灌胃给予CCs 后的系统生物学响应。LC-MS/MS 检测结果显示，在CCs 中识别出993 种水溶性代谢物和804 种脂溶性代谢物；并且，经CCs 处理和经生理盐水处理( 对照) 的大鼠血浆中代谢物存在显著差异。2 组大鼠血浆中共检测出2 711 个代谢物，其中293 个为差异代谢物，大多数差异代谢物是脂质，主要是甘油酯，如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；同时，2 组大鼠血浆中共检出 782 个蛋白质，包括38 个差异蛋白质；从2 组大鼠血液样本的转录组数据中筛选出147 个差异表达基因。利用京都基因与基因组百科全书(KEGG) 数据库，对这些差异代谢物、蛋白质及基因进行注释和通路富集分析。结果显示，差异代谢物主要富集于机体代谢相关通路( 如代谢通路、甘油酯代谢和胆固醇代谢) 以及免疫相关疾病通路( 如新型冠状病毒感染通路、 NK 细胞介导的细胞毒性通路、NF-κB 信号通路和肝细胞癌通路)。该研究首次从分子水平上揭示了CCs 有益于身体代谢和免疫防御。

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研究论文

穿心莲内酯固体分散体的初步稳定性研究

张守德, 赵国巍, 刘梦, 敖腾, 冯唐德

2025, 56(2): 217-223. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.010

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该研究以 Soluplus® 为载体，采用喷雾干燥法制备了穿心莲内酯固体分散体，并以固体分散体的吸湿性、分子间相互作用、热稳定性、相对结晶度及溶出行为作为评价指标，考察了制品在不同温度 [(40±2) 和 (60±2)℃ ]、不同相对湿度 [(55±5)％、(75±5)％、(95±5)％ ] 条件下的贮存稳定性。结果显示，受温度和相对湿度的影响，穿心莲内酯固体分散体的吸湿性、分子间相互作用、热稳定性、相对结晶度均发生了显著变化，进而导致溶出速率及溶出率下降。体外溶出结果还显示，在 (40±2)℃的贮存条件下，虽然固体分散体的溶出率随相对湿度的增加而下降，但相较于原料药仍具有增溶优势；而在 (60±2)℃的贮存条件下，即使相对湿度较低 (55％ )，固体分散体的溶出率也已经下降到与原料药相仿的程度，增溶优势被完全破坏。结果表明，高温对该穿心莲内酯固体分散体的溶出稳定性影响较大。因此，该制剂应在温度≤ (40±2)℃、相对湿度≤ (55±5)％的环境下贮存。

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研究论文

定量核磁共振波谱法测定国内工业大麻 Δ9 -THC 提取物中顺反异构体的含量

郭玉涵, 郑岩, 徐云辉, 周靖, 姚利娟, 华茉莉

2025, 56(2): 224-231. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.011

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该文建立了定量核磁共振波谱 (1 H qNMR) 法测定工业大麻来源的 Δ9 -trans- 四氢大麻酚 (1)和Δ9 -cis- 四氢大麻酚 (2) 的含量，并进行了方法学考察。结果显示，1 和 2 浓度分别为 5.133×10–2 ～ 20.53 和 5.033×10–2 ～ 2.013 mg/mL 时与特征峰面积线性关系良好 (r>0.999)，精密度RSD分别为0.97％和1.83％。平均加样回收率分别为96.89％和97.88％，RSD为2.96％和 3.08％。定量限分别为 0.513 3 和 0.050 3 mg/mL。与 HPLC 和 LC-MS/MS 法相比较，1 H qNMR 法的灵敏度低 3 ～ 5 个数量级；并且，采用 1 H qNMR 法和 HPLC 法的含量测定结果基本一致。说明该研究开发的 1 H qNMR 法可用于 1 和 2 的快速鉴定和定量，为工业大麻中 Δ9 -THC 的质量控制及医药开发提供技术支持。

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研究论文

他克莫司软膏体外释放评价方法的研究

凌霞, 宋诗颖, 叶晓霞, 张叶, 许旭, 乐健

2025, 56(2): 232-238. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.012

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采用改良 Franz 扩散池建立了他克莫司 (1) 软膏体外释放的测定方法，评价同规格、不同处方工艺 1 软膏体外释放的一致性。首先计算了原研制剂 0.1％ 1 软膏和 0.03％ 1 软膏的中位体外释放率比值。结果显示，90％置信区间均落在 FDA 一致性规定的 75.00％～ 133.33％限度内。然后计算 6 家生产企业的 0.1％ 1 软膏仿制药与原研制剂的中位体外释放率比值，结果显示，样品 C 和样品 F 的 90％置信区间均落在规定限度内，而样品 D、样品 E、样品 G、样品 H 没有落在规定限度内。该研究建立的方法符合 1 软膏体外释放评价的要求，评价方法能有效区分不同企业的生产工艺。

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研究论文

盐酸二氧丙嗪颗粒质量标准的完善

邱娟, 张碧珊, 李玮玲

2025, 56(2): 239-243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.013

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为了更好地控制盐酸二氧丙嗪 (1) 颗粒的质量，参照 ChP 2020 年版，增订有关物质检查项。建立了 HPLC 法，色谱柱采用 Phenomenex Luna C18 柱 (4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相为乙酸盐缓冲液和乙腈 (75 ∶ 25)，流速为 1.0 mL/min，检测波长为 264 nm，柱温 30 ℃。结果显示，14 批次样品的有关物质总量为 0.3％～ 2.3％。该研究为更加有效地控制 1 颗粒的质量，以及其他药品质量标准的完善提供参考。

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研究论文

聚丙烯安瓿包装的丙酸氟替卡松吸入混悬液中抗氧剂及降解产物提取量和迁移量的测定

任静

2025, 56(2): 244-257. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.014

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建立了 HPLC 法同时测定聚丙烯安瓿包装中 8 种抗氧剂及其降解产物的可提取量，及其在丙酸氟替卡松 (1) 吸入混悬液中的迁移量。采用 Poroshell 120 EC-C18 色谱柱 (4.6 mm×50 mm，2.7 μm)，流动相 A 为 0.2％乙酸，B 为异丙醇，C 为乙腈，梯度洗脱。流速为 1.0 mL/min，检测波长为 280 nm，柱温为 40 ℃。结果显示，8 种抗氧剂及其降解产物在 0.25 ～ 50 μg/mL 内线性关系良好，检测限为 0.10 μg/mL，定量限为 0.25 μg/mL，加标回收率在 80.8％～ 109.9％。在 pH 3.5 缓冲液、pH 8.0 缓冲液、0.9％氯化钠溶液以及 50％异丙醇介质中的回收率均在 95.2％～ 107.7％，RSD 在 0.1％～ 2.2％。建立的方法操作简便，准确性和重复性良好，为 1 吸入混悬液的质量控制研究提供参考。

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药学管理与信息

对药品上市后变更稳定性研究常见问题的思考

胡涛, 盛燕, 张桢珍, 梁锦锋

2025, 56(2): 249-257. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.015

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药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分，本文梳理了药品上市许可有关稳定性的要求及相关指导原则，并对药品上市后有关变更事项中的稳定性要求及有效期确定进行分析。重点关注了稳定性研究中的放样条件选择、考察指标制定和结果评价等方面的内容，对药品上市后变更稳定性研究中常见问题，结合审评实践进行了探讨，旨在为上市后变更稳定性研究工作提供更多参考。

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药学管理与信息

欧盟预防药品短缺的行业规范简介与借鉴

张渔, 董逸尘, 吴帅君, 寿炳超, 董作军

2025, 56(2): 258-263. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.016

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以欧盟《预防人用药短缺的行业良好实践》为研究重点，解读该规范主要内容，包括药品短缺和药品供应链的定义、药品供应链参与者的角色职能、主要工作措施等。并用比较研究法，分析中欧规制药品短缺的主要措施，在指导思想、工作信息透明化、工作措施时效性、参与主体多样化等方面加以借鉴。最后，针对我国药品短缺问题，提出 4 点建议，一是可从药品供应链视角出发，强化政府指导；二是提高药品短缺信息的透明度，加强全链条信息沟通；三是提升政策和措施时效性；四是注重发挥医护人员、患者作用，主动预防药品短缺。

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药学管理与信息

监管视角下重庆市委托生产情形的药品上市许可持有人现状分析及对策建议

李青, 叶静, 徐茂婷, 白小琼, 邓婷

2025, 56(2): 264-269. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.017

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随着药品上市许可持有人制度的深入，一定程度上促进了医药行业的研发，但同时也出现了监管难题。文章通过对重庆市委托生产情形的药品上市许可持有人现场检查报告的梳理，并通过问卷调研进行数据收集，进一步采用可视化分析手段直观反映重庆药品上市许可持有人现状和委托生产管理过程中存在的具体问题，归纳纯 B 证核发检查的缺陷分析和品种转让流程，期望为完善持有人管理制度、提升国家和省级两级部门的科学监管工作提供一定的参考。

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