中国医药工业杂志

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专论与综述

生物制品中宿主细胞残留蛋白的检测研究进展

梁超超, 咸瑞卿, 石峰, 王维剑, 巩丽萍

2025, 56(11): 1371. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.001

摘要 ( )

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宿主细胞蛋白 (HCPs) 是生物制品生产过程中难以完全去除的关键杂质，其残留可能损害产品的安全性、有效性及稳定性，并诱发免疫反应。此外，由于 HCPs 丰度低，对检测方法的灵敏度要求高。因此，HCPs 的精准检测与严格控制在生物制品质量控制中至关重要。该文综述了全球 HCPs 的监管现状，并对其现有质量控制技术 ( 包括传统检测方法和新兴技术 ) 的原理、应用现状及优缺点进行了剖析，为 HCPs 的控制提供了较为全面的视角。此外，该文系统探讨了 HCPs 检测面临的主要挑战，以期为未来相关质控技术的研究发展及药品监管奠定理论基础。

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专论与综述

牛源肝素及其制备的低分子肝素的研究进展

杜曦, 兰舫, 赵晓晓, 董艳丽, 李志敏,

2025, 56(11): 1379. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.002

摘要 ( )

可视化

肝素作为抗凝药物在临床上广泛应用，其原料来源主要为猪肠黏膜。肝素钠事件和非洲猪瘟事件，一度导致猪源肝素供应短缺，因此 FDA 鼓励制造商增加其他种源肝素以降低单一种源的风险。文章以牛源肝素为研究对象，分析其与猪源肝素在相对分子质量、抗凝活性和化学结构 ( 单糖、二糖、四糖 ) 等方面的差异，同时综述了牛源肝素制备低分子肝素的研究进展。普通牛源肝素可直接用于临床，但由于抗凝活性较低，通常需要 2 倍于猪源肝素的剂量才能达到相同的抗凝效果。由于牛源肝素制备的低分子肝素与猪源低分子肝素在结构及抗凝活性等方面均存在显著差异，若要成药，可能需按新药标准注册。

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研究论文

抗结核环七肽 cordycommunin 的全合成

龙苋魏, 李春霓, 李小翠, 陈硕, 陆群

2025, 56(11): 1386. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.003

摘要 ( )

可视化

以 2- 氯三苯甲基氯树脂为载体，5 个天然氨基酸 (L- 缬氨酸、L- 酪氨酸、L- 谷氨酰胺、L- 丙氨酸、L- 丙氨酸 )、1 个特殊氨基酸 (D- 别苏氨酸 ) 及 1 条手性脂肪侧链 (5- 羟基十四烷酸 ) 为原料，采用 O- 苯并三氮唑 -N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸盐 /1- 羟基苯并三唑为缩合体系，通过 Fmoc 固相合成法合成直链肽，采用 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 /4- 二甲基氨基吡啶为环合体系，三氟乙酸脱保护，经快速柱色谱纯化后得到抗结核药物 cordycommunin(1)，其结构经 1 H NMR、13 C NMR、高分辨质谱 (HRMS) 确证。分离、纯化后获得 (R)-1[ 收率 28.5％ ( 以 L- 缬氨酸计 )，纯度 98.2％ ] 和 (S)-1[ 收率 23.7％ ( 以 L- 缬氨酸计 )，纯度 97.5％ ]。该方法操作简便，适合该系列环肽的合成，可为高抗结核活性环肽的进一步研究和应用提供一定参考。

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研究论文

枸橼酸托法替布的合成工艺改进

汪海波, 金辉, 金诗苑, 肖扬, 况洪福

2025, 56(11): 1392. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.004

摘要 ( )

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改进了枸橼酸托法替布 (1) 的合成工艺。以 4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 (2) 为原料，经对甲苯磺酰基保护后，与 (3R,4R)-N,4- 二甲基 -1- 苄基 -3- 哌啶胺二盐酸盐发生取代反应，再经脱保护、氢化反应、成盐，得 N- 甲基 -N-[(3R,4R)-4- 甲基哌啶 -3- 基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺二盐酸盐 (7)。氰基乙酸经酯化反应得到的中间体氰基乙酸 N- 羟基丁二酰亚胺酯 (9) 与 7 经缩合反应，再与枸橼酸成盐得枸橼酸托法替布 1。总收率 47.7％ ( 以 2 计 )，产物纯度大于 99.9％，且未检测出明显杂质。优化后的工艺缩短了非均相取代反应时间，脱保护反应条件更加温和，提高了关键中间体 7 和 9 的质量，所得目标终产品的收率和纯度均显著提高，适合工业化生产。

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研究论文

盐酸阿思尼布的合成工艺优化

鲁新宇, 周阳, 夏兆萍, 王冠,

2025, 56(11): 1398. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.005

摘要 ( )

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对慢性粒细胞白血病药物盐酸阿思尼布的合成工艺进行优化。以 5- 溴 -6- 氯烟酸甲酯 (2) 为原料，与 (R)- 吡咯烷 - 3- 醇 (3) 缩合生成 (R)-5- 溴 -6-(3- 羟基吡咯烷 -1- 基 ) 烟酸甲酯 (4) ；4 与 1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 硼酸频哪醇酯经 Suzuki 偶联反应，得 6-[(R)-3- 羟基吡咯烷 -1- 基 ]-5-[1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 烟酸甲酯 (6) ； 6 再与 4-( 氯二氟甲氧基 ) 苯胺经偶联反应，得 (R)-5-[1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-Ν-[4-( 氯二氟甲氧基 )- 苯基 ]-6-(3- 羟基吡咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺 (8) ；8 脱保护得阿思尼布游离碱 (1) ；1 经成盐、精制得盐酸阿思尼布。该法总收率 39.27％ ( 以 2 计 )，产物纯度 99.89％，ee 值 99.88％。优化后的盐酸阿思尼布合成工艺条件温和，质量可控，操作简便，适合工业化生产。

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研究论文

国产间充质干细胞培养基取代进口的可行性探究

陈辉 #, 张芬 #, 王嘉楠, 王清芳, 储王龙

2025, 56(11): 1404. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.006

摘要 ( )

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该研究系统比较了国产与进口培养基在间充质干细胞 (MSCs) 培养中的性能差异。采用 3 种不同的培养体系对 MSCs 进行培养，从细胞形态、表面标志物、分化潜能、免疫调节能力、细胞核型分析、细胞衰老率及软琼脂克隆形成等关键指标，全面评估了不同培养体系中 MSCs 的安全性、有效性及细胞产量。结果显示，3 种培养体系中的 MSCs 均呈现典型的梭形形态，细胞表面标志物符合国际干细胞标准，具备成骨、成脂及成软骨的分化潜能；细胞核型正常，软琼脂克隆试验证实其无致瘤风险。上述结果显示，国产与进口培养基无明显差异。国产培养基在某些方面展现出一定的优势：细胞增殖能力强；传代稳定性高；在免疫调节功能上，对 T 淋巴细胞及 TNF-α 的抑制作用更强；细胞衰老率低。此外，以国产培养基作为冻存液成分时，细胞复苏后活性恢复更快。该研究为推进培养基国产化进程提供了科学依据，有助于提升我国在干细胞研究与应用领域的自主创新能力和国际竞争力。

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研究论文

盐酸右哌甲酯树脂复合物及其缓释微囊的制备、表征及体外评价

杨传基 , 朱春媚 , 于彩霞 , 张福利 , 吴浩翔

2025, 56(11): 1412. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.007

摘要 ( )

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该研究利用离子交换树脂和浸渍包衣技术制备盐酸右哌甲酯树脂复合物 (dMPH-DRC) 及其缓释微囊 (dMPH-CM)。通过单因素试验优化了 dMPH-DRC 和 dMPH-CM 的制备工艺。结果显示，Amberlite ® IRP69 树脂 ( 药物与树脂的质量比 1 ∶ 1.5) 具有较佳载药性能，制备的 dMPH-DRC 载药量为 (37.1±0.4)％，药物利用率可达 (87.1±0.2)％。X 射线粉末衍射、偏光显微镜和差示扫描量热分析结果表明，药物与树脂之间的结合并非简单的物理吸附。缓释微囊的缓释效果主要受包衣材料种类和浓度、药物树脂复合物的载药量及制备温度的影响。优化后的缓释微囊药物含量为 (36.75±0.34)％，平均粒径为 (105±5)μm，包衣膜连续且致密，缓释时长可达 12 h。该法制备缓释微囊的操作简单，可为盐酸右哌甲酯缓释制剂的开发提供新思路。

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研究论文

“菟丝子 - 枸杞子”药对在人工胃液和人工肠液中的稳定性及体外代谢过程

胡扬, 宗政, 陈鲁宁, 李文兰, 杨波, 丁振铎

2025, 56(11): 1420. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.008

摘要 ( )

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考察了“菟丝子 - 枸杞子”(SC-FL) 药对在人工胃液和人工肠液中的稳定性，并对其体外代谢过程进行分析。基于 UPLC-Q-TOF-MS 技术，采用 BEH C18 色谱柱 (2.1 mm×50 mm，1.7 μm)，以乙腈和 0.1％甲酸水为流动相，梯度洗脱，分别对 SC-FL 药对的人工胃 / 肠液不同时间点温孵样品和 SC-FL 药对的肝匀浆温孵样品进行检测。结果显示，SC-FL 药对在人工胃液中稳定性良好，在人工肠液中稳定性较差。从 SC-FL 药对的人工胃 / 肠液、肝匀浆样品中共表征了 124 个化学成分，其中原型成分 90 个，代谢产物 23 个，既是原型成分又是代谢产物的成分 11 个。该药对在不同样品中主要发生水解、还原加氢、去羟基化等Ⅰ相代谢反应，甲基化、硫酸化、葡糖醛酸化等Ⅱ相代谢反应。通过推测 SC-FL 药对的可能代谢途径，可为后续进一步揭示其治疗早发性卵巢功能不全的药效物质基础及体内作用过程奠定基础。

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研究论文

盐酸氨溴索吸入用溶液的质量标准研究

罗疆, 姜艳平, 王健, 李慧义, 吴闻哲

2025, 56(11): 1433. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.009

摘要 ( )

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为制订盐酸氨溴索吸入用溶液药典标准，参考 4 家国内企业标准，对本品关键指标 ( 包括有关物质、递送特性、pH 值、渗透压摩尔浓度等 ) 进行研究，并根据检测结果对质量标准进行方法优化和验证。最终确定了可准确测定有关物质、递送特性、pH 值、渗透压摩尔浓度的通用方法和限度。采用该方法对各厂家产品进行检测验证，结果均显示合格。建立的新标准不低于《中华人民共和国药典》对吸入溶液和盐酸氨溴索注射液的要求，可用于各厂家盐酸氨溴索吸入用溶液的质量控制。

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研究论文

制药用水菌库构建与增幅 ATP 生物发光微生物快检技术的适用性研究

张润利 , , 王杠杠 , 任凤姣 , , 王似锦 , 马仕洪

2025, 56(11): 1439. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.010

摘要 ( )

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收集不同来源的制药用水样本，通过分离、纯化得到 18 株制药用水系统微生物，并对此 18 株菌进行 16S rDNA 测序法鉴定，分析其生长曲线。结果显示，大部分水系统菌株 ( 除纤维微杆菌属 ) 在 R2A 培养基中生长良好且延滞时间短。在此基础上，该研究成功构建了专属菌库。对于专属菌库中的 18 株菌，增幅 ATP 生物发光快检技术的最低检测浓度范围为 10 ～ 1.0×104 cfu/mL ；而对于常见水系统中的革兰阴性菌，最低检测浓度范围为 10 ～ 1.0×103 cfu/mL。结合菌株特性进行预培养后，大多数试验菌株在对应的预培养体系及预培养时间条件下，检测结果均为“positive”或“overload”。

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研究论文

间充质干细胞微生物安全性能力验证样品的制备及应用

吴建福 #, 柯晖 #, 潘兴华, 罗志勇, 刘沐芸

2025, 56(11): 1447. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.011

摘要 ( )

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该研究开发了与间充质干细胞微生物安全性相关的细菌内毒素、无菌检查和支原体检测能力验证样品，并评估了这些样品在实验室间比对的有效性。通过筛选无干扰原料制备样品，经均匀性和稳定性验证后，将其分配至全国 9 家检测实验室进行测试。稳定性试验揭示，2 ～ 8 ℃条件下，细菌内毒素与支原体阳性样品的有效检出时间为 7 d，而无菌检查阳性样品的稳定性长达 21 d ；在 35 ℃的贮存条件下，无菌检查样品仍保持 21 d 的有效检测期；﹣ 20 ℃保存的支原体样品可在 21 d 内保持稳定。实验室间的比对结果显示，各检测项目合格率存在一定差异，其中细菌内毒素和支原体检测的合格率为 100％，而无菌检查项目出现偏离，合格率为 94.4％。该研究构建的验证样品能有效支撑微生物安全检测的实验室能力评估，可为干细胞质量控制提供标准化的技术参照。

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研究论文

基因膜芯片法检测 7 种药品生产环境微生物的应用

凌明, 蒋彦洁, 裘颖儿, 应珂, 傅正杨

2025, 56(11): 1453. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.012

摘要 ( )

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旨在通过基因膜芯片技术开发一种用于药品生产过程中环境微生物的快速检测方法，以提升药品生产质量监管效率。选取蜡样芽孢杆菌、藤黄微球菌、表皮葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌及枯草芽孢杆菌 7 种典型药品生产环境微生物，分别设计特异性引物和探针，采用基因膜芯片结合多重 PCR 技术实现同步核酸检测与结果分析。该方法展现出优异的特异性和稳定性，检测灵敏度达 1.0×105 copies/mL，适用于药品生产环境中常见微生物的常规监测。建立的七联检技术具有操作简便、成本低廉及自动化程度高等优势，不仅可为药品生产过程中的质量安全提供实时监控，还能为政府监管部门提供高效的技术支持。

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研究论文

低密度聚乙烯包装药品标签中胶水成分迁移研究

王晓龙, 施敏, 练荣伟, 董志奎, 王如伟

2025, 56(11): 1459. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.013

摘要 ( )

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对低密度聚乙烯包装药品中一个含量大于 0.05％的未知杂质进行结构鉴定与来源分析。以盐酸左沙丁胺醇雾化吸入
溶液为模型药物，采用制备型 HPLC 法分离、纯化其中的未知目标杂质，再通过高分辨质谱、核磁共振、红外光谱技术确
证该杂质的结构。结果显示，该未知杂质被确定为苯甲醇。经推导和验证，确定该目标杂质来源于产品标签中的胶水成分，
并非药品本身的降解杂质。该研究可为低密度聚乙烯包装药品中未知杂质的鉴别和类似品种的质量控制提供参考。

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药学管理与信息

抗体偶联药物的小分子部分药学研究考虑

马骏威, 刘永辉, 任连杰

2025, 56(11): 1464. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.014

摘要 ( )

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抗体偶联药物 (ADCs) 通过将高活性有效载荷精准递送至靶细胞，实现了对细胞的特异性杀伤。通常，有效载荷先通过连接子化学结合形成有效载荷 - 连接子复合物，再与抗体偶联，组装为完整 ADCs。目前全球已上市的 ADCs 均用于肿瘤治疗。在我国，ADCs 作为生物制品进行注册管理，其中的有效载荷 - 连接子部分通常被视为传统小分子化合物。因此， ADCs 的研发与评价涉及多学科协同合作。目前，我国已发布了与 ADCs 相关的药学技术指导原则，明确了其中小分子部分的药学研究一般要求。该文章结合实际，从小分子部分的设计、生产工艺与控制、杂质分析、质量控制及稳定性研究等方面，深入探讨了其药学研究要点。

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药学管理与信息

混悬型滴眼液的灭菌 / 无菌工艺探讨

张保梅, 罗俊永, 魏婷婷, 田洁

2025, 56(11): 1471. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.015

摘要 ( )

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混悬型滴眼液可延长药物作用时间，提高药物生物利用度，临床价值显而易见。然而，国内目前尚无按新注册分类获批的混悬型滴眼液仿制药，且国内外药品监管机构暂未发布混悬型滴眼液的相关技术指导原则。相较于药液直接湿热灭菌，混悬型滴眼液在无菌工艺背景下的分步灭菌操作对车间洁净度、生产设备、接触物料的容器等要求更高，且受多方面因素影响。为促进我国混悬型滴眼液进一步发展，文章基于文献调研及审评经验，结合案例分析，重点对制约混悬型滴眼液研发的灭菌 / 无菌工艺进行探讨，分析混悬型滴眼液制备过程中可能涉及的湿热灭菌、辐照灭菌、环氧乙烷气体灭菌等工艺操作中的关注点，以期为混悬型滴眼液及相关眼用新剂型仿制药的高质量发展提供一定参考。

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药学管理与信息

利益相关者视角下我国生物制品分段生产政策实施难点探究

元潇, 梁毅

2025, 56(11): 1475. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.016

摘要 ( )

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文章梳理了《生物制品分段式生产试点工作方案》和《生物制品分段生产现场检查指南》2 份政策文件，解读其关注重点，从利益相关者视角探究分段式生产的实施难点。结合生物制品分段式生产在实施中可能存在的问题，提出了相关建议，以期解决药品上市许可持有人和委托生产企业之间的质量管理、责任划分、沟通机制等问题，促进生物医药产业发展，提高生物制品生产效率，实现产研分离。

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药学管理与信息

结合 PIC/S GMP 探讨国内原料药生产质量管理策略

张浩楠, 耿革霞, 李丽平, 王瑶瑶, 李晓鹏

2025, 56(11): 1480. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.11.017

摘要 ( )

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为进一步推进我国药品检查标准和质量管理体系与国际接轨，文章从整体差异和内容差异 2 个维度，详细对比了 PIC/S GMP 指南第二部分与我国现行 GMP 的异同，深入分析了 PIC/S GMP 指南第二部分的监管理念与核心要求。通过结合我国当前监管实践，进一步探讨了双方在章节分布、适用范围 2 个关键方面和人员管理、厂房与设施、变更管理、产品上市后监测、生产过程控制 5 个重点环节的差距，并提出了具体的管理优化策略。期望该文为我国原料药生产企业提升质量管理水平、优化生产质量管理体系、适应未来监管环境的发展趋势提供一定的思路。

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药学管理与信息

非蒸馏法制备注射用水带来的机遇与挑战

赵本杰

2025, 56(11): 1486. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2025.10.018

摘要 ( )

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随着 ChP 2025 年版将非蒸馏法纳入注射用水 (WFI) 制备的合规路径，制药行业迎来了技术革新的重要机遇。该文以反渗透 - 电去离子 (RO-EDI) 系统为核心，对比传统蒸馏法与非蒸馏法在工艺原理、运行成本、水质控制等方面的差异，构建基于膜分离技术的全流程质量控制体系。相较于传统蒸馏法，RO-EDI 系统在运行成本方面具有显著优势。通过引入长短期记忆网络 (LSTM) 膜污染预测模型和可编程控制器智能控制系统，可实现水质参数的实时调控与发生异常时的快速响应。此外，该研究探讨了微生物污染风险与膜污染控制的技术瓶颈，提出了涵盖预处理优化、在线监测及新型消毒技术的综合解决方案。非蒸馏法在满足中国、美国及欧洲药典关键质量标准 ( 如电导率、电阻率、微生物限度 ) 的同时，展现了绿色低碳和智能化的优势，为制药企业高质量发展提供了理论支撑与实践指导。未来，高性能膜材料开发与全球法规协同将是推动非蒸馏法广泛应用的关键。

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