中国医药工业杂志

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专论与综述

可控的响应性一氧化氮纳米递送系统在肿瘤治疗中的研究进展

柳超, 唐小慧, 李莎莎, 陈建军

2024, 55(9): 1171-1178. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.001

摘要 ( 224 ) PDF全文 ( 107 )

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一氧化氮作为一种内源性信使分子，在肿瘤治疗中具有多重功效，不仅能够引起肿瘤细胞凋亡，还能与其他治疗方式实现较好的协同作用。为提高其治疗效率，研究工作者们设计、制备了各种类型的一氧化氮纳米递送系统并用于肿瘤治疗研究。其中，可控的响应性一氧化氮纳米递送系统以其出色的按需释放能力和优异的疗效受到了广泛关注。本文主要综述了基于不同纳米材料的可控、响应性一氧化氮纳米递送系统，并分别从内源性和外源性刺激响应功能讨论其在肿瘤治疗中的应用，以期为一氧化氮纳米递送系统的进一步发展提供参考。

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专论与综述

中空纤维在药学领域的应用进展

张甜甜, 李文利, 陶兴隆, 张志清

2024, 55(9): 1179-1185. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.002

摘要 ( 181 ) PDF全文 ( 83 )

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中空纤维是一种具有线管状空腔的化纤材料，膜壁密布微孔，可截留大分子物质，还可以作为细胞生长的载体。中空纤维在药学领域应用广泛，在天然药物活性成分的筛选、样品前处理、微萃取、药动学和药效学模型的构建等方面均有涉及。该文阐述了中空纤维的应用现状，为进一步探索其在药学领域的应用提供参考。

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专论与综述

用于治疗牙周炎的抗菌药局部缓释递送系统的研究进展

闫秋霖, 吴恒乾, 高岩, 王正平, 韩军,

2024, 55(9): 1186-1192. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.003

摘要 ( 288 ) PDF全文 ( 119 )

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牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的牙周组织慢性感染，会导致牙齿松动、牙龈萎缩，主要致病菌包括牙龈卟啉单胞菌等。基于牙周袋内丰富的血管，局部递送抗菌药可使药物直接作用于病变部位，提高生物利用度。文章重点介绍了已上市的用于牙周炎治疗的可生物降解局部递药系统，总结了相关药物的处方及制备过程，以期为牙周炎治疗新剂型的开发提供参考。

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专论与综述

纳米喷雾干燥技术的应用研究进展

陈锐, 许小红

2024, 55(9): 1193-1200. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.004

摘要 ( 269 ) PDF全文 ( 118 )

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纳米喷雾干燥是一种温和、有效的颗粒制备技术，创新性地采用了压电喷雾机制、层流加热方式和静电粒子收集系统，具有可调节微粒尺寸、改善溶解度、实现表面修饰等诸多优点，可高产量(90％ ) 地获得纳米级颗粒。纳米喷雾干燥仪能处理的最小样品量可达毫克级。该文从纳米喷雾干燥技术的发展历程和技术特色出发，综述了纳米喷雾干燥机的结构和工作机制，汇总了影响纳米喷雾所得颗粒的处方和工艺参数，对其选择与优化提出建议。

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研究论文

苯磺顺阿曲库铵的工艺杂质及结晶条件

韩月文, 彭朋, 刘甲甲, 陈香宇, 张福利, 赵传猛

2024, 55(9): 1201-1209. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.005

摘要 ( 185 ) PDF全文 ( 126 )

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分析苯磺顺阿曲库铵(1) 粗品中8 个有关物质的来源，并以(1R,2R)-1-[(3,4- 二甲氧基苯基) 甲基]-2-[3-( 叔丁氧基)-3- 氧代丙基]-1,2,3,4- 四氢-6,7- 二甲氧基-2- 甲基异喹啉鎓苯磺酸盐(4) 为原料，通过酸解、酯化反应，定向合成了欧洲药典有关物质( 杂质A、B、C、D、F、H、O) 和非药典杂质(1R,2R)-1-(3,4- 二甲氧基苄基)-2-(3- 乙氧基-3- 氧代丙基)-6,7- 二甲氧基-2- 甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉鎓苯磺酸盐(6)，结构均经1H NMR、13C NMR 和HRMS 确证。同时，通过对1 结晶体系的考察，开发了一条杂质去除效果明显的结晶工艺，收率较高，适合工业化生产。

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研究论文

阿普唑仑杂质的合成

余增辉, 王辉, 黄思瑜, 杨相平, 许向阳,

2024, 55(9): 1210-1214. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.006

摘要 ( 209 ) PDF全文 ( 145 )

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制备了阿普唑仑(1) 的3 个杂质( 杂质D、H 和J)，虽在EP 10.0 版中收录，但合成路线为首次报道。另外，在1 原料药的稳定性研究中，发现并制备了新的杂质Q，通过高分辨质谱和核磁共振光谱确定其为[5- 氯-2-[3-[[[(7- 氯-5- 羟基-5- 苯基-4,5- 二氢-[1,2,4] 三唑[4,3-a] 喹啉-1- 基) 甲基] 氨基] 甲基]-5- 甲基-4H-1,2,4- 三唑-4- 基] 苯基]( 苯基) 甲酮。合成上述4 个杂质，对1 原料药和制剂的质量研究具有重要意义。

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研究论文

普拉洛芬有关物质的合成

肖虎, 都建卫, 刘梦瑶, 李帅, 张岱州

2024, 55(9): 1215-1219. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.007

摘要 ( 194 ) PDF全文 ( 126 )

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为有效控制普拉洛芬(1) 原料药的质量，合成了4 种有关物质，分别是：2-(5H-[1] 苯并吡喃[2,3-b] 吡啶-7- 基)- 丙烯酸( 有关物质A)、2-(5- 氧代-[1] 苯并吡喃[2,3-b] 吡啶-7- 基) 丙酸( 有关物质B)、2- 羟基-2-(5H-[1] 苯并吡喃[2,3-b] 吡啶-7- 基) 丙酸( 有关物质C) 和2-(5- 羟基-[1] 苯并吡喃[2,3-b] 吡啶-7- 基) 丙酸( 有关物质D)，并用 1H NMR、13C NMR、MS 进行了结构确证。各有关物质的合成路线步骤较短、反应条件温和，产物纯度均达98.5％以上，为1 的质量控制提供参考。其中，有关物质A 和C 的合成为首次报道。

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研究论文

ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯纳米乳的制备及其在肝损伤治疗中的应用

韩雯雯, 李耀威, 张馨欣

2024, 55(9): 1220-1228. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.008

摘要 ( 173 ) PDF全文 ( 69 )

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采用高速剪切- 高压均质法制备了具有不同含量ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯的纳米乳并考察其在肝损伤治疗中的作用。通过单因素试验筛选出的优化工艺参数组合为：油相和水相以8 000 r/min 的剪切速度，在60 ℃下剪切5 min，然后以 60 000 kPa 的均质压力循环6 次。以优化工艺参数制备的纳米乳为白色均匀乳状液，平均粒径约为200 nm，pH 值约为7.4，各项指标均符合质量要求。细胞摄取试验结果显示，所制备的纳米乳可以被人正常肝细胞(LO2 细胞) 有效摄取，且摄取量与ω-3 多不饱和脂肪酸含量呈正相关。在胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中，尾静脉注射纳米乳可有效改善小鼠肝损伤，且ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯含量高的纳米乳对肝损伤小鼠的治疗作用较好。该研究制备的ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯纳米乳可显著改善肝损伤，具有良好的临床应用潜力，可为注射型甘油酯纳米乳药物的优化设计提供有效参考。

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研究论文

基于QbD 理念和层次分析- 熵权法优化小承气颗粒的喷雾干燥工艺

施文婷, 杨赞, 冯倩仪, 陈伟媚, 陈江平

2024, 55(9): 1229-1235. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.009

摘要 ( 120 ) PDF全文 ( 47 )

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该研究基于质量源于设计(QbD) 理念，构建了小承气颗粒喷雾干燥工艺的设计空间。以得粉率、水分、柚皮苷含量、新橙皮苷含量、和厚朴酚含量、厚朴酚含量、大黄素含量、大黄酚含量作为关键质量属性(CQAs)，通过层次分析- 熵权法确定各质量指标的综合权重系数，并计算综合评分值。通过Plackett-Burman 设计确定了药液相对密度和进料速度为小承气颗粒喷雾干燥工艺的关键工艺参数(CPPs)；继而运用中心复合设计试验优化筛选出的CPPs。通过模型拟合获得设计空间，并在设置95％置信区间的基础上确定药液相对密度为1.03 ～ 1.06，进料速度为6 ～ 12 mL/min。并且验证结果表明，该设计空间内的工艺参数能保证小承气颗粒喷雾干燥过程和产品质量的稳定性。

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研究论文

骨化三醇软胶囊在中国健康志愿者体内的药动学及生物等效性

钱红, 边静, 陈阳生, 杜昌余, 张怀征, 徐智儒,

2024, 55(9): 1236-1243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.010

摘要 ( 218 ) PDF全文 ( 50 )

可视化

建立了高灵敏度的LC-MS/MS 法检测人血浆中骨化三醇的含量，定量下限达到20 pg/mL，能够满足临床检测的需求。采用随机、开放、三周期、三交叉的试验设计，对骨化三醇的受试制剂与市售参比制剂在36 名中国健康志愿者体内的药动学特征进行比较，考察二者的生物等效性。健康志愿者空腹单次口服给予骨化三醇软胶囊(4.0 μg)，受试制剂与参比制剂的主要药动学参数tmax 分别为(3.46±1.33) 和(2.92±1.47)h ；t1/2 分别为(8.14±3.22) 和(7.70±2.32)h；cmax 分别为(160.68±52.41) 和(169.00±50.26)pg/mL。并且，受试制剂与参比制剂的血浆药物浓度变化趋势一致，主要药动学参数几何均值比90％置信区间均在80.00％～ 125.00％，表明受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

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研究论文

平行人工膜渗透性测定法初步预测格列吡嗪片的生物等效性

王松, 于明艳, 张丹丹, 刘文坤, 陈德俊

2024, 55(9): 1244-1249. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.011

摘要 ( 128 ) PDF全文 ( 53 )

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采用平行人工膜渗透性测定(PAMPA) 法对药物的体外溶出与渗透速率进行研究，初步预测格列吡嗪片仿制制剂的生物等效性。使用Macro Flux 型药物生物等效性预测系统，考察3 个厂家受试制剂与参比制剂在空腹和饱腹条件下的溶出与渗透过程，通过比较渗透速率和总渗透量2 个关键质量参数，预测受试制剂是否与参比制剂生物等效。已通过一致性评价的1 批受试制剂关键质量参数的几何均值比的90％置信区间在80.00％～ 125.00％，另外2 批受试制剂未在此区间，但其中1 批受试制剂与参比制剂的溶出曲线相似。所建立的PAMPA 可为制剂的处方筛选与生物等效性风险评价提供技术支持。

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研究论文

LC-MS 法测定托格列净中的4- 二甲氨基吡啶及其氮氧化物

张晓雯, 蒋港龙, 孟冬朔, 周爱南, 刘育

2024, 55(9): 1250-1281. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.012

摘要 ( 111 ) PDF全文 ( 81 )

可视化

建立了LC-MS 法测定托格列净(1) 中的4- 二甲氨基吡啶(2) 和4- 二甲氨基吡啶氮氧化物(3)。采用ACQUITY UPLC BEH C18 色谱柱(2.1 mm×50 mm，1.7 μm) 和电喷雾离子源，多反应监测模式，以甲醇为流动相A，0.1％甲酸水溶液为流动相B，梯度洗脱。结果表明，2 和3 分别在15.40 ～ 616.00 ng/mL 和15.58 ～ 623.20 ng/mL 内线性关系良好，检测限分别为3.08、3.12 ng/mL，2 和3 的平均回收率(n=9) 分别为104.33％和101.54％，RSD 分别为3.32％和3.10％。建立的方法灵敏度好、选择性强、准确度高，可用于1 中的2 和3 的测定。

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研究论文

静注人免疫球蛋白(pH 4) 内包装材料相容性考察

杨晓东#, 魏君慧#, 霍雨晨, 崔岩, 刘琛, 谢楠

2024, 55(9): 1255-1262. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.013

摘要 ( 111 ) PDF全文 ( 54 )

可视化

考察了静注人免疫球蛋白(pH 4)(1) 与其内包装材料( 中硼硅玻璃模制注射剂瓶和注射液用卤化丁基橡胶塞) 的相容性。采用5 种提取溶剂对内包装材料进行提取试验，并对可提取物进行毒理学风险评估。通过模拟加速试验，对样品中的Si、B、Al 元素进行趋势分析，采用扫描电镜观察玻璃瓶内表面，预测注射剂瓶脱片情况，并测定1 长期稳定性试验的常规检查项目。结果表明，内包装材料中的提取元素检出结果均小于控制阈值，有机物安全阈值均大于1.0，表明在当前的暴露量下，可提取物不会对使用者有安全风险。模拟加速试验结果预测，药品在长期稳定性条件放置36 个月不会有脱片风险，长期稳定性试验结果显示药物常规检查项目均符合药典要求。上述结果说明内包装材料对药品质量无明显影响，总体相容性好，可用于1 的内包装系统。

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研究论文

以TOTM 增塑的PVC 输液器的药物相容性研究

王金鹏, 孙国祥

2024, 55(9): 1263-1270. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.014

摘要 ( 118 ) PDF全文 ( 54 )

可视化

建立了HPLC-MS/MS 法测定聚氯乙烯(PVC) 输液器中偏苯三酸三辛酯(TOTM) 的迁移量，用以考察PVC 输液器与硝酸甘油、盐酸胺碘酮、甲磺酸酚妥拉明、甲硝唑、肌苷5 种注射液的相容性。结果显示，在临床使用条件下，3 批PVC 输液器中TOTM 的迁移量远低于成人可耐受限量，PVC 输液器对硝酸甘油、盐酸胺碘酮具有比较明显的吸附作用，对甲磺酸酚妥拉明、甲硝唑、肌苷无明显吸附作用。该方法灵敏度高、操作简便、准确性好，适用于PVC 输液器与药物的相容性研究。

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研究论文

隧道式烘箱灭菌效果影响因素的考察与风险分析

黎阳, 姚辉, 窦金丽, 许航

2024, 55(9): 1271-1294. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.015

摘要 ( 147 ) PDF全文 ( 80 )

可视化

为了全面考察影响隧道式烘箱灭菌效果的因素、加强风险识别，该文分别从微生物、温度分布、气流、水分残留、压差梯度变化等方面进行了研究。结果表明，在隧道式烘箱的冷却段以人工擦拭方式消毒，仍能检出微生物；灭菌段长时间的高温环境会造成悬浮粒子数量增多、西林瓶内应力增大，增大碎瓶和污染风险；洗瓶间的气流变化会对设备的压差平衡带来波动；西林瓶中的水分残留量增大及其上方的挡板高度增加，都会使杀菌热力强度(FH) 值下降；布置多排探头进行温度验证更能充分地识别出灭菌冷点。在实际生产中，建议在隧道式烘箱的冷却段增加灭菌功能、避免西林瓶在灭菌段长时间停滞、维持洗瓶间气流相对稳定、检查洗瓶机吹气孔的通畅性并保证其排风能力、根据生产中的西林瓶高度选择合适的挡板高度且布置多排探头进行温度验证，以最大程度排除风险隐患，保障药品安全。

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研究论文

激光散射法测定盐酸鲁拉西酮原料药的粒度分布

王爱霞, 张小曼, 赵恺, 钱辉, 陈松辉

2024, 55(9): 1277-1281. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.016

摘要 ( 112 ) PDF全文 ( 69 )

可视化

建立了盐酸鲁拉西酮(1) 原料药粒度分布的测定方法并进行验证。采用激光粒度分析仪的有机进样模式，通过考察分散剂及用量、样品折射率和吸收率、超声时间、搅拌循环速度等参数，对方法的准确度、精密度、稳定性和耐用性进行验证。结果建立的检测1 粒度分布的方法参数如下：样品材质折射率为1.65，样品材质吸收率为0.01，分散剂折射率为1.42，遮光度为12％～ 20％，搅拌循环速度为2 500 r/min，样品测量时间和背景时间均为10 s，样品测量次数6 次。该方法精密度高、稳定性强和耐用性好，测得1 的d(0.5)、d(0.1) 和d(0.9) 的RSD 均<3％，符合规定要求，可用于1 原料药粒度的测定。

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药学管理与信息

新药研发与临床研究中对于老年人群的若干考虑

丛端端, 耿莹, 李强, 孙艳喆, 闵柠柠, 杨志敏

2024, 55(9): 1282-1288. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.017

摘要 ( 145 ) PDF全文 ( 55 )

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随着人口老龄化加剧，老年人群的用药需求日益迫切。老年人由于病理生理变化、多病共存和多重用药等情况，对药物的反应可能与年轻人存在显著差异，需要有针对性地进行药物研发和剂量调整。然而，老年人，尤其是高龄(80 岁以上) 老人，往往被排除在临床研究之外。这导致缺乏足够的研究数据以支持该年龄组安全、合理用药。新药研发是一项关乎老年人福祉的重大课题，需要政府、医药企业、科研机构等多方携手合作，深入研究老年人群的用药特点，建立科学、合理的老年用药评估体系，通过政策导向和科学引导，来保障老年人群用药的安全性和有效性。文章基于我国老年人群中新药研发的现状及国内外监管科学的进展情况，探讨了针对老年人群的新药开发和临床研究的关键考虑因素。

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药学管理与信息

基于审评视角的胶束制剂质量研究常见问题分析

马骏威, 任连杰

2024, 55(9): 1289-1294. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.018

摘要 ( 244 ) PDF全文 ( 162 )

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胶束制剂作为复杂制剂，能提高难溶性药物的载药量、改善药物体内药动学、提高药效、降低毒性，具有较高的临床应用价值。然而，胶束制剂的技术壁垒高、研发难度大。目前，国内尚无胶束制剂的相关技术要求。该文参考胶束制剂的国内外监管现状，结合实际审评工作经验，从聚合物辅料、临界胶束浓度、结构表征、释放度、体内释药行为和用法研究方面，分析了胶束制剂质量研究的注意事项，为胶束制剂的开发和监管提供了参考。

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药学管理与信息

我国儿童药品加快上市注册程序的实施情况分析

郭润芳, 连桂玉

2024, 55(9): 1295-1299. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.019

摘要 ( 98 ) PDF全文 ( 58 )

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基于国家药品监督管理局官网、药品审评中心的受理品种公告、中国儿童用药数据库及药智数据等公开数据，统计 2018 至2022 年通过加快上市注册程序上市的儿童药品数据，从儿童药品的数量、路径分布情况、不同路径审批用时、药品类型及治疗类别等方面，分析我国儿童药品加快上市政策的实施效果。结果表明，自从实施加快上市注册程序以来，儿童药品通过加快上市注册程序上市的数量总体呈现增加趋势，通过组合审批程序上市的儿童药品的审批用时被大幅缩短，但仍存在儿童药品品种不全、不能满足临床需求等情况，需进一步完善配套政策，激励儿童药品研发上市。

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药学管理与信息

国际药品监管机构联盟协同混合检查试点项目介绍及启示

黄晓娟, 李杉, 蒋受军, 陆仕华, 王翔宇

2024, 55(9): 1300-1305. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.020

摘要 ( 129 ) PDF全文 ( 50 )

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2022 年7 月，国际药品监管机构联盟宣布启动2 个监管合作试点项目，即对化学和制造控制相关批准后变更申请的协同审评试点，以及对工厂设施的协同混合检查试点。其中，协同混合检查试点是基于前期各监管机构实施远程检查经验提出的创新检查模式，是对检查模式多元化的重要探索。这对进一步丰富现有检查模式、整合检查资源、提升检查效率、降低监管和合规成本等具有重要的参考意义。文章分析协同混合检查试点项目的流程和内容、工作进展及未来展望，以期进一步完善我国的药品监管和检查工作，并推动我国药品监管的国际化和现代化。

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