中国医药工业杂志

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专论与综述

微流控芯片应用于皮肤领域研究的创新探索

胡阳阳, 罗华菲

2024, 55(5): 593-603. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.001

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微流控芯片在药物递送、即时检测、细胞分选和器官芯片等领域已有广泛应用。文章以微流控芯片在皮肤相关研究领域中的应用为切入点，主要介绍了微流控芯片中微流体流动的基本原理、芯片的制造材料和构成，以及微流控芯片在药物经皮递送系统开发、经皮检测和皮肤病建模中的应用，以期为经皮递药系统制备、健康监测以及寻找体外皮肤模型的研究者提供参考

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专论与综述

食管局部给药系统及评价方法的研究进展

张天天, 吴东宇, 柴旭煜

2024, 55(5): 604-611. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.002

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当前，食管病变的治疗手段多为全身给药，通常存在疗效不佳、不良反应严重等缺点。局部给药可有效提高病灶部位的药物浓度，特别适合食管炎、食管癌及其他食管疾病的治疗。但食管给药面临诸多困难，其中主要是药物滞留时间短暂和难以渗入黏膜。近年来，多种用于食管局部给药的新型递送系统已被构建，以突破食管组织学和生理学上的递送难点，为相关疾病患者带来了新希望。该综述从食管的组织学和生理学特点入手，分析实现局部药物治疗的挑战，总结了口服制剂、食管支架和局部注射等给药方案及体内外评价方法的新进展，为食管局部给药系统的未来开发提供参考。

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专论与综述

莱博雷生的合成研究进展

张仲奎, 王淑珍, 张乃华, 鹿晓东, 张贵民

2024, 55(5): 612-619. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.003

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莱博雷生(1) 是一种用于治疗失眠症的食欲素受体拮抗药。该药物的化学结构比较复杂，存在2 个手性中心及1 个环丙烷结构，化学合成有一定的困难。文章从如何构建手性环丙烷的角度，以3- 氟苯乙腈(5)、2- 溴-5- 氟苯乙酸(20)、2-(3- 氟苯基) 乙酸烯丙酯(23) 或3- 氟苯乙酸甲酯(30) 为起始物料，对1 的合成路线进行了分析和总结，并进行了相应的机制解析。

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专论与综述

类器官技术在药物评价中的应用进展

董文彬, 李慧, 陈一飞

2024, 55(5): 620-628. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.004

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近年来类器官和器官芯片技术发展迅速。类器官具有近生理性、人源性、遗传稳定性、高通量、易操作等优势，与器官芯片技术结合，可广泛应用于药物开发、药物评价、再生医疗等多个领域。类器官技术在药物评价中的应用包括药效动力学、药物代谢动力学、药物有效性和安全性等，其中在非临床药效学评价中的应用发展较快。文章介绍了类器官技术及其代表性模型在药物评价中的应用，综述了国际监管政策和行业发展现状，简介了应用案例，并对类器官和器官芯片技术用于非临床替代或补充模型的应用和挑战进行了讨论。

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专论与综述

微泡超声造影剂的研究与应用概况

闫梦, 何朝星, 李凤, 王岳恒, 向柏, 邵娟

2024, 55(5): 629-636. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.005

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由于超声成像具有非侵入性、相对简便、无电离辐射等特点，已被广泛用于各个领域。超声造影剂在超声成像中发挥着重要作用，通常由软壳或硬壳材料组成，尺寸从纳米到微米不等，功能从最初的成像诊断发展成诊断、治疗一体化模式。部分上市的超声造影剂( 例如Levovist®、Optison®、Definity® 和Sonovue®) 已在欧洲、亚洲等地区用于临床超声检查。该综述重点介绍了微泡超声造影剂的研究进展及其临床应用，以期为新型超声造影剂的开发提供参考。

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专论与综述

体外溶出试验在药品适口性评价中的应用进展

张威风, 李国相, 戚淑叶, 吴学萍, 杨杰

2024, 55(5): 637-651. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.006

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口服给药途径具有诸多优势，但不良口感药物的适口性成为其口服给药的一个关键障碍。建立合适的口感评价方法，是不良口感药物的产品开发和评价的重要环节。体外溶出试验是一种有效的适口性评价方法，具有操作简单、重复性好等优点，在药物掩味效果和药品口感评价中发挥重要作用。文章基于口腔生理特性和应用于药品口感评价的体外溶出试验特点，重点梳理并讨论了所用的溶出装置、溶出介质( 组成和体积)、溶出时间，介绍了体外溶出试验在药品口感评价中的应用案例，以期为体外溶出试验在药品适口性评价中的合理应用提供思路和参考。

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专论与综述

聚合物药用辅料相对分子质量及其分布的测定方法研究进展

刘佳, 沈淑炜, 姚涵, 陈国广, 陈蕾

2024, 55(5): 645-651. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.007

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相对分子质量及其分布是聚合物药用辅料的重要功能性指标，与聚合物辅料的溶解性能、机械性能、流变性能等多种性质密切相关。聚合物药用辅料的相对分子质量及其分布的测定方法主要包括端基分析法、黏度法、场流分离法和分子排阻色谱(SEC) 法等。其中，传统的端基分析法、黏度法、场流分离法均受相对分子质量测试范围和相对分子质量类型的限制，在应用中存在一定的局限性。SEC 是一种基于体积排阻分离的新型液相色谱技术，由于其分离效率高、准确度高、操作简单且易于自动化，已逐渐成为测定聚合物药用辅料相对分子质量及其分布的有效手段。该文就SEC 的特点、在测定聚合物药用辅料相对分子质量及其分布中的应用进展，以及存在的问题进行归纳分析，旨在更好地推动SEC 技术在聚合物药用辅料中的应用。

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研究论文

N- 苄基- 对甲苯磺酰胺的连续流合成工艺的贝叶斯优化

杨曦林, 苏为科, 罗贵华, 苏安,

2024, 55(5): 652-657. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.008

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N- 苄基- 对甲苯磺酰胺(1) 是骨骼肌肌球蛋白Ⅱ的抑制剂，可特异性抑制骨骼肌快速纤维的收缩。为开发1 的连续流合成系统，并运用贝叶斯优化算法对主要的反应参数进行优化。经过10 轮拉丁超立方采样和10 轮贝叶斯优化迭代后，得到2 组最优反应条件。①反应温度为3.8 ℃，停留时间为14.6 min，缚酸剂(N,N- 二异丙基乙胺) 用量为1.5 当量，对甲苯磺酰氯(2) 浓度为0.26 mol/L 时，收率91.4％ ( 以2 计)，纯度99.5％；②反应温度为7.5 ℃，停留时间为18.5 min，缚酸剂用量为1.6 当量，2 浓度为0.37 mol/L 时，收率92.3％ ( 以2 计)，纯度99.7％。贝叶斯优化能大幅提升搜寻最优条件的效率。优化后的工艺反应时间大幅降低，溶剂单一且经济易得，具有工业化应用价值。

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研究论文

普乐沙福有关物质的合成

赵利枝, 田博, 崔强, 邓容, 张贵民

2024, 55(5): 658-664. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.009

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为控制普乐沙福原料药的质量，设计合成了3 个工艺杂质，分别是1,11- 双[4-[(1,4,8,11- 四氮杂环十四烷-1- 基) 甲基] 苯甲基]-1,4,8,11- 四氮杂环十四烷盐酸盐( 有关物质A 盐酸盐)、1,4- 双[4-[(1,4,8,11- 四氮杂环十四烷-1- 基) 甲基]- 苯甲基]-1,4,8,11- 四氮杂环十四烷盐酸盐( 有关物质B 盐酸盐) 和1,8- 双[4-[(1,4,8,11- 四氮杂环十四烷-1- 基) 甲基] 苯甲基]-1,4,8,11- 四氮杂环十四烷盐酸盐( 有关物质C 盐酸盐)，结构经1H NMR 和MS 确证，纯度均≥ 99％。该研究为普乐沙福的质量研究提供了参照品，其中有关物质A 盐酸盐和B 盐酸盐的合成路线为首次报道。

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研究论文

人源化CD73 抗体筛选及活性研究

赵丽丽, 孙士民, 朱中松, 张贵民, 刘忠

2024, 55(5): 665-673. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.010

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CD73 抗体可以遏制肿瘤发展和转移，但其靶点和疗效研究较少，且目前没有上市的抗体药物。该研究通过对鼠源 CD73 抗体进行人源化改造，并进一步通过小鼠实体瘤模型研究其药效。结果显示，人源化的CD73 抗体20huM51 有较高的亲和力和中和活性。该抗体能逆转AMP 介导的抑制CD4+ T/CD8+ T 释放IFN-γ 的作用，从而促进IFN-γ 的分泌。在 20 mg/kg 的给药剂量下，该抗体在小鼠体内具有显著的抗肿瘤作用，肿瘤体积抑制率和肿瘤质量抑制率分别为26.3％和 21.6％。本研究为CD73 抗体药物的临床前研发提供了数据支持。

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研究论文

基于“质量源于设计”理念研制地拉罗司分散片

宗在伟, 王宇成

2024, 55(5): 674-679. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.011

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基于质量源于设计理念，通过因果矩阵结合故障模式与影响分析筛选得到影响地拉罗司分散片质量的关键风险因子。使用Minitab 17 软件进行全因子试验设计，以15 min 溶出率为评价指标，优化内加微晶纤维素占比、内加交聚维酮占比和黏合剂(PVP K30) 浓度。经过验证性试验确认，制备的3 批地拉罗司分散片在含0.5％ Tween-20 的pH 1.0 或pH 4.5 介质中的溶出率均低于40％，在含0.5％ Tween-20 的pH 6.8 介质中15 min 溶出率大于90％。自制分散片的体外溶出行为与参比制剂( 恩瑞格®) 相似。

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研究论文

2 种晶型酒石酸唑吡坦的体外固有溶出速率和渗透性检测

时晓燕, 王延华, 王楠, 潘增玉, 冯中

2024, 55(5): 680-685. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.012

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分别考察了2 种晶型酒石酸唑吡坦(1)( 晶型A 和晶型D) 的溶解和溶出特性。首先，通过XRD 和DSC 法确证2 种晶型1 具有不同晶体结构和热力学特性。随后分别测定了晶型A 和晶型D 在不同pH 值介质( 水、0.01 mol/L 盐酸、pH 4.5 乙酸盐缓冲液和pH 6.8 PBS) 中的表观溶解速率和固有溶出速率。结果显示，2 种晶型1 在pH 6.8 PBS 中的表观溶解速率、表观溶解度和固有溶出速率有较大差异。根据所得结果，2 种晶型都表现出高溶解特性。平行人工膜渗透试验结果显示，1 的有效渗透系数为8×10–5 ～ 9×10–5 cm/s，提示其渗透性强。该研究显示，2 种晶型1 的溶解和溶出速度、晶体结构和熔点都具有一定差异，但都分类为BCS Ⅰ类药物，可为制剂研发中原料药的晶型筛选提供依据。

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研究论文

基于UPLC-Q-TOF-MS/MS 技术分析黑骨藤追风活络胶囊的物质基础及入血成分

田燕荣, 王嘉伟, 李慧馨, 胡晓, 孙宜春,

2024, 55(5): 686-697. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.013

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采用UPLC-Q-TOF-MS/MS 技术对黑骨藤追风活络胶囊提取物的物质基础和入血成分进行了研究，根据化合物的保留时间、准分子离子峰和二级质谱信息，并结合对照品及文献报道，从黑骨藤追风活络胶囊中共鉴定出82 个化合物，其中包括生物碱类化合物47 个、苯丙素类化合物9 个、甾体类化合物7 个和其他类化合物19 个。在此基础上，在灌胃给药的大鼠血清中共鉴定出9 个原型入血成分，包括7 个生物碱，即N- 去甲基青藤碱、二氢青藤碱、青藤碱、光千金藤碱、木兰花碱、异青藤碱和6-O- 去甲基蝙蝠葛波酚碱，以及1 个核苷和1 个脂肪酸。本研究阐明了黑骨藤追风活络胶囊的物质基础和入血成分，为其后续试验研究提供了参考。

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研究论文

往复筒法测定阿司匹林肠溶片的溶出曲线

张馨月, 邹文博, 刘伟, 孙春萌, 史继锋, 宁保明

2024, 55(5): 698-703. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.014

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考察往复频率、上下筛网孔径等因素在往复筒法溶出条件下对阿司匹林肠溶片溶出行为的影响，建立了用往复筒法测定阿司匹林肠溶片溶出度的方法，测定不同处方制剂的体外溶出曲线。用f2-bootstrap 法评价参比制剂和其他处方制剂的溶出曲线，得到处方A、处方B、处方C 和处方D 的制剂与参比制剂溶出曲线的相似因子(f2) 分别是81.4、33.5、20.9、 17.9。证明处方A 制剂与参比制剂的溶出曲线相似，处方B、处方C 和处方D 制剂与参比制剂溶出曲线不相似。将往复筒法测得的溶出评价结果与篮法进行比较，说明采用往复筒法测定阿司匹林肠溶片溶出行为具有良好的区分力和耐用性，为往复筒法在药品质量评价中的应用提供参考。

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研究论文

雷公藤甲素脂质体对乳腺癌的抑制作用及其对PI3K/Akt/Cyclin D1 信号通路的影响

高欣丽, 王淑晓, 王锡辉, 王永杰

2024, 55(5): 704-712. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.015

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该研究采用薄膜分散法制备了雷公藤甲素脂质体(1-Lips)，表征了其理化性质；并采用乳腺癌荷瘤小鼠考察了其抑瘤效应及对磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B/ 细胞周期蛋白D1(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinaseB/Cyclin D1，PI3K/ Akt/Cyclin D1) 信号通路的影响。结果表明，1-Lips 具有磷脂双分子层与类球形结构，平均粒径为(113.7±2.0)nm，ζ 电位为(–1.1±0.6)mV，1 平均包封率为(90.48±1.24)％。抗乳腺癌试验结果显示，1-Lips 能显著减小荷瘤小鼠肿瘤体积，破坏肿瘤组织结构，抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，并抑制PI3K、p-Akt、Cyclin D1、CDK4 蛋白表达，增加p21 蛋白表达。该结果证明1-Lips 能够增强1 的抗肿瘤作用，且抗肿瘤作用机制可能与抑制PI3K/Akt/Cyclin D1 信号通路有关。

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研究论文

GC-MS 和UPLC-QTOF-MS 测定生物药用预充式注射笔中的可提取物

鲁征, 安皓月, 杜振霞

2024, 55(5): 713-718. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.016

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采用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS) 和气相色谱串联四极杆质谱(GC-MS) 技术，对3 种生物药用预充式注射笔中的可提取物进行了非靶向筛查。基于注射笔的实际使用情况，在70 ℃、4 d 的条件下，用4 种提取剂对其进行组件整体提取。通过设置分析评估阈值(AET)，并利用药品包装材料可提取物数据库结合人工谱库解析进行定性分析，最终共检出29 种有机物，包括抗氧剂、增塑剂、润滑剂等成分。其中，使用普通卤化丁基活塞的注射笔检出 27 种物质，使用覆膜活塞的注射笔中检出4 种可提取物。该研究所得的可提取物清单可以为开展后续的相容性研究提供数据参考。

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药学管理与信息

欧美细胞和基因治疗产品全生命周期监管体系研究及对我国的启示

孙雯, 谢金平

2024, 55(5): 719-724. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.017

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欧美围绕细胞和基因治疗产品全生命周期已建立了较为完善的监管体系。文章采用文献研究法、比较研究法，搜集、整理欧美及我国细胞和基因治疗产品的监管策略，分析关键点，并进行详细比较和梳理。我国在顶层立法、全生命周期技术指导原则覆盖范围、监管机构设置及监管模式等方面仍相对薄弱，建议国家在以“患者为中心”的原则上，对细胞和基因治疗产品构建集法律法规、指导原则等为一体的监管体系，设立专业咨询/ 评审机构，激励特定疾病的产品研发，并进一步探索基于产品风险实施差异化管理。

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药学管理与信息

WHO 对我国疫苗生产企业现场检查中变更控制缺陷分析

张磊, 高易娥, 王凌

2024, 55(5): 725-730. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.018

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文章通过查阅WHO 网站公开的检查信息及中国生物共享共治交流的检查信息，整理、汇总了变更管理中的相关缺陷比例、严重程度及来源，分析WHO 对我国疫苗生产企业现场检查变更管理相关缺陷及缺陷产生的原因，针对已识别的问题提出应对策略。期望为我国药品生产企业申请WHO 药品预认证和紧急使用、完善变更控制体系提供借鉴。

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药学管理与信息

洁净室污染控制策略的研究

忻运, 王杰, 魏佳鸣

2024, 55(5): 731-735. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.019

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根据2022 版欧盟GMP 附录1 关于洁净室监测的要求，探讨洁净室污染控制策略的有效性和科学性。该文运用网格化风险评估工具，将洁净区域划分为高、中、低风险区，结合颗粒物与微生物的监测指标，比较网格化与未网格化划分所得的监测数据结果，尝试建立稳定且实用的洁净室环境监测计划。结果显示，网格化划分后的各项监测数据结果均符合可接受标准。相较于未进行网格化划分的监测方法，该方法能探索洁净室环境的“最差情况”。洁净环境监控的侧重点已经从单独要素控制转向整体策略控制，应关注关键区的气流流型、建立整体性的污染控制策略，以保证洁净环境符合欧盟 GMP 附录1 的要求。

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药学管理与信息

《儿童用药沟通交流中Ⅰ类会议申请及管理工作细则( 试行)》的起草背景及执行情况分析

王丽卿, 张帆, 耿莹, 范乙

2024, 55(5): 736-740. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.020

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2023 年4 月18 日，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《儿童用药沟通交流中Ⅰ类会议申请及管理工作细则( 试行)》( 以下简称“《工作细则》”)，进一步细化了会议申请及管理的相关要求，为研究解决提高儿童用药沟通交流的质量与效率提供可行策略。文章介绍了《工作细则》的起草背景，并通过分析儿童用药沟通交流中Ⅰ类会议的申请情况，及时了解政策的落地效果，解析我国儿童用药研发的整体格局，为后续提升儿童用药的沟通交流管理、促进儿童用药研发提供参考。

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