中国医药工业杂志

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专论与综述

脂质体体外释放方法的研究进展

高冬旭, 赵源, 陆伟根, 何军, 胡清源

2024, 55(4): 445-455. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.001

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近年来，脂质体产品陆续上市。然而，各国药典中并未收录脂质体药物体外释放度检测的标准化方法，给脂质体药物的开发和监管带来了极大的挑战。体外释放度是评估药物制剂产品质量的重要技术指标，在产品开发、质量研究以及产品放行等方面具有关键作用。文章介绍了国内外报道的脂质体产品体外释放方法及检测装置，并阐述了已上市产品体外释放方法的选择依据，期望促进和完善脂质体体外释放度检测方法的发展，为脂质体产品的研发和监管提供更科学、准确的数据支持。

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专论与综述

浅谈纳米晶药物的药学研究与评价

杨柳, 章俊麟, 石勇平, 许真玉

2024, 55(4): 456-462. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.002

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纳米晶药物可显著改善药物的溶解度和生物利用度。目前已有多个纳米晶药物在全球上市，但国内外监管机构尚未针对纳米晶药物形成明确、统一的监管评估方案。该文对国内外纳米晶药物的监管及上市情况进行了介绍，从纳米晶药物的原料药、辅料、生产工艺、质量研究与控制、包材与稳定性等方面，对纳米晶药物的药学研究与评价进行探讨，并结合案例进行分析，以期为纳米晶药物的药学研究与评价提供参考。

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专论与综述

中药材保质增效干燥预处理技术的研究现状、问题及对策

徐柳风, 王学成, 易兵, 刘振峰, 伍振峰, 杨明

2024, 55(4): 463-474. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.003

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新鲜中药材由于含水量较高，易腐烂和变质。通过干燥降低水分含量是延长中药材保质期的常用方法。然而，中药材干燥普遍存在时间长、产品品质易受损等问题。在干燥工序前选用适当的预处理技术不仅能够缩短干燥时间，且对中药材品质的保障具有积极作用。文章介绍了不同中药材干燥预处理技术的作用机制及对中药材干燥效率和质量的影响，分析了预处理技术在中药材干燥应用中尚存在的问题，并针对不同中药材活性成分提出了选择预处理方法的建议，为中药材干燥预处理技术的应用提供参考。

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专论与综述

助干剂在中药浸膏干燥中的应用

高欢, 万琴, 李远辉, 杨明, 齐娅汝

2024, 55(4): 475-481. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.004

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中药浸膏的干燥是制备现代中药固体制剂的重要工序之一。但是,中药浸膏的干燥效率低、能耗高、浸膏粉吸湿性强、流动性差，以及喷雾干燥粘壁等问题较为突出，长期困扰着中药制药行业。添加助干剂是解决以上问题的有效途径，在中药浸膏干燥中有着重要的应用。该文章通过文献调研分析，综述了助干剂在中药浸膏干燥中的作用与主要应用，总结分析了助干剂的助干机制，以期为提高中药浸膏的干燥效率、改善中药浸膏品质提供参考。

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专论与综述

乳铁蛋白在药物靶向递送系统中应用的研究进展

苏津贤, 赵钰, 刘春, 舒星富, 张海霞,

2024, 55(4): 482-487. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.005

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乳铁蛋白是一种天然糖蛋白，作为具有靶向作用的天然生物材料受到广泛关注。经乳铁蛋白偶联的药物或乳铁蛋白修饰的纳米药物递送系统能通过受体介导的内吞作用，有效地将抗肿瘤药靶向递送至肿瘤病灶，在减轻不良反应的同时，发挥更高的疗效。该文主要介绍了基于乳铁蛋白的药物靶向递送系统的组成和性能，旨在为抗肿瘤药靶向给药系统的深入研究提供参考和新思路。

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专论与综述

吸入制剂用原料药中无定型含量的定量方法研究进展

齐创宇

2024, 55(4): 488-493. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.006

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吸入制剂尤其是吸入粉雾剂的快速发展，凸显了对微粉化原料药中无定型含量的定量需求。文章简述了目前广泛使用的7 种定量方法(PXRD 法、DSC 法、动态蒸汽吸附法、微量热法、溶解量热法、IR 法和拉曼光谱法)，及其限度和相应的检测仪器，并基于吸入制剂用原料药的常见无定型含量限度要求，列举了一些研究实例，分析了不同方法的优缺点，以期为相关研究提供参考。

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专论与综述

双层片剂的研究进展

王楠, 时晓燕, 潘增玉, 贾俊伟, 冯中,

2024, 55(4): 494-500. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.007

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双层片剂是一种广受关注的新型制剂，具有双层结构，可通过联合用药或调整释药速率来增强药效、减轻药物不良反应、提高患者依从性。该综述总结了近年来双层片剂的研究进展，汇总了双层片剂的特点、制备方法和分类情况，并结合案例介绍了双层片剂的临床应用情况，以期为双层片剂的研究与开发提供参考。

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研究论文

盐酸乌拉地尔的新合成工艺研究

王栋, 蒋海婷, 罗鹏, 陆俊, 王玲, 李友军, 金悦

2024, 55(4): 501-505. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.008

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以3-[( 叔丁氧羰基) 氨基] 丙酸(2) 和1-(2- 甲氧基苯基) 哌嗪盐酸盐(3) 为起始原料，通过活性酯法进行酰胺合成，得[3-[4-(2- 甲氧基苯基) 哌嗪-1- 基]-3- 氧代丙基] 氨基甲酸叔丁酯(4)，再经脱保护得3-[4-(2- 甲氧基苯基) 哌嗪-1- 基] 丙胺三盐酸盐(6 盐酸盐)，最后与6‑ 氯‑1,3‑ 二甲基尿嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮(7) 缩合得盐酸乌拉地尔(1 盐酸盐)。目标产物经HPLC、1H NMR、13C NMR、MS 和元素分析确证。总收率达61.2％ ( 以2 计)，纯度99.95％。改进后的工艺解决了关键中间体6 国产化的技术难题，适合工业化生产。

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研究论文

唑来膦酸合成工艺改进

王邵峰, 冯中, 吴士忠, 彭壮, 张贵民

2024, 55(4): 506-509. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.009

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对唑来膦酸(1) 的合成工艺进行了优化。以经济、易得的咪唑(3) 和氯乙酸乙酯(4) 为起始物，在叔丁醇钾碱性条件下，通过“一锅法”进行N- 烷基化和水解反应，得中间体咪唑-1- 乙酸盐酸盐(2 盐酸盐)。2 盐酸盐经三氯化磷膦酸化得1 粗品，通过加大甲烷磺酸、三氯化磷的投料量，延长反应时间，收率由46％提至87％；1 粗品经水和丙酮精制得1，产品未检出明显杂质(HPLC 纯度100.0％ )，总收率68％ ( 以3 计)。改进后的工艺生产成本较低，操作安全、简便，收率提高，适合工业化生产。

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研究论文

酒石酸唑吡坦的合成工艺优化

鲍广龙, 张乃华, 陈庆涛, 冯中, 张贵民,

2024, 55(4): 510-514. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.010

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文章对酒石酸唑吡坦(1) 的合成工艺进行了改进与优化。以乙醛酸(4) 为起始原料与乙酸酐反应得到2,2- 二乙酰氧基乙酸(5)，5 经氯化亚砜氯代生成2,2- 二乙酰氧基乙酰氯(6)，然后6 与二甲胺反应制得N,N- 二甲基-2,2- 二乙酰氧基乙酰胺(7)，7 经吡啶对甲苯磺酸盐水解得关键侧链中间体N,N- 二甲基-2- 氧代乙酰胺(8)。以对甲基苯乙酮(2) 为另一起始物料，经溴素溴代后与2- 氨基-5- 甲基吡啶经“一锅法”合成6- 甲基-2-(4- 甲基苯基) 咪唑[1,2-a] 吡啶(3)，然后3 与8 亲核加成制得α- 羟基唑吡坦(9)，9 经三甲基氯硅烷/ 碘化钠体系一步还原生成唑吡坦(10)，最后10 与L-(+)- 酒石酸成盐制得1，纯度>99.89％，总收率52.4％ ( 以2 计)。改进后的工艺稳定、操作简便、生产成本低，适合工业化生产。

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研究论文

简捷有效合成多肽渗透促进剂前体8- 氨基辛酸的新方法

罗忠华, 区锦旺, 孙国栋, 张杨, 张霁

2024, 55(4): 515-544. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.011

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以己二酸单甲酯(2) 作为起始原料，经酰氯化、Nenitzescu 反应得6- 氧代-8- 氯辛酸甲酯(4)，4 经取代、缩合得 (E)-8-(1,3- 二氧代异吲哚啉-2- 基)-6-(2- 甲苯磺酰肼亚基) 辛酸甲酯(6)，6 经过还原、肼解及水解反应，得8- 氨基辛酸(1)，该化合物是合成渗透增强剂N-[8-(2- 羟基苯甲酰基)- 氨基] 辛酸钠(SNAC) 的重要起始物。1 的新合成路线总收率为58.9％ ( 以2 计)，纯度99.83％。该工艺条件温和，原料经济易得，操作简单，具有良好的产业化前景。

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研究论文

微流控技术制备槲皮素纳米晶及其大鼠体内药动学研究

郑光艳, 吴文丽, 刘泽梅, 车鑫, 王立红

2024, 55(4): 519-526. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.012

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为了提高槲皮素(1) 的溶出度和口服生物利用度，文章采用微流控技术制备1 纳米晶(QNCs)。考察了1 溶液流速、反溶剂相流速、1 浓度等因素对QNCs 粒径的影响，并采用TEM、DSC 法、PXRD 法进行表征。结果表明，微流控技术可通过调节溶液流速和1 浓度有效控制QNCs 粒径。所制备的QNCs 为无定型态，粒径为(79.23±0.45)nm，PDI 为 (0.144±0.008)。随后进行了在pH 7.4 PBS 中的体外溶出试验；并以大鼠为模型，灌胃给予QNCs 或1 原料药，以探究 QNCs 的体内药动学行为。研究表明，QNCs 的体外溶出速率和口服生物利用度均显著优于1 原料药，提示微流控技术在提高难溶性药物生物利用度方面具有良好的应用前景。

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研究论文

左甲状腺素钠3D 打印片在大鼠体内的药动学及体内外相关性

郭彤, 梁家维, 刘露, 曾少枫, 杨帆

2024, 55(4): 527-532. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.013

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左旋甲状腺素钠(1) 是治疗甲状腺功能减退症的首选药物，但治疗窗较窄。在临床使用中，1 往往需要使用研磨、掰分等方法来切分剂量，可能会导致用药安全性降低。因此，本研究制备了1 3D 打印分剂量片，探讨其与参比制剂的生物等效性，并建立了1 3D 打印片的体内吸收与体外释药之间的相关性。结果表明，1 3D 打印片与参比制剂具有生物等效性，且2 种制剂的药动学过程均为一室模型。在3 种溶出介质中，1 3D 打印片和参比制剂的溶出曲线相似因子(f2) 值均 >50。A 级体内外相关性拟合结果表明，1 3D 打印片和参比制剂在3 种溶出介质中的体外累积溶出率和体内吸收分数具有良好的相关性。该研究为3D 打印片剂的体内外评价研究提供了参考。

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研究论文

那他霉素在新西兰白兔眼组织中的浓度测定及眼组织分布考察

孙璐瑶, 缪峰, 季金风, 宋鑫, 赵利媛, 邱云良

2024, 55(4): 533-539. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.014

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该研究建立了那他霉素(1) 的LC-MS/MS 分析方法，并测量了1 在新西兰白兔眼部不同组织中的分布情况。结果显示，新西兰白兔经玻璃体腔注射给予1 后，1 在眼组织中广泛分布，且更多分布在眼后节。1 在视网膜和玻璃体中的 cmax( 分别为46 400 和4 620 ng/g)、AUC0→24( 分别为232 000 和29 300 h·ng·g–1) 均高于其他眼组织。给药24 h 后，1 在眼部各组织中的浓度依然较高，提示其保留时间较长。该研究建立的LC-MS/MS 方法专属性高，结果可靠，可用于1 的眼组织分布研究，为拓宽1 用于眼部疾病的治疗提供了思路。

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研究论文

诃子清幽方提取工艺优化及体外抗幽门螺杆菌活性研究

王延华, 冯中, 姚美村, 时晓燕, 张华

2024, 55(4): 540-544. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.015

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在证明诃子清幽方的主要成分没食子酸和鞣花酸具有抗幽门螺杆菌活性的基础上，以加水量、提取时间、提取次数为影响因素，没食子酸和鞣花酸含量以及提取率为评价指标，采用正交试验优选诃子清幽方的提取工艺，并考察水提物对幽门螺杆菌的体外抑制活性。结果显示，诃子清幽方的优化提取工艺为：加水量10 倍，提取时间1.5 h，提取次数2 次。在该条件下，诃子清幽方水提物在体外对幽门螺杆菌生长有显著的抑制作用且呈现浓度依赖性，MIC 为80 ～ 160 μg/mL。

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研究论文

基于高分辨质谱定性分析羌活指纹图谱中的特征峰

宋金玉#, 连云岚#, 郑锌, 张禄, 郝云芳, 董培智,

2024, 55(4): 545-590. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.016

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利用HPLC - 高分辨质谱对羌活指纹图谱中的特征峰进行定性。羌活经过甲醇超声提取、离心取上清液，过滤后进样分析。采用电喷雾离子源、正负离子模式；质谱数据采集使用全扫描和数据依赖采集模式，经过LabSolutions Insight 软件结合ChemSpider 数据库检索，确认了羌活和宽叶羌活指纹图谱中12 个特征色谱峰的元素组成及其可能的结构信息，其中1,5-O- 二咖啡酰奎宁酸和白花前胡乙素为首次从羌活中鉴定出来，为拓展羌活应用、完善羌活的整体质量评价体系提供了参考。

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研究论文

基于化学模式识别结合熵权TOPSIS 法的桂枝不同部位的差异分析

张正, 王瑜婷, 陈灶树, 方朝缵, 何荣荣, 彭帮贵, 刘燎原

2024, 55(4): 557-564. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.017

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建立了桂枝药材及不同部位( 木部、皮部) 的UPLC 指纹图谱，并通过相似度评价、化学模式识别和熵权TOPSIS 法对桂枝药材及不同部位进行了差异性研究。结果显示，桂枝药材及木部、皮部的指纹图谱中均确定了6 个相同的共有峰，并指认了5 个成分；10 批桂枝药材、木部及皮部与相应对照图谱相似度均大于0.990。方差分析结果显示，桂枝木部与皮部之间6 个成分均有显著性差异(P<0.05)。聚类分析和主成分分析均显示桂枝药材与皮部化学成分更为接近，正交偏最小二乘法判别分析可将桂枝药材、木部、皮部分别聚为一类，并筛选出桂皮醛是引起桂枝不同部位差异的主要变量。熵权TOPSIS 法显示，桂枝药材、木部、皮部的欧式贴近度(Ci) 平均值分别为0.458、0.249、0.577。建立的方法可反映桂枝不同部位的差异性，对桂枝药材的质量控制提供了参考。

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研究论文

格列齐特缓释片的剂量倾泻研究

刘梦婷, 孙国祥

2024, 55(4): 565-570. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.018

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通过在0.1 mol/L 盐酸中添加不同浓度乙醇和提高转速2 种方法，评估格列齐特(1) 缓释片自制制剂和参比制剂发生剂量倾泻的风险。采用HPLC 法进行检测，并对检测方法进行了方法学验证。研究结果显示，参比制剂与自制制剂在加入不同浓度乙醇的盐酸及提高转速后的释放行为基本一致，相似因子(f 2) 均大于50，且均无剂量倾泻现象。此外，1 在含乙醇的盐酸中降解非常迅速，1 h 降解约40％，产生杂质A 和杂质C，且杂质含量已远超质量标准规定的可接受限度，应引起重视。在服用1 缓释片时应禁止饮酒，避免因杂质超标而增加未知的安全风险。

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研究论文

ICP-MS 法测定帕立骨化醇中11 种元素杂质的含量

李一芒, 姚莉蓓, 李思阅, 于新颖, 韩飞

2024, 55(4): 571-577. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.019

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建立了电感耦合等离子体质谱(ICP-MS) 法测定帕立骨化醇(1) 中铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)、砷(As)、钴(Co)、钒(V)、镍(Ni)、锂(Li)、锑(Sb)、铜(Cu)、铬(Cr)11 种元素杂质的含量。采用微波消解法对样品进行前处理，以铋(Bi)、锗(Ge) 和钪(Sc) 为内标，采用动能甄别(KED) 碰撞模式，玻璃同心雾化器进样，射频正向功率为1 300 W，雾化气流速为0.8 L/min，等离子体气流速为15.0 L/min，辅助气流速为1.2 L/min。结果显示，11 种待测元素在25％～ 200％浓度范围内线性关系良好；定量限在0.007 ～ 2.023 ng/mL；平均加样回收率(n=9) 在86.0％～ 104.9％；重复性试验 RSD(n=6) 均≤ 2.3％。建立的方法准确且灵敏度高，可用于1 中11 种元素杂质的痕量控制。

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研究论文

水分活度在枫蓼肠胃康制剂微生物控制策略中的应用

李国琼, 林昌文, 黄有兴, 黄杨叶, 张海伦

2024, 55(4): 578-583. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.020

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由于非无菌药品的质量和安全性受微生物污染影响，因此控制微生物污染是保障药品安全性的重要措施。水分活度是影响微生物生长和繁殖的关键物理化学参数，具有测定简便、准确、快速等优势。控制水分活度在适宜范围内，有助于抑制微生物的生长和繁殖。该研究通过测定枫蓼肠胃康制剂中药材和辅料、中间产品以及成品的水分活度，结合生产过程的风险评估，建立了枫蓼肠胃康制剂的微生物控制策略，为非无菌药品的微生物控制和标准制定提供了新的思路。

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药学管理与信息

药品短缺预警量化指标研究综述

肖彩云, 王奇巍, 刘悦, 郭文,

2024, 55(4): 584-590. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.04.021

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文章通过文献检索，从原材料供应环节、药品生产环节、药品流通环节、患者使用环节和监管环节5 个维度，对药品短缺预警指标进行分类、汇总。共计总结出67 个药品短缺预警指标，其中，原材料供应环节13 个、药品生产环节 34 个、药品流通环节12 个、患者使用环节5 个、监管要求环节3 个，为药品短缺预警平台的设计提供了参考。有效预测和预防药品短缺能进一步保障患者健康，推动药品供应链管理和公共卫生体系的重要发展。

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