中国医药工业杂志

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专论与综述

MAP3K5抑制剂司隆色替的结构修饰及构效关系研究进展

兰萍萍, 王辉, 刘华, 王甜甜, 王增涛

2024, 55(2): 165-175. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.001

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作为首个进入临床阶段的有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5) 抑制剂，司隆色替临床试验的适用证包括非酒精性脂肪肝、肺动脉高压和糖尿病肾病等。由于司隆色替结构新颖、独特，已成为该类抑制剂结构设计、骨架修饰的主要先导化合物。近年来，围绕司隆色替的结构修饰，获得了大量“me-too”类候选物。文章从骨架片段修饰和成环结构修饰2 方面介绍了司隆色替的修饰策略及构效关系的研究进展，旨在为该领域的研究提供参考。

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专论与综述

ADC 的制剂处方设计和优化

赵文鹏

2024, 55(2): 176-186. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.002

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抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC) 结合了单克隆抗体的靶向性和小分子物质的强大杀伤力，成为当前生物制药领域的研究焦点。虽然全球已有多种ADC 上市，但在配方和稳定性方面仍存在挑战。该文从ADC 的抗体、连接子和小分子物质选择的角度，概述了ADC 配方开发和临床应用中的关键和难点，并提出了ADC 使用期间的稳定性研究方案，旨在为未来ADC 的开发提供参考。

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专论与综述

超微粉碎技术在中药制备领域的应用与研究进展

李蕊汐, 王闯, 刘燕, 陈宇洲, 向蓓蓓

2024, 55(2): 187-216. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.003

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本综述介绍了常用超微粉碎设备的原理、结构及发展方向；概括了超微粉碎技术在中药制备领域的应用，如提高中药破壁率、优化中药理化性质、促进中药浸提、提高中药成分药效、便于中药后续加工。阐述了粒子设计技术与中药粉体技术的结合原理。此外，对中药超微粉末的粒径测定方法、细胞破壁率评价方法和药动学- 药效学评价方法提出建议。最后，展望了超微粉碎技术的发展前景，总结了该技术亟待解决的问题，以期为超微粉碎技术在中药领域的应用提供支持。

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专论与综述

微针材料的发展与应用

陈杭, 江昌照, 陈朴, 牛文信, 叶金翠

2024, 55(2): 196-202. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.004

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微针是一种无痛的透皮给药系统，因可避免首过效应、血药浓度平稳、生物利用度高、安全性好，以及患者依从性良好等优势，成为近年来药物制剂开发的热点，但仍存在生物相容性差、载药量小、药物释放不稳定，以及受限于针体机械性能等问题。微针材料对微针临床应用方向、载药能力和药物稳定性影响巨大。该综述归纳和整理了各类新型微针材料的研究进展以及应用方向和前景，以期为微针制剂开发提供参考。

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专论与综述

吸入制剂原辅料中无定型物含量检测方法的研究进展

夏菁, 杨玉兰, 陈晓东, 王晓飞

2024, 55(2): 203-209. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.005

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近年来，随着慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸系统疾病的多发，肺部给药逐渐成为治疗这些疾病的新趋势，而吸入给药是其中一种应用较多的途径。在吸入制剂的研发过程中，通常会因为微粉化、研磨等工艺而使原料药、辅料和中间体中存在一定量的无定型态物质。无定型态物质的热稳定性较差，在一定条件下容易转变成晶态物质，很可能会引发许多潜在的问题，比如影响最终产品的稳定性等。因此，无论是单一化合物还是依据处方得到的中间体，成熟的药品研发过程必须包括药物中无定型物的检测和定量分析。文章主要对药学领域中无定型物含量的常用检测方法进行系统阐述。

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专论与综述

生物大分子药物生产工艺技术转移关键点探讨

范宝庆, 王振玉

2024, 55(2): 210-216. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.006

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技术转移贯穿于生物大分子药物的整个生命周期。考虑到生物大分子药物结构的复杂性及生产的不可控性，该文将生物大分子药物的生产工艺技术转移分为临床前和早期临床样品生产，以及关键性临床和商业化阶段样品生产2 个阶段，分别进行探讨。根据每个阶段的目标任务，从细胞株、原材料、生产工艺、外源因子安全性评价以及可比性研究等方面细化生产工艺技术转移的关键控制点，据此提出相对应的技术转移策略，并列举了生物大分子药物技术转移过程当中经常遇到的问题，以期为生物制药企业进行生产工艺技术转移提供参考。

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研究论文

克立硼罗的合成工艺优化

周昊, 史潇瑀, 刘梦瑶, 刘葵葵, 任文杰

2024, 55(2): 217-220. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.007

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以2- 溴-5- 羟基苯甲醛(2) 为原料，在对甲苯磺酸和吡啶的催化下与乙二醇进行缩合反应，得4- 溴-3-(1,3- 二氧杂环戊-2- 基) 苯酚(3) ；此步骤中吡啶的加入缓冲了对甲苯磺酸的酸性，解决了反应不完全和聚合物生成的问题。化合物3 与4- 氟苯甲腈在无水碳酸钾和四丁基溴化铵作用下缩合，得4-[4- 溴-3-(1,3- 二氧杂环戊-2- 基) 苯氧基] - 苯甲腈(4) ；相转移催化剂可缩短反应时间至8 h。化合物4 脱保护得4-(4- 溴-3- 甲酰基苯氧基) 苯甲腈(5)。化合物5 与联硼酸频哪醇酯在[1,1'- 双( 二苯基膦基) 二茂铁] 二氯化钯[Pd(dppf)Cl2] 催化下，发生Miyaura 硼化反应得 4-[4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧硼杂环戊-2- 基) -3- 甲酰基苯氧基] 苯甲腈(6)，避免使用易燃易爆试剂、不产生易爆中间体，且无严苛操作要求。化合物6 在碱性条件下经硼氢化钠还原后成环，得克立硼罗(1)；硼氢化钠以水溶液( 含5％氢氧化钠) 形式滴加，操作简便安全。本工艺总收率51.7％ ( 以2 计)，1 纯度99.9％。

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研究论文

苯甲酸阿格列汀有关物质的合成

董超, 杨汉跃, 闫显光, 董淑波, 史大华

2024, 55(2): 221-226. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.008

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以苯甲酸阿格列汀(1) 的工业化生产路线为基础，制备了苯甲酸阿格列汀的7 个有关物质：2,2'-[[6- 氯-3- 甲基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶-1,5(2H) - 基] - 二( 亚甲基)] 二苯甲腈(7)、2-[[5- 溴-6- 氯-3- 甲基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶 -1(2H)- 基] 甲基]- 苯甲腈(8)、2,2'-[[6- 乙氧基-3- 甲基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶-1,5(2H)- 基]- 二( 亚甲基)] 二苯甲腈(9)、(R)-2-[[3- 甲基-2,4- 二氧代-6-[( 哌啶-3- 基) 氨基]-3,4- 二氢嘧啶-1(2H)- 基] 甲基] 苯甲腈(10)、(R)-2- [[6-[3-[[3-(2- 氰苄基)-1- 甲基-2,6- 二氧代-1,2,3,6- 四氢嘧啶-4- 基] 氨基] 哌啶-1- 基]-3- 甲基-2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶-1(2H)- 基] 甲基] 苯甲腈(11)、(R)-2-[[3- 甲基-6-[3-[(1- 甲基-2,6- 二氧代-1,2,3,6- 四氢嘧啶-4- 基) 氨基] 哌啶-1- 基]-2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶-1(2H)- 基] 甲基] 苯甲腈(12)、(R)-N-[1-[3-(2- 氰基苄基)-1- 甲基-2,6- 二氧代 -1,2,3,6- 四氢嘧啶-4- 基] 哌啶-3- 基] 苯甲酰胺(13)，并通过1H NMR、13C NMR 和MS 对其结构进行确证。其中7、9、 12、13 的合成为首次报道。

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研究论文

塞瑞替尼有关物质的合成

李振, 陈素洁, 赵国权

2024, 55(2): 227-234. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.009

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根据塞瑞替尼(1) 结构及合成工艺，制备了8 个有关物质：5- 氯-2- 异丙氧基-N-[2-( 异丙基磺酰基) 苯基]-4- 嘧啶胺( 有关物质A)、5- 氯-4-[[2-( 异丙基磺酰基) 苯基] 氨基]-2- 嘧啶醇( 有关物质B)、5- 氯-N2-[2- 异丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶-4- 基) 苯基] -N4-[2-( 异丙基亚硫酰基) 苯基] -2,4- 嘧啶二胺( 有关物质C)、5- 氯-N2-[2- 异丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶-4- 基) 苯基]-N4-[2-( 丙基磺酰基) 苯基]-2,4- 嘧啶二胺( 有关物质D)、5- 氯-N4-[2- 异丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶-4- 基) 苯基]-N2-[2-( 异丙基磺酰基) 苯基]-2,4- 嘧啶二胺( 有关物质E)、2-[[5- 氯-4-[[2-( 异丙基磺酰基) 苯基]- 氨基] 嘧啶-2- 基] 氨基]-4- 甲基-5-( 哌啶-4- 基) 苯酚( 有关物质F)、4-[4-[4-[[5- 氯-4-[[2-( 异丙基磺酰基) 苯基]- 氨基] - 嘧啶-2- 基] 氨基] -5- 异丙氧基-2- 甲基苯基] 哌啶-1- 基] 戊-2- 酮( 有关物质G)、5- 氯-N2-[4-[1-[5- 氯-4- [[2-( 异丙基磺酰基) 苯基] 胺基] 嘧啶-2- 基] 哌啶-4- 基]-2- 异丙氧基-5- 甲基苯基]-N4-[2-( 异丙基磺酰基) 苯基]-2,4- 嘧啶二胺( 有关物质H)，且经1H NMR 和MS 结构确证。

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研究论文

基于量子计算探讨穿心莲内酯- 氧化苦参碱共无定型物的稳定性

方晓萍, 郑皓雪, 卢山, 曹艳

2024, 55(2): 235-243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.010

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药物非晶化是提高难溶性药物溶解度和溶出度的有效方法，但较差的稳定性限制了该类药物的进一步开发。因此，该研究旨在从分子聚集的角度，探索穿心莲内酯- 氧化苦参碱(AP-OMT) 共无定型体系的稳定性机制。首先，通过溶剂挥发法制备AP-OMT 共无定型物。其次，采用分子动力学模拟计算组分间的相容性。最后，采用Gaussian 16 软件计算 AP-OMT 共无定型物中由多个氢键模式组成的分子聚集体的键能与键距，并通过稳定性考察对其进行了验证。量子计算研究结果显示，二聚体4 的相互作用能为负值( 最小) 且氢键键长最短，表明二聚体4 是共无定型体系中最稳定的聚集体。稳定性研究表明，AP-OMT 共无定型物在12 个月内物理稳定性良好。该研究揭示了AP-OMT 二元共无定型体系的稳定性机制，为该类药物的稳定性研究提供了理论指导。关键词：穿心莲内酯；氧化苦参碱；共无定型；稳定性；量子计算；二聚体

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研究论文

盐酸厄洛替尼与L- 色氨酸共无定型物的制备及其大鼠体内药动学研究

曹锦, 许仁杰, 贺建华, 肖学成, 卢山,

2024, 55(2): 244-252. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.011

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盐酸厄洛替尼(1) 是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，渗透性较高但水溶性较低。添加小分子配体制备共无定型物是提高难溶性药物溶解度、溶出速率和生物利用度的有效策略。该研究以L- 色氨酸(2) 为小分子配体，通过旋转蒸发法制备1-2 共无定型物，并采用傅里叶变换红外光谱法(FTIR)、粉末X 射线衍射法(PXRD) 和差示扫描量热法(DSC) 等技术进行表征。PXRD 和DSC 结果证明共无定型物的形成。FTIR 结果和分子动力学模拟(MD) 进一步说明1 与2 之间可能存在氢键相互作用，可能是共无定型体系形成的潜在分子机制。与单一1 晶体相比，共无定型物中1 的溶解度和溶出速率均明显提高。SD 大鼠体内药动学模型拟合结果表明，共无定型物组cmax 和AUC0 → t 分别为1 原料药组的2.8 和2.3 倍，而物理混合物组cmax 和AUC0 → t 并未显著提高。该研究制得的1-2 共无定型物可显著提高1 的溶解度和口服利用生物度。

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研究论文

噁拉戈利钠片的制备及体内外评价

贾俊伟, 朱志祥, 李正照, 庞余江, 张丽萍, 冯中,

2024, 55(2): 253-260. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.012

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该研究制备了拉戈利钠自研片，并以溶出相似因子f2 为判断指标，优化了活性药物成分(API) 粒径、干法制粒过筛筛网孔径以及片剂硬度等3 个关键制剂工艺参数。结果显示，当API 的粒径[d(0.9)] 为250 μm、干法制粒过筛筛网的孔径为1.4 mm、片剂硬度为80 N 时，自研片与参比制剂的体外释放行为一致。随后，该研究采用平行人工膜渗透分析(PAMPA) 法中相关的渗透参数和在Beagle 犬体内的药物动力学特征来研究自研片的生物等效性。结果表明，自研片和参比制剂的渗速率分别为8.698 8 和8.161 6 μg · mL–1 · min–1，膜渗透性分别为2.24×10–4 和 2.10×10–4 cm/s，自研片的置信区间为100.82％～ 104.54％；两者的药动学参数均无统计学差异(P>0.05)，自研片的相对生物利用度为(95.4±8.69)％，与参比制剂生物等效。

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研究论文

超高效液相色谱法快速分析盐酸溴己新及其片剂中的有关物质

王志军, 岳瑞齐, 程奇蕾, 张艳海, 李慧义

2024, 55(2): 261-270. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.013

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建立了超高效液相色谱( UHPLC) 法测定盐酸溴己新(1) 中15 种有关物质。采用Z o r b a x E c l i p s e P l u s C18 柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)，以甲酸铵缓冲液和乙腈( 体积比60 ∶ 40) 为流动相。通过对流动相pH 值、缓冲盐浓度、柱温等条件进行考察，确定了最终色谱条件。分别采用本法和药典标准方法对3 个厂家的共16 批次1 原料药和1 片进行对比分析，并采用高分辨质谱对发现的未知杂质结构进行初步推断。结果表明，15 个已知杂质和主成分分离良好，强制降解后产物对目标峰的分离没有干扰，表明本法专属性良好。所有1 原料药和1 片中的已知杂质和总杂含量均满足药典要求。通过LC-MS 对其中未知单杂进行了分析，推断其可能为2,4- 二溴-6-[[ 甲基-(4- 甲基环己基) 氨基] 甲基]- 苯胺。该方法为开展一致性评价研究奠定了基础。

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研究论文

HPLC-ELSD 法测定卵磷脂片中的磷脂酰乙醇胺和蛋黄磷脂酰胆碱

吴盼盼, 王春贺, 姜晓菊, 岳云飞, 王常禹

2024, 55(2): 271-282. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.014

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建立了HPLC-ELSD 法测定卵磷脂(1) 片中的磷脂酰乙醇胺(2) 和蛋黄磷脂酰胆碱(3)。采用CAPCELL PAK C18 色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，以甲醇、水、冰乙酸和三乙胺( 体积比85 ∶ 15 ∶ 0.45 ∶ 0.05) 为流动相A，以正己烷、异丙醇和流动相A( 体积比20 ∶ 48 ∶ 32) 为流动相B，梯度洗脱。结果显示，2、3 分别在2 ～ 50 和20 ～ 400 μg/mL 内线性关系良好，平均加样回收率(n=6) 分别为102.9％和106.6％，RSD 分别为2.6％和1.4％。含量测定结果显示，6 批1 片中， 2 和3 的含量分别为每片1.5 ～ 5.0 和40.0 ～ 65.0 mg。建立的方法具有良好的专属性、准确性，可用于1 片中2 和3 的测定。

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研究论文

HPLC 法测定卡左双多巴缓释片中的有关物质

时晓燕, 庞余江, 朱志祥, 潘增玉, 张丽萍, 冯中,

2024, 55(2): 275-282. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.015

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建立了HPLC 法测定卡左双多巴( 左旋多巴- 卡比多巴) 缓释片中的有关物质。采用Waters X-Bridge C18 柱 (4.6 mm×250 mm，5 μm)，以pH 1.8 的磷酸盐缓冲液为流动相A、pH 1.8 的磷酸盐缓冲液和甲醇( 体积比250 ∶ 750) 为流动相B，梯度洗脱。流速为1.0 mL/min，检测波长为280 nm，柱温为25 ℃，进样量为20 μL。结果显示，主峰及各杂质峰均能良好分离，卡比多巴、左旋多巴和7 个有关物质的线性关系良好，7 个有关物质的平均回收率( n=9) 分别为 98.97％、100.79％、102.69％、98.13％、102.34％、95.97％、100.80％。强制性降解试验结果显示，该方法可指示各条件下的降解产物。相较于美国药典收录的有关物质检测方法，该方法专属性高、简便耐用，可用于卡左双多巴缓释片的生产控制及稳定性样品测定。

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研究论文

气相色谱 - 质谱法测定氟维司群注射液中的氯化苄和二氯化苄

郑华, 卢红华, 何艳琴, 郝贵周, 张贵民

2024, 55(2): 283-286. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.016

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建立了气相色谱 - 质谱 (GC-MS) 法测定氟维司群注射液 (1) 中的遗传毒性杂质氯化苄 (2)、二氯化苄 (3)。采用 VF-1ms 毛细管柱 (0.25 mm×30 m×0.25 μm)，采用 2 种监测模式，分别对 2(MRM) 与 3(SIM) 进行测定。结果显示，2 和 3 分别在 5.427 ～ 54.272、4.775 ～ 47.748 ng/mL 内线性关系良好，定量限分别为 2.714、2.387 ng/mL，检测限分别为 0.54、 0.48 ng/mL，平均回收率 (n=9) 分别为 99.43％、99.09％，RSD 分别为 2.43％、2.66％。建立的 GC-MS 法可为 1 中的杂质研究提供参考。

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药学管理与信息

我国生物药产业短板技术及发展对策研究

蒋蓉, 郑妤婕, 徐菲, 张乐乐, 邵蓉,

2024, 55(2): 287-291. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.017

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近年来，在国家的大力支持下，我国生物药产业技术创新能力持续增强，生物药研发和生产能力有了很大提升，但仍存在技术创新中前沿领域原始创新能力不足的问题，屡遭短板技术掣肘。该研究选择生物药产业短板技术为研究对象，以我国生物制药领军地区——苏州工业园区作为数据来源，通过技术预见方法，筛选出短板技术，探讨不同技术突破方式和提升路径，以期为我国生物药产业技术创新提供借鉴。

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药学管理与信息

药品试验数据的保护与限制——兼评《药品试验数据保护实施办法 ( 暂行)( 征求意见稿)》

曾文骏, 马秋芬, 黄璐,

2024, 55(2): 292-296. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.018

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2018 年，国家药品监督管理局发布了《药品试验数据保护实施办法( 暂行)( 征求意见稿)》。文章立足《与贸易有关的知识产权协定》第三十九条第三款，运用比较分析法，提出建立分层次、分类别、有针对性的药品试验数据保护机制，细化药品试验数据限制的例外情况，以及增设与专利制度的衔接条款，以期为完善我国《实施办法》提供一定的参考。

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药学管理与信息

药品上市许可持有人视角下欧盟质量受权人制度研究及对我国的启示

杨伊凡, 谢金平, 邵蓉

2024, 55(2): 297-302. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.019

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在药品上市许可持有人制度推行的背景下，质量受权人在保障药品质量安全方面发挥的作用越来越明显。文章通过研究欧盟质量受权人制度，重点剖析欧盟质量受权人声明文件的主要作用、质量受权人的转委托管理要求等关键问题，并阐述了我国上市许可持有人制度下质量受权人的管理现状及面临的挑战，以期通过细化资质要求、引入质量受权人声明、完善转授权规定和管理协议、构建质量受权人之间的联动沟通机制这4 个方面，提高质量受权人的管理水平。

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药学管理与信息

2017 至2023 年我国医疗器械审评审批制度改革评析

刘洋, 蒋海洪, 幸嵘

2024, 55(2): 303-308. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.02.020

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作为医疗器械安全治理的制度安排，审评审批制度改革对于医疗器械创新发展具有重要意义。文章从确立核心价值理念、变革医疗器械上市准入规则、调整组织结构、完善技术审评流程、健全技术审评质量管理体系和发布技术指导原则等方面，总结医疗器械审评审批制度改革的实践做法，并实证评估了2017 至2023 年期间第三类医疗器械注册审评用时与质量，观察到医疗器械注册质量体系核查提高了审评效率；医疗器械注册电子申报提高了技术审评信息化水平；补充资料通知单发放数量、第三类医疗器械审评用时在不断下降，确保了审评效率。同时，对重点省份的改革举措以及审评审批制度对企业的影响也做了分析。建议持续推进质量体系建设，提高创新能力、人才队伍建设水平与审评服务能力，以提升医疗器械创新水平。

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