中国医药工业杂志

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专论与综述

2023 年美国 FDA 批准上市的新药简介

周薇, 林快乐, 周伟澄

2024, 55(1): 1-27. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.001

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2023 年美国 FDA 批准上市新药 53 个，其中化学小分子药物 31 个，生物制品 21 个，植物药 1 个。文章根据 FDA 批准的新药说明书及相关文献和专利情况，简要介绍这些药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应等，以及化学小分子药物的合成路线。

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专论与综述

纳米生物材料在肿瘤缺氧缓解策略中的研究进展

李从虎, 冯梦梦, 杨妞妞, 王璐, 程旭

2024, 55(1): 28-35. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.002

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缺氧是晚期实体瘤的一个重要环境特征，不仅会促进肿瘤细胞的增殖和转移，同时也是肿瘤治疗过程中的主要障碍。因此，调节肿瘤部位缺氧状态被认为是一种改善肿瘤治疗效果的有效策略。随着纳米技术和材料科学的发展，基于纳米材料辅助的缺氧改善疗法在肿瘤治疗中得到越来越多的关注。根据肿瘤部位的氧气补充方式，文章主要综述3 种基于纳米生物材料缓解肿瘤缺氧的策略，即肿瘤微环境的重塑( 内源氧补充)、纳米氧载体靶向递送( 外源氧输送) 和原位氧气催化再生，以期为研究者在肿瘤缺氧缓解的研究中提供新的思路。

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专论与综述

微流数字成像技术在蛋白药物制剂不溶性微粒分析中的应用

谢力琦, 毕宝帅, 黄懿

2024, 55(1): 36-41. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.003

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不溶性微粒可以指示注射剂的潜在质量问题和免疫原性风险，是注射剂质量管理中必须评估的质量指标。微流数字成像 (MDI) 技术是检测不溶性微粒的新方法，相较于不溶性微粒检测“金标准”的光阻法，除了可以提供颗粒的大小和数量信息外，还可以通过高分辨图像获得颗粒种类和形状等特性数据，并且所需样本量少，特别适用于蛋白药物注射剂的质量分析。文章从不溶性微粒的成因和各国药品监管机构和药典对注射剂不溶性微粒质量控制的技术要求出发，综述了 MDI 技术在蛋白药物处方筛选和工艺研究中的应用进展，以保障蛋白药物制剂的安全性和有效性。

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研究论文

曲伏前列素的合成

陈祥伟, 苏专专, 黄文战, 甘春丽

2024, 55(1): 42-47. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.004

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以苯甲酰 Corey 内酯 (1) 为起始物料，经过 2,2,6,6- 四甲基哌啶氧化物 (TEMPO)/ 次氯酸钠选择性氧化、WittigHornor 反应、手性还原、脱苯甲酰基、三乙基氯硅烷保护羟基、内酯还原、Wittig 反应、成酯、羟基保护与脱保护共 10 步反应，得到最终产物曲伏前列素 (13)，总收率 15.3％。终产物经 1 H NMR、13 C NMR 和 MS 进行结构确证。该合成路线中使用乙醇 / 正己烷打浆法、甲基叔丁基醚重结晶和硅胶柱色谱等方法对各个中间体的分离纯化操作进行简化，原料易得、条件温和且可控，为国内曲伏前列素类仿制药的工业生产提供了参考。

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研究论文

富马酸卢帕他定的合成

韩英昂, 滕大为, 龙中柱, 蔡畅, 蔡水洪

2024, 55(1): 48-52. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.005

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以烟酸乙酯 (4) 和间氯苯乙腈 (5) 为原料，经克莱森缩合、酸水解脱羧反应，得 2-(3- 氯苯基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-1- 乙酮 (6)。6 与水合肼经黄鸣龙还原反应，得 3-(3- 氯苯乙基 ) 吡啶 (7)，7 在钨酸钠催化下经过氧化氢氧化后，再经 Reissert-Henze 吡啶氰基化反应，得 3-(3- 氯苯乙基 )-2- 氰基吡啶 (8)，水解后闭环得 8- 氯 -10,11- 二氢 -4- 氮杂 -5H- 二苯并 [a,d]-5- 环庚酮 (3)，再与 1-[(5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-4- 哌啶酮 (12) 经 McMurry 偶联反应，并与富马酸成盐，得到富马酸卢帕他定 (1)，总收率 28.0％ ( 以 4 计 )，纯度 99.7％。该路线避免格氏试剂的使用，且环合反应使用“一锅法”，操作方便，适合工业化生产。

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研究论文

托法替尼中间体的合成工艺改进

朱俊, 孙缜, 张耀华, 喻婕, 赵建宏

2024, 55(1): 53-57. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.006

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以丙二腈为起始原料，与溴代乙醛缩二乙醇 (2) 发生 α- 烷基化反应，后经硫脲环合、脱保护、环合、酸化、脱除巯基、Sandmeyer 氯代等反应，得到托法替尼中间体，4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 (1)，总收率 49％ ( 以 2 计 )，纯度 99.10％。该工艺有 3 点创新：①将巯基化合物成盐，直接从反应溶剂乙醇中析出，克服了巯基化合物难以纯化的技术难点，以较高收率 (85％ ) 制得 4,6- 二氨基 -5-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 嘧啶 -2- 硫醇钾盐 (4)；②一锅三步实现盐酸存在下的脱保护、环合、酸化反应，得到 4- 氨基 -7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -2- 硫醇 (5)，简化了工序；③成功革除了三氯氧磷、2- 甲基 -3,3- 二氯丙烯腈、2- 氯乙醛等有毒试剂的使用，工艺更安全，尤其是三氯氧磷的革除大幅减少了三废，绿色环保。优化后的工艺原料经济易得、反应条件温和、操作简便、收率提高，适合工业化生产。

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研究论文

抗人 CD40 单克隆抗体的筛选及其人源化抗体的抗肿瘤活性评价

赵丽丽, 张晓丽, 赵文鹏, 朱中松, 刘忠

2024, 55(1): 58-65. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.007

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CD40 激动型抗体在治疗恶性肿瘤方面具有巨大的潜力，但其疗效和安全性仍有欠缺。该研究通过杂交瘤技术筛选到 2 株高结合力、高亲和力的激动型抗 CD40 单克隆抗体 (31A2-2、42D11-8)，对其进行人源化改造，并采用 NPG 小鼠移植瘤模型研究其药效。结果显示，改造后的抗体经测定仍具有较高的结合力和亲和力，在树突状细胞激活试验中显示出较强的激活能力，可刺激树突状细胞激活并释放 IL-12。2 株抗体在 NPG 小鼠体内均具有显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率分别达到 86.83％、87.95％。该研究为 CD40 激动型药物的开发提供了数据支持。

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研究论文

经扩散法载门冬胰岛素的相转化微针的制备与性能研究

朱琳, 张伟捷, 张雨星, 吴飞, 金拓

2024, 55(1): 66-74. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.008

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基于聚乙烯醇 (PVA) 的相转化微针可利用溶胀形成的孔隙载药，在生物大分子药物递送上具有潜力。然而，经传统预混法制备的载药微针中的药物在微针根部和中心也有分布，造成药物在释放过程中的扩散距离较长，且难以穿透水凝胶网状基质，限制了药物的生物利用度。因此，该研究采用扩散法载药，并优化了 PVA 溶液与辅料 ( 羧甲纤维素钠和葡聚糖 ) 溶液的质量比，以提高载药量、释药率和表皮渗透性。结果显示，当 PVA 溶液与辅料溶液的质量比为 3 ∶ 1、固形物含量为 17.8％时，微针的溶胀性能较高且机械性能强，可有效递送药物至真皮层。以门冬胰岛素为模型药物时，相比传统预混法 ( 透皮率不到 25％ )，扩散法载药微针的透皮率可达 31.0％～ 34.6％，体外释放率最高达 93％。该研究中以扩散法制备的载药微针可提高亲水性大分子药物的释放率和生物利用度，为透皮给药系统的研发提供新策略。

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研究论文

冬青油环糊精包合物乳膏的制备及初步质量评价

陈浩, 李颖滔, 蔡延渠, 张尚师, 李苑新

2024, 55(1): 75-80. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.009

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通过饱和水溶液法分别制备了冬青油的 α-、β-、γ- 环糊精 (CD) 包合物，再分别制成乳膏，采用改良 Franz 扩散池考察冬青油 α-、β-、γ-CD 包合物乳膏的体外经皮渗透和释放特性。结果显示，在冬青油的 3 种包合物中，γ-CD 包合物的包合率和收率最高，分别为 (88.53±0.72)％和 (98.21±0.80)％。并且，在冬青油的 3 种包合物乳膏中，γ-CD 包合物乳膏的体外透皮速率和释放速率也最大；其体外释放行为符合零级动力学模型。与市售复方水杨酸甲酯乳膏相比，制备的冬青油 α-、β-、γ-CD 包合物乳膏的体外经皮渗透和释放速度均较慢，但对皮肤无明显刺激性。研究结果显示，冬青油 γ-CD 包合物乳膏的外观性状良好，质量稳定，无皮肤刺激性且对慢性湿疹模型大鼠有一定疗效。

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研究论文

基于 PMP 柱前衍生化 -HPLC 法的淫羊藿多糖的单糖指纹图谱研究

黄春跃, 杨子璇, 孙宜春, 李慧馨, 胡晓

2024, 55(1): 81-88. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.010

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建立了淫羊藿多糖酸水解的柱前衍生化单糖 HPLC 指纹图谱方法。淫羊藿多糖经 2.0 mol/L 盐酸水解，再经 1- 苯基 -3- 甲基 -5- 吡唑啉酮 (PMP) 衍生化处理后，用 HPLC 法测定其单糖组成。采用 YMC-Pack ODS-A 柱 (4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以磷酸盐缓冲液 - 乙腈为流动相，流速为 0.8 mL/min，检测波长为 254 nm。采用 2012 年版《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》，建立了 40 批淫羊藿样品的共有指纹图谱，确立了 10 个共有峰，通过与对照品比对，指认了 8 个共有峰，分别为 D- 甘露糖、D- 葡萄糖醛酸、鼠李糖、半乳糖醛酸、D- 无水葡萄糖、半乳糖、木糖和阿拉伯糖。通过相似度结合正交偏最小二乘法，对 7 批巫山淫羊藿进行分析。结果显示，相似度小于 0.9，并得到 4 个差异性单糖成分。建立的指纹图谱方法简单、易操作，可为淫羊藿药材的质量评价提供参考。

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研究论文

超临界流体色谱法测定盐酸厄洛替尼原料药及片剂中的有关物质

金薇, 张少敏, 乐健, 杨永健,

2024, 55(1): 89-95. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.011

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采用超临界流体色谱 (SFC) 系统分离并测定盐酸厄洛替尼 (1) 及其 4 种有关物质。采用 Torus 2-PIC 柱 (3.0 mm× 100 mm，1.7 μm)，以超临界二氧化碳 - 甲醇为流动相进行梯度洗脱，进样量为 1 μL，柱温为 50 ℃，流速为 1.0 mL/min。结果显示，各化合物在 7 min 内出峰并分离完全；4 种有关物质分别在 0.5 ～ 40、2 ～ 60、0.4 ～ 40、0.5 ～ 40 μg/mL 内，1 在 5 ～ 100 μg/mL 内，线性关系良好。1、杂质 A、杂质 B、杂质 C 和杂质 D 的 LOD 分别为 0.2、0.2、0.5、0.1、 0.2 μg/mL；LOQ分别为0.5、0.5、2.0、0.4、0.5 μg/mL。各有关物质的加样回收率(n=3)在96.0％～104.2％，RSD均小于3.0％。建立的方法快速有效、灵敏度高、绿色环保，可有效用于 1 原料药及片剂的质量控制。

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研究论文

流通池法检测西吡氯铵含片的溶出度

刘延凤, 王伟伟, 陈晓杰, 冯中, 张贵民,

2024, 55(1): 96-100. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.012

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采用流通池法检测西吡氯铵 (1) 含片的溶出度，并对溶出介质浓度、玻璃珠构建方式和用量、流通池流速进行了优化，同时使用建立的方法检测自制样品和参比样品的溶出曲线。结果显示，溶出介质浓度、玻璃珠用量对释放行为的影响不大，不同的玻璃珠构建方式和流通池流速对释放行为的影响较大。本法具有一定的可行性和区分能力，可用于评价 1 含片的体外溶出行为。

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研究论文

HPLC 法测定二丁酰环磷腺苷钙原料药中的有关物质

孙珍, 徐明明, 严翠霞, 郑璐侠, 邵泓

2024, 55(1): 101-106. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.013

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建立了 HPLC 法测定二丁酰环磷腺苷钙 (1) 原料药中的有关物质，分别为 2′-O- 单丁酰环磷腺苷钠 (3)、N6 - 单丁酰环磷腺苷钠 (4)、环磷腺苷 (5)。采用 ODS Hypersil 色谱柱 (4.6 mm×200 mm，5 μm)，以 0.1 mol/L 磷酸二氢钾溶液和甲醇 ( 体积比 600 ∶ 400) 为流动相，检测波长为 273 nm ；柱温为 30 ℃ ；流速为 1.0 mL/min。建立了加校正因子的主成分自身对照法测定 3 种已知杂质，确定了 3、4、5 相对主成分的校正因子，分别是 1.7、0.9、1.4。结果显示，二丁酰环磷腺苷钠 (2) 和 3、4、5 分别在 0.1 ～ 20、4 ～ 20、1 ～ 20、0.1 ～ 2 μg/mL 内线性关系良好。3、4、5 的平均加样回收率 (n=2) 分别为 101.0％、98.5％、99.7％，精密度 RSD(n=6) 分别为 0.1％、0.2％、0.1％，重复性 RSD(n=6) 分别为 1.5％、 1.6％、2.5％。3、4、5 和 1 的检测限分别为 0.2、0.1、0.1、0.2 ng。该方法专属性好、准确度和灵敏度高，为 1 的质量研究提供了参考。

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研究论文

HPLC 法测定 N- 叔丁氧羰基 -5,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 -6- 羧酸中的有关物质

李亚苹, 刘絮, 林丽娅, 张福利, 何永富

2024, 55(1): 107-112. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.014

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建立了 HPLC 法测定立他司特的关键起始物料 N- 叔丁氧羰基 -5,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 -6- 羧酸 (1) 中的有关物质。采用 Thermo AcclaimTM Mixed-Mode WAX-1 柱 (4.6 mm×250 mm，5 μm)，以 30 mmol/L 磷酸二氢钾溶液和乙腈 ( 体积比 95 ∶ 5) 为流动相 A，以乙腈和四氢呋喃 ( 体积比 80 ∶ 20) 为流动相 B，梯度洗脱。流速为 0.9 mL/min，柱温为 30 ℃，检测波长为 205 nm，进样量为 50 μL。结果显示，主成分与各杂质间分离度良好，且在相应浓度范围内线性关系良好。平均回收率 (n=9) 为 96.4％～ 105.6％，RSD 均≤ 5.1％。该方法操作简单、准确、可靠，适用于 1 中有关物质的测定。

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研究论文

氢氯噻嗪-氟胞嘧啶共晶的制备、表征及溶解性考察

邓雪珍, 陈乐乐, 谭雨梦, 钱坤, 杨婕

2024, 55(1): 113-119. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.015

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为提高氢氯噻嗪 (1) 的水溶性和改善氟胞嘧啶 (2) 的引湿性，该文制备了 1-2 共晶。应用单晶 X 射线衍射、粉末 X 射线衍射、傅里叶变换红外光谱、热重和差示扫描量热等方法对其进行了表征，并研究了 1-2 共晶的溶解性和引湿性。结果表明，与 1 相比，1-2 共晶中的 1 在盐酸 (pH 1.2)、磷酸盐缓冲液 (pH 6.8) 和纯水 (pH 7.0) 中的平衡溶解度和特性溶出速率均得到提高。并且，1-2 共晶在 25 ℃和相对湿度 95％的条件下未发生增重。研究结果表明所制备的 1-2 共晶增加了 1 的溶解性，并减轻了 2 的引湿性，为提高难溶性药物溶解性的研究提供了参考。

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研究论文

除菌过滤在轮状病毒疫苗生产工艺中的初步应用

童彦军, 陈同, 伏署光, 贺倩, 马超, 李佳林

2024, 55(1): 120-124. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.016

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为了考察除菌过滤工序对三价轮状病毒疫苗质量属性的影响、评估在生产工艺中增加除菌过滤操作的可行性，分 2 个阶段进行了 22 批的半成品过滤试验。试验滤膜孔径为 0.22 μm，材质为聚偏二氟乙烯 (PVDF)，考察除菌过滤对试验产品病毒滴度及外观、pH 值、渗透压和澄清度的影响，并对拟选定的滤膜材质进行细菌截留试验。结果显示，采用 PVDF 材质、孔径为 0.22 μm 的除菌滤器进行三价轮状病毒疫苗半成品的除菌过滤，对试验产品的病毒滴度、外观、pH 值和渗透压的影响不显著 (P>0.05)，但能显著提高试验产品的澄清度 (P<0.05)。该研究为在三价轮状病毒疫苗半成品的配制工艺中增加除菌过滤工序积累了关键数据和经验。

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药学管理与信息

特殊注射剂研发过程中的关键质量属性和质量风险管理

赵辰, 祁小乐, 范瑞鑫

2024, 55(1): 125-131. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.017

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特殊注射剂是一类复杂制剂，一般基于脂质体、微球、脂肪乳、混悬液、油溶液、胶束等剂型的自身特性而获得靶向递送药物、缓控释等优势。特殊注射剂的研发难度大，通常应基于质量源于设计(QbD)理念进行相应的制剂开发。文章综述了特殊注射剂研发过程中关键质量属性(CQAs)识别和质量风险管理(QRM)应用的研究进展，期望为相关药品研发提供参考。

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药学管理与信息

FDA 获批孤儿药情况简析

俞颖慧, 谭洋, 陈桂良

2024, 55(1): 132-136. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.018

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文章分析了目前美国的孤儿药认证和获批情况。从 1983 年 1 月 4 日到 2023 年 6 月 30 日，FDA 共授予了 4 868 个通用名药物 6 749 个孤儿药认证，其中 700 个药物已获得 FDA 批准上市。这些获批的孤儿药来自 328 家企业，其中大型跨国药企在孤儿药开发中发挥着重要作用。在获批孤儿药的适应证中，仅 269 种被 Orphanet 数据库收录，覆盖率不足 5％。获批孤儿药的种类较多，以化学药为主，其中寡核苷酸等多种新型孤儿药也获批上市；另外，在生物药中，细胞和基因治疗是近年来出现的新类别。总体而言，美国孤儿药政策促进了药物的研发，我国在制定相关政策时可借鉴美国的研发管理经验，要从罕见病患者角度出发，确保药物研发满足真正的临床需求。

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药学管理与信息

MAH 制度下药品跨境持有与生产管理现状及制度创新研究

李锦连, 杨伊凡, 谢金平, 王芸, 邵蓉

2024, 55(1): 137-142. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.019

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药品上市许可持有人制度是《药品管理法》确定的核心制度，也是基本制度，对于鼓励创新、优化行业资源配置具有重要作用。目前我国以国界划分持有人的类型，跨境持有与生产的通道暂未打通，造成企业国际化交易、运作中关于持有人的选择存在一定的限制。跨境持有与生产通道理论上具有可行性，但现阶段可能面临我国境外检查资源无法匹配检查任务、协同监管机制有待完善、持有人管理能力不足等挑战。文章从药品质量安全风险可控的角度，提出跨境持有与生产的试点方案及对应的监管模式，为探索打通跨境持有与生产通道提供方案支持，进一步释放持有人制度的红利。

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药学管理与信息

我国药品集中采购政策发展及对药品生产企业影响分析

孙致宣, 公令臣, 那昕, 王峻霞, 褚淑贞

2024, 55(1): 143-148. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.020

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药品集中采购是降低药价、保障患者用药权益的重要政策，对医药企业生产运作具有指导意义，发展至今已有 20 余年的历史。文章采用文本挖掘法，选取 1999 年 1 月至 2022 年 7 月的国家药品集中采购政策相关文件，分析我国药品集中采购政策的演变规律，以及其对药品生产企业的阶段性影响，从采购主体、集采规则、配套措施和价值目标 4 个层面得出结论，并结合现阶段带量采购的实践经验，为集中采购政策的后续开展与医药企业生产规划提出建议。

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药学管理与信息

基于 COSO-ERM 视角的疫苗企业风险评价体系构建与提升策略研究

朱价, 丁宇琦, 沈泓, 刘柱, 茅鸯对

2024, 55(1): 149-154. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2024.01.021

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该文基于美国反财务欺诈委员会下属的发起人委员会的企业风险管理 (COSO-ERM) 视角，以 A 疫苗生产企业为例构建了疫苗企业风险评价体系，并运用层次分析 (AHP) 法 - 模糊综合评价 (FCE) 法评价模型进行综合量化评价。构建的风险评价指标体系包含了目标层、准则层和指标层，并采用 AHP 法对评价指标体系中的 8 个一级指标和 28 个二级指标进行赋权，采用 FCE 法对各指标进行综合评价，最终计算得到整体评价的风险值。数据表明 A 疫苗生产企业处于中低等风险水平，根据探索到的风险值较高的 3 个准则层一级指标和 8 个指标层二级指标，提示该疫苗企业应从风险防范和提升管理策略出发，重点关注战略目标、应急管理、企业文化、产品维稳、运行审查等风险领域。

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