中国医药工业杂志

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专论与综述

DVS 技术在药物晶型和共晶研究中的应用进展

龚利香, 张宝喜, 陶月, 周健, 杨世颖, 吕扬

2023, 54(12): 1687-1693. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.001

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动态蒸汽吸附(DVS) 技术是药物晶型和共晶研究的重要工具。DVS 技术不仅可用于评价药物的吸湿性能，还可以用于研究相变问题、共晶筛选、定量分析晶体中低水平的无定型物含量以及其他方面的应用。目前，DVS 技术已被多个国家或地区的药典收录，用于水分- 固体相互作用的研究。我国药典尚未收载DVS 技术，有待完善。该文主要概述了 DVS 技术在药物晶型和共晶研究中的应用及进展，旨在为晶型药物的相关研究提供一定参考。

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专论与综述

阴道给药途径的药物递送策略与技术特点

李祥梅, 陈凯栋, 叶勇, 罗华菲

2023, 54(12): 1694-1703. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.002

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阴道给药途径因给药部位血流丰富、面积大，能避免肝首过效应等优势而受到关注，但传统剂型是存在泄露和使用不适等问题。目前已经提出将生物黏附材料、温敏性材料、pH响应性材料、黏膜渗透技术和纳米技术等策略用于改善药物在阴道的滞留时间、渗透性和释放特性。文章结合阴道的生理结构和特点，综述了通过阴道黏膜给药的新型药物制剂递送策略和技术，期望能为阴道局部用药、子宫靶向给药产品的开发提供依据。

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专论与综述

抗菌疫苗的研究进展

孔红莉, 吴闻哲

2023, 54(12): 1704-1712. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.003

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随着耐药菌的日益增加，抗菌疫苗作为抗菌药的替代品，在预防细菌感染方面受到了广泛关注。卡介苗、脑膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌结合疫苗等传统抗菌疫苗成功应用至今，但它们也各自存在局限性。这种状况推动了新型抗菌疫苗的发展。该综述对传统抗菌疫苗、新型抗菌疫苗的免疫特点以及几种抗菌疫苗的临床上市情况展开了叙述，以期为抗菌疫苗的研发提供参考。

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研究论文

(R)-3- 氨基丁醇的合成工艺优化

陈港生, 郭珩, 张福利

2023, 54(12): 1713-1717. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.004

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(R)-3- 氨基丁醇 [(R)-1] 是合成多个药物的关键中间体，其合成工艺优化有重要意义。参照专利，以 (R)-α- 苯乙胺 [(R)-3] 为手性助剂，终产品为 (S)-3- 氨基丁醇。改用 (S)-3，与 4- 羟基 -2- 丁酮 (2) 反应，在氢气、雷尼镍作用下制得 (R)-3-[[(S)-1- 苯乙基 ] 氨基 ]-1- 丁醇 [(R)-5]与(S)-5，制备其盐酸盐，再用乙醇和乙酸乙酯 ( 体积比 3 ∶ 1) 混合溶液重结晶，得到 5 盐酸盐，用氢氧化钠水溶液游离、乙酸异丙酯萃取得到 5，经钯炭、甲酸铵脱除苄基得到 1。优化后 1 的总收率为 56.04％(以 2 计 )，化学纯度 98.5％，ee 值 99％，适合工业化生产。

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研究论文

盐酸纳曲酮有关物质的合成

权睿杰, 丁泽洲, 张福利, 张涛

2023, 54(12): 1718-1723. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.005

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为了有效控制盐酸纳曲酮的质量，该研究合成了7 个有关物质：17-(1- 丁烯基) -4,5- 环氧-3,14- 二羟基吗啡烷-6- 酮( 有关物质C)、双纳曲酮( 有关物质D)、3- 环丙甲氧基-17-( 环丙甲基)-4,5- 环氧-14- 羟基吗啡烷-6- 酮( 有关物质E)、 17- 正丁基-4,5- 环氧-3,14- 二羟基吗啡烷-6- 酮( 有关物质H)、17-( 环丙甲基) -3- 甲氧基-4,5- 环氧-14- 羟基吗啡烷-6- 酮( 有关物质J)、17-( 环丙甲基)-4,5- 环氧-3,14- 二羟基吗啡-7- 烯-6- 酮( 有关物质K)、纳曲酮氮氧化物( 有关物质L)。其中，有关物质K、L 未收录进《欧洲药典》10.0 中，有关物质C、D、H 的合成路线未见文献报道。上述有关物质结构均经MS、1H NMR、13C NMR 确证。

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研究论文

帕利珠单抗生物类似药的细胞培养工艺优化及纯化工艺考察

杨鸿山, 韩姝, 张伟, 胡又佳, 谢丽萍

2023, 54(12): 1724-1730. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.006

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帕利珠单抗(Synagis) 是用于预防呼吸道合胞病毒的经典药物，但由于价格昂贵，限制了其应用范围。该研究采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO 细胞) 表达帕利珠单抗类似药，并以响应面设计法对培养关键参数进行优化，筛选培养基组合以提高产量。研究结果显示，优化工艺参数为以AM01-AF02 为基础- 补料培养基，每1 mL 含5.0×106 个细胞的密度接种， 37 ℃培养7 d 后，降温至33.0 ℃，培养至d16。该工艺条件下，可将帕利珠单抗类似药的产量在摇瓶和3 L 生物反应器中分别提升69.3％和30.0％。随后，对生物反应器上发酵生产的抗体进行了纯化工艺研究，为帕利珠单抗类似药的后续工艺开发提供了参考。

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研究论文

基于聚乙二醇双硬脂酸酯的注射用载多西他赛液晶纳米粒的研制

王熙临, 许欣媛, 陈黎明, 潘颋, 翁伟宇

2023, 54(12): 1731-1737. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.007

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本研究旨在考察将聚乙二醇双硬脂酸酯作为液晶材料制备载药液晶纳米粒 (LCNPs) 的可行性。分别合成了 2 种液晶材料，甲氧基聚乙二醇 (mPEG) 双硬脂酸酯 (mPEG350-DS) 和聚乙二醇 (PEG) 双硬脂酸酯 (S-PEG400-S)。所得的 2 种材料遇水均可形成溶致液晶，其中 S-PEG400-S 液晶可被稳定地分散而得到 LCNPs。以多西他赛为模型药，添加适量卵磷脂后可获得具有良好负载能力的 LCNPs，其粒径为 137.9 nm、ζ 电位为 –19.7 mV、包封率 96.5％、载药量为 3.4％、含量为标示量 (2 mg/mL) 的 98.2％。载药 LCNPs 在体外抑瘤试验和体内药动学研究中显示出优于市售注射液 ( 泰索帝 ) 的抑瘤效果和显著的长循环特征。根据偏光显微镜、小角 X 射线散射和冷冻透射电镜的观察结果，推测该 LCNPs 中的液晶相态为海绵 (L3) 相。上述试验结果表明，S-PEG400-S 具备成为载药 LCNPs 材料的良好潜力。

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研究论文

密封组件与配方的相互作用及其对定量吸入器的影响

王刘国, 邵奇, 孙宁云, 毛毅斌

2023, 54(12): 1738-1744. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.008

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定量吸入器 (MDI) 阀门中的颈垫圈是该容器包装系统的核心组件。当 MDI 中的液态有机辅料与颈垫圈长期接触后，垫圈的溶胀程度会直接影响环境水分侵入密封系统的速率，并间接影响药物的杂质水平。该研究采用工业计算机断层扫描 (CT) 技术，检测长期稳定性试验中正置和倒置状态的丙酸倍氯米松吸入气雾剂样品的垫圈溶胀情况，并检测各稳定性试验样品的每揿主药含量、微细粒子剂量、有关物质含量等关键质量属性。结果表明，倒置样品中水解杂质 H 的含量均明显低于正置样品，颈垫圈与配方的相互作用对泄漏率、毎揿主药含量、微细粒子剂量、每瓶总揿数等其他关键质量属性没有明显影响，均符合《中华人民共和国药典》2020 年版标准。

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研究论文

颈舒颗粒中三七皂苷 R1、人参皂苷 Rg1 和人参皂苷 Rb1 在脊髓型颈椎病模型大鼠中的药代动力学研究

周传铭, 陈瑞, 许杉, 律立红, 徐智儒

2023, 54(12): 1745-1752. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.009

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颈舒颗粒在临床上已被证明对脊髓型颈椎病 (CSM) 有较好的治疗效果，其主要活性成分为三七皂苷 R1(1)、人参皂苷 Rg1(2) 和人参皂苷 Rb1(3)。该研究建立了超高效液相色谱 - 质谱联用 (UPLC-MS) 法检测 CSM 模型大鼠血浆中的 1、 2 和 3 浓度，用于研究颈舒颗粒在大鼠体内的药代动力学特征。结果显示，大鼠灌胃给予颈舒颗粒后，1 的血浆浓度较低 (<8.892 ng/mL)，2 和 3 的 cmax、AUC0 → t 和 t1/2 分别为 (27.75±4.13)和(123.60±8.56)ng/mL、(255.41±38.59)和(1 344.32± 122.52)h·ng·mL–1 ，以及 (11.97±3.75)和(14.54±2.71)h。该检测方法灵敏、可靠，可用于 1、2 和 3 在 CSM 模型大鼠体内的药代动力学研究。

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研究论文

NNK 遗传毒性杂质及其异构体检测方法的探索性研究

关皓月, 刘年, 许凯, 牛剑钊, 杨锐

2023, 54(12): 1753-1760. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.010

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亚硝胺类化合物由于其结构上存在N-N=O 键，容易发生异构化现象。本研究在采用HPLC 法对4-( 甲基亚硝胺基)-1-(3- 吡啶基)-1- 丁酮(NNK) 进行分析时，观察到双色谱峰现象。并采用PFP 色谱柱对NNK及其异构体进行有效分离，采用LC/MS 二级质谱扫描确认了色谱图中2 个色谱峰的分子、离子以及碎片离子均相同。同时采用NMR 法对一级和二级核磁信号进行结构归属，进一步确证NNK 中的杂质峰均属于同分异构体。此外，通过变温试验，采用NMR 法测定了 NNK 的异构化比例范围；通过HPLC 的变温试验，确证了NMR 的结果。本研究通过多角度试验方法验证NNK 存在互变异构体的现象，有利于NNK 含量的准确分析，同时为该类异构化遗传毒性杂质的检测提供了理论依据。

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研究论文

往复筒法测定硝苯地平缓释片(Ⅰ)的体外释放度

区淑蕴, 高永坚, 梁思韵, 赵淑晶, 肖艳

2023, 54(12): 1761-1767. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.011

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该研究采用往复筒溶出度测定装置，对释放介质体积、筛网孔径、浸入时间、沥水时间、表面活性剂、消泡剂、往复频率等参数进行考察，建立了硝苯地平(1) 缓释片( Ⅰ ) 的体外释放度测定法，即采用大杯法，释放介质900 mL，不添加表面活性剂，上、下筛网孔径分别为590、38 μm，浸入时间5 s，沥水时间60 s，往复频率5 dip/min，多排管模式测定。以该法测定3 批体内释放速度有差异的仿制制剂样品的释放曲线，并与参比制剂进行比较。结果表明，该研究建立的测定条件对不同释放速度的样品具有区分力，但体内外相关性不佳。

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研究论文

近红外光谱法快速测定复方感冒灵颗粒中对乙酰氨基酚的含量

符国成, 李贱娥, 陆美清, 李柯, 梁雪娟

2023, 54(12): 1768-1773. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.012

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建立了近红外光谱(NIRS) 法快速测定复方感冒灵待分装颗粒中对乙酰氨基酚(1) 的含量。本研究共收集了232 个复方感冒灵颗粒样品，采用高效液相色谱(HPLC) 法测定其中1 的含量，并通过积分球漫反射方式收集颗粒的NIRS，运用偏最小二乘法(PLS) 建立了1 含量的NIRS 定量分析模型。随后，采用不同的光谱波段、主因子数及预处理方法对模型进行优化。结果显示，在建立的优化模型中，交叉验证均方根误差(RMSECV) 及R2 分别为0.259、0.965 8 ；预测集的验证集均方根误差(RMSEP) 及R 分别为0.253、0.999 2。上述试验证实了NIRS 与PLS 结合能够成功用于监测复方感冒灵待分装颗粒中1 的含量。所建立的近红外光谱快速检测方法具有模型性能好、预测精度高、快速分析、无损的优点。该方法的应用能够大幅提高复方感冒灵颗粒的生产流转效率。

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药学管理与信息

逆向工程法在仿制药开发中的应用及关注点

申际丽, 龚青, 孙春萌, 张新房

2023, 54(12): 1774-1780. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.013

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在我国仿制药一致性评价政策的推动下，随着ICH M9 等指导原则的实施，对参比制剂处方的正确解析直接决定了是否可豁免仿制药的生物等效试验，且关系到仿制药与参比制剂生物等效试验的成败。该文全方位阐述了如何将逆向工程法用于参比制剂解析，包括处方、生产工艺及包装等方面，并结合审评经验进行案例分析，旨在引导业界探索更多的逆向工程技术用于开发高质量的仿制药，以期加速仿制药上市。

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药学管理与信息

基于审评角度对口服固体制剂研发中粉体学性质控制的一般考虑

徐晓宏, 李飞, 付盟, 袁雷, 龚青

2023, 54(12): 1781-1788. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.014

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粉体的性质尤其是流动性对固体制剂的开发和制备具有重要意义。认识和掌握物料的粉体学性质，有助于处方筛选、工艺改进、质量控制、生产等问题的解决。该文通过分析口服固体制剂研发中粉体学性质研究方面的常见问题，并结合审评中接触到的实际案例，从审评角度提出了口服固体制剂开发中粉体学指标的控制建议，以期为口服固体制剂的制剂研究和注册申报提供一定的参考。

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药学管理与信息

集中带量采购背景下生物药产能保障影响因素研究

杜怿, 蒋蓉, 章玲, 邵蓉

2023, 54(12): 1789-1793. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.015

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在生物药集中带量采购的制度设计与落地过程中，可能存在中选生产企业产能保障问题。文章采用文献研究、企业调研，以及对生物药生产企业和生产质量管理等领域的专家进行访谈调研，从天然因素、设施设备因素、产业供应因素、政策管理因素4 个方面分析了生物药产能保障的影响因素。文章在明确企业产能信息收集标准、根据产能信息确定协议采购量以及设置充分的采购执行期3 个层面，为生物药集中带量采购的规则设定提出了建议，具有一定的参考意义。

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药学管理与信息

洁净室及相关受控环境的悬浮粒子检测能力验证研究

赵燕君, 田霖, 仪忠勋, 谢兰桂, 杨会英

2023, 54(12): 1794-1798. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.016

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洁净环境“悬浮粒子”检测能力计划采用笔试和实操相结合的方式，综合评价参加实验室的检验技术能力，总得分60 分及以上为满意。笔试为闭卷考核参加实验室对洁净室及相关受控环境“悬浮粒子”检测标准的正确理解和掌握，分值根据专家商议确定的评分标准，逐个考点计分。实操为现场考察参加实验室的仪器操作和检测水平，以z 比分数进行评价，算法为稳健统计方法，以全部结果的中位值为指定值，标准化四分位距为能力评定标准差。结果显示，18 家参加实验室的结果评定均为“满意”，满意率100％。该能力验证是我国悬浮粒子检测的首次能力验证。通过此次能力验证，客观、科学地评估了不同机构的检测能力，促进了行业整体检测水平的提升，为适应生物医药领域的新技术、新监管需求和发展趋势做出了积极探索。

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从制药企业智能制造项目集复盘谈IT 治理关键点

赵琦, 王丽花, 滕华, 罗云华, 周富涛, 周元伟

2023, 54(12): 1799-1808. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.017

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文章从系统选型误区入手，基于智能制造项目集复盘工作，结合一线甲方角度项目集的经验和心得，试图从项目意义、整体规划、设计、实施、运维、信息职能定位、技术和计算思维等角度进行反思，以达到信息化、数字化、智能化认知升级的目的，并明确企业IT 治理的基础价值。制药企业智能制造项目或大型、复杂信息系统项目集需要在企业治理结构下，不陷入被技术趋势和算法控制的盲区，通过确定长期、中期、短期目标，用充分的计算思维从基于企业战略的角度做好 IT 规划。此外，应在企业IT 治理和组织级项目管理治理体系下做好项目管理、运维服务，注重IT 服务的全生命周期管理，以整体业务规划视角为主线进行业务连续性管理，追求数字化之上的确定性。

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药学管理与信息

美国风险投资基金孵化生物医药初创企业的模式研究及启示

杨树俊, 倪娜, 周斌

2023, 54(12): 1809-1813. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.12.018

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随着生物医药蓬勃发展，风险投资基金已经将新药投资作为重要投资方向。美国生物医药风险投资发展时间较久，投资模式相对成熟。文章通过研究美国生物医药风险投资基金孵化的模式，并对美国知名生物医药孵化基金Flagship Pioneering 进行案例分析，为中国生物医药风险投资基金孵化生物医药初创企业提供借鉴。

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