中国医药工业杂志

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专论与综述

遗传性视网膜疾病基因治疗的研究进展

刘楚乔, 张鹏, 付莉莉, 陶巧玉, 邱云良

2023, 54(10): 1403-1410. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.001

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遗传性视网膜疾病( IRD) 是造成患者不可逆视力丧失或失明的重要原因，其预后差，临床缺乏有效的干预手段。基因治疗药物为该类疾病治疗创造了新的可能。腺相关病毒(AAV) 是目前基因治疗中应用较广泛、较有前景的病毒载体之一。该文简述了AVV 载体眼部应用的可行性，重点阐述了应用AAV 递送系统治疗IRD 的临床前及临床进展，并结合取得的数据评估其安全性及有效性。最后总结了基因治疗IRD 的影响因素，展望今后的研究方向，以期为IRD 治疗技术创新、AAV 载体后续产品研发提供参考。

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专论与综述

虾青素纳米制剂研究进展及其策略分析

况燕, 苏文婧, 苏为科, 许文灏

2023, 54(10): 1411-1419. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.002

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虾青素作为一种脂溶性的类胡萝卜素，具有强大的抗氧化性能，但因水溶性差，对温度、光、氧等外界环境敏感，生物利用度低等问题而限制了应用。新型纳米给药系统对于改善上述缺陷具有优势。该文就目前基于脂质、多糖和蛋白的虾青素新型纳米递送系统的研究现状和应用进行综述，并归纳与思考了虾青素纳米递送系统的研究方向，期望为虾青素的临床应用提供帮助。

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专论与综述

基于共晶技术的手性药物拆分研究进展

曹阳, 朱冉冉, 区杏君, 宋利星, 吴范宏

2023, 54(10): 1420-1428. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.003

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手性是药物中广泛存在的一种特性，单一对映体药物较其外消旋体往往表现出更高的活性、更低的不良反应，因此制备高纯度手性单体具有十分重要的研究意义。结晶拆分法是制药工业中获取手性单体的重要途径，共晶作为一种新颖的结晶技术，因适用性广而备受关注。该文重点介绍了共晶拆分法的发展历程，并按照外消旋药物的共晶结构特征进行分类，综述了近年来共晶拆分法的研究进展。此外，对共晶拆分法面临的主要挑战进行了总结和展望。

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研究论文

盐酸硫必利的合成

孙哲, 许向阳, 杨相平, 王辉, 张乐

2023, 54(10): 1429-1432. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.004

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2- 甲氧基苯甲酸通过氯磺化反应得到2- 甲氧基-5-( 氯磺酰基) 苯甲酸，再用亚硫酸钠和硫酸二甲酯进行还原和甲基化反应得到2- 甲氧基-5-( 甲磺酰基) 苯甲酸，在硫酸催化下和甲醇进行酯化得到2- 甲氧基-5-( 甲磺酰基) 苯甲酸甲酯，与N,N- 二乙基乙二胺进行酰化反应制得硫必利，最后成盐酸盐得到盐酸硫必利，总收率为46.0％。

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研究论文

连续流微反应器在盐酸伊伐布雷定关键中间体合成中的应用

张振, 肖雯婷, 郭艳丽, 王冠, 李建其

2023, 54(10): 1433-1435. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.005

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盐酸伊伐布雷定是首个窦房结Ⅰf 电流选择特异性抑制剂，临床主要用于稳定型心绞痛的治疗。l- 甲胺基-4,5- 二甲氧基- 苯并环丁烷(3) 是盐酸伊伐布雷定合成路线中的关键中间体，由1- 氰基-4,5- 二甲氧基苯并环丁烷(2) 还原得到，反应在传统高压氢化釜中进行。采用连续流微反应器替代氢化釜，在氨- 甲醇溶液中进行，优化后的条件是：雷尼镍为催化剂，化合物2 浓度为0.5 mol/L，温度为41 ～ 47 ℃，流速为8 mL/min。化合物3 的收率为99.83％，纯度99.58％，为中试放大奠定了基础。

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研究论文

5 个氨基糖苷类抗菌药降解杂质的合成

李爱波, 裴东

2023, 54(10): 1436-1441. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.006

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降解产物是氨基糖苷类抗菌药共有的一类杂质，药典对其限度均有要求。文章报道了妥布霉素、西索米星、奈替米星、卡那霉素和阿米卡星降解杂质的合成方法，通过酸水解法或衍生化氧化裂解法合成了4 个一级降解杂质与1 个共有的二级降解杂质，HPLC 纯度均大于95％。这5 个降解杂质的结构经1H NMR 和LC-MS 确证，可作为氨基糖苷类抗菌药质量控制的杂质对照品。

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研究论文

利非斯特有关物质的合成

蒋港龙, 张晓雯, 孟冬朔, 刁文爽, 刘育

2023, 54(10): 1442-1449. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.007

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为优化利非斯特(1) 原料药的质量控制，基于原研工艺合成了5 个工艺杂质，分别是(S)-2- 氨基-3-[3-( 甲磺酰基)-
苯基] 丙酸盐酸盐( 有关物质A)、5,7- 二氯-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2,6- 二羧酸-6-(3H-[1,2,3] 噻唑并[4,5-b] 吡啶-3- 基)-
酯-2-( 叔丁基) 酯( 有关物质B)、(S)-2-(5,7- 二氯-1,2,3,4- 四氢异喹啉-6- 甲酰胺基)-3-[3-( 甲磺酰基) 苯基] 丙酸乙
酯盐酸盐( 有关物质C)、( S) -2-(5,7- 二氯-1,2,3,4- 四氢异喹啉-6- 甲酰胺基) -3-[3-( 甲磺酰基) 苯基] 丙酸盐酸盐( 有
关物质D) 及2-( 苯并呋喃-6- 羰基) -5,7- 二氯-1,2,3,4- 四氢异喹啉-6- 甲酸( 有关物质E)，其中有关物质B 与有关物质
C 未见文献报道。另外，合成了对映异构体(R)-1，过程中得到7 个对应的异构体中间体，可作为1 原料药质量控制的杂
质对照品。

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研究论文

叶黄素酯冻干亚微乳的制备及体内外评价

马晴, 金美熹, 王晓丽, 甘勇

2023, 54(10): 1450-1458.

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采用高速剪切- 高压均质法制备了叶黄素酯(1) 亚微乳，再进一步冷冻干燥制成1 冻干亚微乳(F-1-SME)。所得 F-1-SME 复溶后均匀性良好，平均粒径为(181.33±1.29)nm，包封率为(97.17±0.79)％；在高温、高湿和强光试验中均保持着良好的稳定性(10 d 内1 含量下降≤ 5％ )，在模拟胃肠液中至少可稳定24 h。并且，F-1-SME 经体外模拟消化后，仍有(72.95±0.05)％的1 溶于水相中，说明亚微乳暴露于胃肠液后，对1 仍具有一定的增溶作用，有利于其口服递送。大鼠药动学试验结果显示，按同等剂量灌胃给药后，1 冻干乳剂组大鼠血浆中的cmax 和AUC0 → 24 h 分别为1 市售片剂组的2.7 和2.8 倍，提示F-1-SME 的口服生物利用度显著提高。在大鼠视网膜蓝光损伤模型中，口服F-1-SME 可有效保护视网膜细胞，说明1 冻干乳剂在缓解视网膜蓝光损伤方面具有良好的应用前景。

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研究论文

甘草次酸修饰酶敏感多柔比星脂质体的处方筛选及体外靶向肝癌干细胞作用的评价

孔亮, 郭睿博, 张璐, 李学涛, 贾连群

2023, 54(10): 1459-1466. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.009

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该研究利用薄膜分散- 硫酸铵梯度法制备甘草次酸(GA) 修饰的酶敏感多柔比星(1) 脂质体(GA-1-PVGLIG-Lip)，以1 包封率为评价指标，以磷脂与胆固醇(EPC/Chol) 质量比、磷脂与1(EPC/1) 质量比及水化时间为自变量，通过Box- Behnken 设计- 响应面法优化处方和工艺。并考察了该脂质体对基质金属蛋白酶2(MMP-2) 的响应能力和对肝癌干细胞 (LCSCs) 的体外靶向作用。结果显示，优化处方和工艺参数为：EPC/Chol 质量比为6.88，EPC/1 质量比为27.74，水化时间为35.12 min。所得优化脂质体的1 平均包封率为(92.58±0.92)％。GA-1-PVGLIG-Lip 具有较好的MMP-2 响应能力，且在MMP-2 存在时靶向LCSCs 的能力显著增强。该研究成功制备了MMP-2 响应性逐级靶向LCSCs 的脂质体，为肝细胞癌的治疗提供了新策略。

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研究论文

吸气模式对吸入粉雾剂模型体外沉积性能的影响

吴飞, 陈岚, 陈东浩

2023, 54(10): 1467-1474. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.010

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研究了吸气峰值流速和吸气加速度对3 种含不同比例细粉乳糖的吸入粉雾剂(DPI) 模型体外沉积性能的影响。将布地奈德与乳糖载体和细粉乳糖混合，制得3 种处方模型( 处方A 的细粉乳糖比例为10％，处方B 为5％，处方C 不含细粉乳糖)。采用阿尔伯塔理想化口喉模型和新一代撞击器系统来评价DPI 模型的沉积性能。在30、60 和90 L/min 的吸气峰值流速下进行测试，并使用了2 个分别代表“快速”和“慢速”的吸气加速度条件。结果显示，处方A 和B 的总肺部沉积量都显示出对吸气峰值流速的依赖性(P<0.05) ；处方C 的总肺部沉积量虽不受吸气峰值流速的影响，但受到吸气加速度的影响程度最大。此外，3 种处方在“快速”吸气加速度下的小气道沉积量均显著高于在“慢速”吸气加速度下的结果(P<0.05)。由此可见，除了吸气峰值流速之外，吸气加速度也是影响DPI 体外性能的重要因素。在本研究范围内，细粉乳糖比例升高可改善处方沉积性能，且受到吸气加速度影响的敏感性降低，但会更依赖于吸气峰值流速。

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研究论文

复合基质水凝胶微针的制备及性能研究

王方园, 侯俞如, 任晓庆, 赵姚姚, 郭旻彤

2023, 54(10): 1475-1484. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.011

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该研究以聚乙烯醇(PVA) 和甲基乙烯基醚/ 马来酸共聚物(PVM/MA) 或甲基乙烯基醚/ 马来酸酐共聚物(PMVE/ MAH) 作为复合基质材料，采用热交联法制备水凝胶微针，考察热交联温度、时间以及复合材料种类对水凝胶微针形态、溶胀率的影响，筛选并优化热交联工艺条件。PVM/MA 和PVA(1 ∶ 1) 在80 ℃ /2 h、95 ℃ /0.5 h 和110 ℃ /0.5 h 以及PMVE/MAH 和PVA(1 ∶ 1) 在80 ℃ /2 h、95 ℃ /1 h 和110 ℃ /0.5 h 条件下制备的水凝胶微针均显示出良好的溶胀率(>200％ )、凝胶组分百分比(>80％ )、疗效和安全性。对制备的水凝胶微针进行XRD 和DSC 分析，结果显示，与物理混合物相比，以PMVE/MAH 和PVA(1 ∶ 1) 制备的水凝胶微针的XRD 图谱中2θ 为19.45° 处PVA 衍射峰的消失，玻璃化转变温度(Tg) 从约150 ℃降至约58 ℃，说明聚合物发生了酯化反应，成功交联。该研究为PVA 和PVM/MA 或 PMVE/MAH 复合基质水凝胶微针的透皮给药应用提供了参考。

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研究论文

黄芪- 壳聚糖/PLA 纳米纤维功能敷料的制备及评价

刘泽梅, 吕元菊, 吴文丽, 郑光艳, 车鑫

2023, 54(10): 1485-1492. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.012

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该研究运用静电纺丝技术制备了一种用于皮肤创面护理的黄芪- 壳聚糖/ 聚乳酸(PLA) 纳米纤维功能敷料，采用
紫外分光光度法检测黄芪多糖和黄芪总皂苷含量，用扫描电镜、差示扫描量热、傅里叶变换红外光谱和X 射线衍射分析
对其进行表征，并评价其润湿性、水蒸气透过率、药物释放性能和抑菌能力。结果表明，黄芪成分以无定形状态存在于
黄芪- 壳聚糖/PLA 纳米纤维功能敷料中，且与辅料间无明显相互作用。黄芪- 壳聚糖/PLA 纳米纤维的平均直径为(328±
118)nm，所得功能敷料的整体孔隙率为92.16％，润湿性能适中，透气性能良好，对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌具有
明显抑菌效果，为新型创面护理敷料研究提供了新方向。

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研究论文

注射剂包装系统的2 种密封性检测方法的对比研究

施建国, 蒋宇丹

2023, 54(10): 1493-1495. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.013

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注射剂生产中常用的包装系统密封性检测方法包括高压放电法和微生物挑战法等。该研究以方法灵敏度为指标，对高压放电法和微生物挑战法的适用性进行了对比研究。结果显示，高压放电法可检出0.1 μm 孔径，微生物挑战法可检出10 μm 孔径，前者灵敏度更高。高压放电法可更好地满足注射剂包装系统密封完整性检测的要求，且可实现在线检测，保证药品的质量。

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药学管理与信息

全生命周期下药品专利链接制度的实施问题与优化

陈烨, 刘心玥, 丁锦希

2023, 54(10): 1496-1503. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.014

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专利链接制度是我国医药知识产权体系中平衡创仿的重要举措，自2021 年7 月正式实施至今已有两年有余，成效初显。但从仿制药专利声明的情况来看，存在专利声明类型错误、登记时间差、等待期相对短等问题，使得原研药与仿制药之间的专利纠纷无法在仿制药上市前予以完全解决，进而给医保管理、采购管理和供应保障带来风险。建议中国上市药品专利信息登记平台增设专利声明的审查、修正机制，确保专利声明的准确性，并基于创新发展动态调整等待期，以充分发挥专利链接制度的创新激励作用。

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药学管理与信息

我国MAH 制度下境外持有人的境内代理人的责权利研究

谢金平, 邵蓉

2023, 54(10): 1504-1509. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.015

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2019 年版《药品管理法》明确规定境外持有人应当设置境内代理人，履行相关义务并承担连带责任。该文采用文献研究法、比较研究法、访谈调研法，在梳理我国过去进口药品代理人管理历程、境内代理人设立的背景和目的、欧美日的药品代理人管理现状的基础上，对新法背景下境内代理人的性质、责权利展开分析。我国境外持有人的境内代理人并非民法制度意义上的代理人，而是《药品管理法》语境下的代理人。设立境内代理人本质上是为了契合以持有人为主线的药品全生命周期管理，境内代理人与境外持有人在民事责任上连带，其行政和刑事责任则受到药事法律规章的约束。因此，境内代理人的制度设计中需要考虑代理人的责权匹配，以促进该制度更好地实施。

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药学管理与信息

药品生产洁净环境监测要点的研究与分析

颜若曦

2023, 54(10): 1510-1516. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.016

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文章在对药品生产洁净环境监测相关法规进行分析的基础上，结合药品生产企业洁净环境监测实践，将药品生产洁净环境监测注意点划分为监测程序规定、监测计划和监测实施3 个方面，进行要点及注意事项的分析与阐述。并通过国内外药品检查时在药品生产洁净环境方面发现的缺陷进行统计分析，对缺陷分布情况及典型问题进行介绍，为我国药品生产企业，特别是无菌药品生产企业，进一步做好药品生产洁净环境监测提供参考与借鉴，同时也为各类药品生产洁净环境监测的检查提供思路。

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药学管理与信息

已上市化学药品中等变更的典型问题分析

袁建龙, 张灵娜, 陈晴宇, 黄榕珍

2023, 54(10): 1517-1520. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.017

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药品上市后的变更分为审批类变更、备案类变更和报告类变更，化学药品中等变更属于备案类变更。该文对福建省药品监督管理局2021 年1 月至2023 年3 月受理的158 个化学药品中等变更备案资料，进行回顾性分析，并结合审评经验、沟通交流案例梳理出典型问题，为加强药品上市后的变更管理提出了建议。这将有助于企业完整、准确地理解相关要求，高效进行化学药品变更的研究/ 验证工作，同时也为药品监管部门开展化学药品中等变更备案审查提供了较详实的技术参考。

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药学管理与信息

药学研究不同阶段的质量管理要素探讨

杨康利, 陈震

2023, 54(10): 1521-1526. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.018

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文章基于药学研究的特点，探讨药学研究不同阶段质量管理的要素，供药学研究机构建立和完善其质量管理体系时参考。通过对比药学研究与非临床研究、临床试验的异同，以及药学研究与药品生产的异同，分析GLP、GCP 和GMP 对药学研究质量管理的适用性；通过分析药学研究不同阶段质量管理的特点，探讨药学研究在非GMP、类GMP 和完整GMP 阶段的质量管理要素。药学研究不同阶段的质量管理目标有所不同，药学研究机构应基于自身工作内容及药学研究各个阶段的质量管理目标建立相应的质量管理体系，确保药学研究数据的可靠性以及临床试验用药品的质量。

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