中国医药工业杂志

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专论与综述

木质素的提取、降解技术及其在制药领域中应用的研究进展

羊佳薇, 陈晟伟, 苏为科, 许文灏

2023, 54(09): 1283-1293. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.001

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木质素是一种天然的芳香生物聚合物，通常由无规聚合的芳香醚单元结构经高度交联而成，是继纤维素与半纤维素以外分布广、产量大的生物质资源，有望成为重要且廉价的芳烃来源，对制药领域而言至关重要。为了更好地将木质素应用于制药领域中，该文综述了木质素的提取方法、降解技术，对木质素及其降解与改性产物在医药领域的应用进行总结归纳，为木质素资源的充分利用与功能化应用提供参考。

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专论与综述

PLGA 分子特性对其微球性质影响的研究进展

张城, 颜东, 常罡, 刘茜英, 翟光喜

2023, 54(09): 1294-1301. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.002

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微球作为一种新型给药系统，能实现药物数周至数月的持续释放，从而减少给药频率、改善患者依从性。聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA) 作为微球载体材料的应用较广泛，但其分子特性会影响微球的载药、粒径及释药周期等重要性质，是微球处方设计优化阶段应重点考察的一项指标。该文章通过回顾近期关于PLGA 微球制备与评价的相关研究，筛选出 PLGA 的相对分子质量及其分布等5 种对微球性质影响显著的关键分子特性，逐一总结其对微球性质的影响并阐明原因，为开发具有预期性质微球过程中PLGA 型号的选择提供参考。

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专论与综述

中空介孔硅基抗肿瘤药物递送系统研究进展

马华, 乔宁, 尚宏周, 孙晓然, 张学丽

2023, 54(09): 1302-1309. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.003

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中空介孔硅纳米粒是一种同时具有空心核与介孔壳结构的无机多孔材料。中空介孔硅纳米粒的空心核结构能提高药物装载量，且表面存在大量的硅烷醇基团，易被功能化，是良好的药物载体材料。该文综述了以中空介孔硅纳米粒为药物载体材料构建的智能响应性纳米递药系统，归纳、总结了内源性刺激(pH值、氧化还原微环境、酶)、外源性刺激 (温度、光、磁)和多重刺激响应性中空介孔硅基抗肿瘤药物递送系统的研究进展，分析了其生物相容性和安全性，并展望发展前景。

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专论与综述

新型软胶囊囊壳材料的研究进展

陶晓倩, 孙佳彬, 雷静文, 程岚, 张纯刚

2023, 54(09): 1310-1318. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.004

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软胶囊剂在生产、运输及贮存过程中可能出现一系列稳定性问题，如粘连、渗漏、崩解迟缓等，使有效期大幅缩短。软胶囊囊壳在遇到高温、高湿、紫外辐射、γ-辐射和快速干燥等物理条件或遇到醛类、酮类、亚胺等化学物质时都有可能发生交联老化，引发上述稳定性问题。研发新型软胶囊囊壳材料有助于改善上述问题。文章按照软胶囊囊壳材料的来源进行分类，介绍了动物、植物、微生物来源以及改性和合成的囊壳材料的研究进展，为改善软胶囊在有效期内出现的稳定性问题提供参考。

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研究论文

匹可硫酸钠的合成工艺改进

阳方喜, 高洋, 靳磊, 杜振军, 黄文才

2023, 54(09): 1319-1322. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.005

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以2- 吡啶甲醛(2) 和苯甲醚(3) 为原料，硫酸作用下在二氯甲烷/ 乙酸( 体积比4 ∶ 1) 溶剂中缩合制得2-[ 双(4- 甲氧基苯基) 甲基] 吡啶(4)，异构体杂质不超过3％。4 经甲硫氨酸/ 甲磺酸脱甲基得4,4'-( 吡啶-2- 基- 亚甲基) 双苯酚(5)，代替传统脱甲基方法( 如氢溴酸等)，具有原料易得、腐蚀性低、反应时间短的优点。5 经酯化和成盐反应得匹可硫酸钠 (1)，用固体三氧化硫吡啶代替传统的氯磺酸，稳定性更好、腐蚀性更低。改进后的工艺总收率为51.8％ ( 以2 计)，产品纯度99.9％，操作安全简便，适合于工业化生产。

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研究论文

琥珀酸普芦卡必利关键中间体4- 氨基-5- 氯-2,3- 二氢苯并呋喃- 7- 羧酸的合成工艺改进

张乃华, 王亚青, 鲍广龙, 朱安国, 张贵民

2023, 54(09): 1323-1326. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.006

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本研究对琥珀酸普芦卡必利关键中间体4- 氨基-5- 氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7- 羧酸(1) 的合成工艺进行了优化。以 4- 乙酰胺基-5- 氯-2- 羟基苯甲酸甲酯(2) 为起始原料，在碳酸钾存在下与碳酸亚乙酯经O- 烷基化反应制得4- 乙酰氨基-5- 氯-2-(2- 羟基乙氧基) 苯甲酸甲酯(3)，3 在三氟化硼乙醚催化下发生分子内环化制得4- 乙酰氨基-5- 氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7- 羧酸甲酯(4)，最后4 水解得目标产品1，纯度99.8％，收率76.0％ ( 以2 计)。改进后的工艺稳定、操作简便，适合工业化生产。

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研究论文

离子液体催化合成阿立哌唑关键中间体

张稳, 陈道鹏, 杜康, 杨相平, 许向阳

2023, 54(09): 1327-1329. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.007

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以间氨基苯酚(2) 为原料，与3- 氯丙酰氯(3) 发生酰化反应，得3- 氯-N-(3- 羟基苯基) 丙酰胺(4)，用盐酸三乙胺- 三氯化铝离子液体催化4 分子内Friedel-Crafts 烷基化反应，得阿立哌唑关键中间体7- 羟基-3,4- 二氢-2(1H)- 喹啉酮(1)。通过对主要工艺参数的优化，确认了Friedel-Crafts 烷基化的优化反应条件如下：4、盐酸三乙胺和三氯化铝投料的物质的量比为1.1 ∶ 1.0 ∶ 5.5，反应温度为120 ～ 130 ℃，反应时间10 h。在上述条件下，1 的催化合成可成功放大至公斤级规模，产品纯度达99.7％，总收率58.2％ ( 以2 计)。该方法条件温和、后处理简单、产品纯度高、工艺稳定，适合工业化放大。

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研究论文

盐酸罂粟碱降解有关物质的合成

郑志波, 彭朋, 李颖, 胡江渊, 张福利, 赵传猛

2023, 54(09): 1330-1336. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.008

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在考察盐酸罂粟碱原料药稳定性的过程中，经强制降解试验发现了6 种有关物质，其中有关物质1 ～ 4 未被各药典收录。以相应的去甲基胺或酸为起始原料，经缩合、环合、还原、脱氢4 步反应，分别可得罂粟碱中4 个甲氧基分别脱去1 个甲基的产物：1-(3,4- 二甲氧基苄基) -6- 羟基-7- 甲氧基异喹啉( 有关物质1)、1-(3,4- 二甲氧基苄基) -6- 甲氧基-7- 羟基异喹啉( 有关物质2)、1-(3- 羟基-4- 甲氧基苄基) -6,7- 二甲氧基异喹啉( 有关物质3)、1-(3- 甲氧基-4- 羟基苄基) -6,7- 二甲氧基异喹啉( 有关物质4)。另外合成了《欧洲药典》收录的(6,7- 二甲氧基异喹啉-1- 基)-(3,4- 二甲氧基苯基) 甲酮(IMP-D) 和(6,7- 二甲氧基异喹啉-1- 基)-(3,4- 二甲氧基苯基) 甲醇(IMP-B)。这6 个化合物均经1H NMR、 13C NMR 和HRMS 确证结构。

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研究论文

羰基还原酶酶库的构建及其在手性醇制备中的应用

汤佳伟, 陈浩, 张露文, 张蕊, 吴海燕, 奕栋, 张福利, 陈少欣

2023, 54(09): 1337-1344. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.009

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羰基还原酶(CRED) 是手性药物合成中的重要工具酶，已在工业生产中广泛应用。该研究利用多种基因挖掘策略获得了96 个不同来源的CRED 基因，于大肠埃希菌中克隆、表达，从而构建了CRED 酶库1.0，并利用8 种不同结构化合物考察了酶库的催化活性。结果表明，不同的酶对不同结构底物的催化活性有显著差别；并且，酶库中包含多个具有高催化活性的CRED，如K21、K42、K38 和K73 等，可分别高效催化还原乙酰乙酸乙酯、4- 氯代乙酰乙酸乙酯、苯乙酮和苯甲酰乙酸乙酯。随后，采用K42 和K87 高效催化制备了光学手性醇(S)-4- 氯-3- 羟基丁酸酯(ee>99％ )，采用 K94 催化合成(R)-4- 氯-3- 羟基丁酸酯(ee>99％ )，时空收率高达800 g·(L·d)–1。该研究所构建的CRED 酶库1.0 为手性药物的工业合成提供了新的选择。

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研究论文

克拉霉素颗粒的掩味工艺及效果评价

吴玉欢, 魏鑫华, 程勐, 王灿坚, 张国松

2023, 54(09): 1345-1353. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.010

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该研究联合应用湿法制粒及流化床顶喷包衣工艺制备了克拉霉素掩味颗粒。通过扫描电镜、红外光谱、X 射线粉末衍射技术对掩味颗粒和共沉淀法制备的克拉霉素-Eudragit EPO 固体分散体进行物理表征。结果表明，掩味颗粒外观圆整，其中的克拉霉素晶型未发生变化。此外，考察了不同包衣增重的掩味颗粒和固体分散体在不同pH 介质中的溶出行为。结果显示，包衣增重达到18％的颗粒在水中几乎不溶出，但在pH 1.2 介质中15 min 即完全溶出。最后，通过电子舌试验、动物偏好试验和人体感官试验，对掩味颗粒和固体分散体进行口感测评。结果显示，掩味颗粒较好地掩盖了药物苦味，而固体分散体的掩味效果较差。

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研究论文

洛索洛芬钠透皮贴剂的研制

王菊香, 周达, 孙永强

2023, 54(09): 1354-1359. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.011

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采用苯乙烯- 异戊二烯- 苯乙烯(SIS) 的嵌段共聚物为基质，以液体石蜡作为载体分散剂、氢化石油树脂为增黏剂、 N- 甲基吡咯烷酮(NMP) 为增溶剂、薄荷醇为促渗剂、枸橼酸为酸度调节剂及丁基化羟基甲苯(BHT) 为抗氧剂制备了洛索洛芬钠透皮贴剂，并通过正交试验设计优化了处方工艺。所得优化处方为：SIS 的质量分数为27％，液体石蜡为33％，氢化石油树脂为26％，枸橼酸为1.2％，薄荷醇为5.67％，NMP 与BHT 为0.85％。照优化处方制备的洛索洛芬钠贴剂质量稳定，透皮效果与参比制剂(Loxonin®) 性能相当(24 h 单位面积累积透过量可达72.69 μg)，且黏附性能良好。

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研究论文

在配体结合分析中采用单孔分析方法的回顾性研究

李帅, 梅妮, 张皖晋, 李刚, 吴浩, 陈桂良, 魏春敏, 王莹

2023, 54(09): 1360-1366. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.012

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该研究回顾性分析了8 个配体结合分析项目(5 个验证项目和3 个样品分析项目)。这些项目涉及3 个不同的分析平台[ELISA、单分子免疫阵列(Simoa) 和电化学发光免疫分析技术(MSD) ] 和3 种不同的分子类型( 单克隆抗体、蛋白类生物标志物和中和抗体药物)，对这些项目数据分别采用单孔分析和复孔分析的方式进行检测。分析结果显示，在孔间变异较小(<5％ ) 的情况下，单孔分析和复孔分析方式所得结果之间存在良好的相关性，并且计算得到的主要药动学参数(AUC 和cmax) 之间没有显著性差异，可以将单孔分析替代复孔分析应用于上述分析平台。

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研究论文

维生素K1 混合胶束包封率测定方法的适用性研究

郭丽珊, 李晰月, 姚成丽, 奚泉

2023, 54(09): 1367-1373. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.013

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维生素K1(VK1) 混合胶束(VK1-MM) 注射液中游离的VK1 会导致安全性风险，包封率可评价混合胶束中游离 VK1 的量以及胶束的载药性能。该研究比较了萃取法、离心法和过滤法用于测量VK1-MM 包封率的适用性，并讨论了不同方法中影响包封率测定准确性的主要因素。结果表明，萃取法中使用的萃取剂会影响VK1-MM 的结构；游离VK1 与水的密度差异较小，导致离心法不能彻底分离游离VK1 和VK1-MM ；过滤法选用合适的滤膜孔径及材质时，可有效分离游离VK1 和VK1-MM，且方法回收率为100.40％ (RSD 0.80％，n=3)，适用于测定VK1-MM 的包封率。该研究对不同包封率测定方法的原理及待测样品特性的适用性分析结果为其他胶束制剂建立科学、合理、适用的包封率评价方法提供了参考。

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研究论文

色谱图中拖尾峰峰宽及分离度的新计算方法及其应用

陈志, 李倩倩, 孙加燕, 曹富, 李传响

2023, 54(09): 1374-1381. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.014

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现行的各国药典主要采用半高峰宽法或峰宽法计算色谱峰的分离度(Rs)。半高峰宽法基于理想的、对称的高斯曲线推导而出，如用于拖尾峰Rs 的计算，会产生误差。当使用上述2 种方法计算得到的同一色谱峰Rs 的结果有争议时，以峰宽法结果为准，但峰宽值的获取需要对峰曲线作切线处理或采用间接计算而得，不够便捷。该研究通过对色谱曲线进行指数修正高斯(EMG) 模型的研究，得出峰宽值与不对称因子等参数之间的关系，提出可用于Rs 快速计算的、新的峰宽计算公式，并通过真实色谱图进行验证，结果显示计算结果可靠。此外，还提出了计算2 个拖尾峰之间完全分离所需最小距离的方法，供系统适用性试验中拟定最小Rs 值参考。

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药学管理与信息

人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)《E6(R3)：药物临床试验质量管理规范》修订进展及更新要点

杨兰, 马润镒, 王海学, 周刚, 刘艺迪, 杨志敏

2023, 54(09): 1382-1386. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.015

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ICH《E6(R3) ：药物临床试验质量管理规范(GCP)》是涉及人类参与者的临床试验的国际性伦理和科学质量标准。遵循GCP 开展临床试验将有助于确保试验参与者的权益、安全和健康得到保护，并且确保临床试验结果可靠。GCP 是各国药品监管部门对药物临床试验监督管理的重要依据。同时，GCP 是ICH 的一级指导原则，充分实施该原则是认定ICH 成员资格的重要条件之一。文章旨在介绍此次修订的背景、修订进展及修订的亮点，有助于我国各界充分了解E6(R3) 原则及附件1 的修订意涵，为后续遵循和实施E6(R3) 奠定基础。

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药学管理与信息

关于除菌滤器在线完整性测试的分析及探讨

党明安, 曹琳琳, 张勇朝, 陈姗, 崔艳霞, 潘若文

2023, 54(09): 1387-1390. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.016

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除菌过滤系统及无菌生产工艺是保证非最终灭菌药品无菌性的重要环节。对除菌过滤系统进行使用前灭菌后完整性测试(pre-use post sterilization integrity test，PUPSIT) 可确保其能有效拦截所有微生物。该研究梳理了国内外药品监管机构对PUPSIT 及其节点的法规要求，分析、探讨了PUPSIT 的实施利弊和行业现状，以期为药品监管机构和无菌药品生产企业提供参考。

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药学管理与信息

2016 至2020 年美国FDA 对中国、印度制药企业所发警告信的综合分析

陈钊锃, 夏逸凡, 李慧

2023, 54(09): 1391-1395. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.09.017

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2016 至2020 年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA) 向中国制药企业共发出40 封警告信，向印度制药企业共发出51 封警告信。研究发现，中国、印度制药企业警告信出现的缺陷条目、违规行为，主要集中在文件管理，生产工艺，质量控制3 个方面，其中质量控制方面的缺陷最为突出。进一步总结这3 方面在检查时存在的常见问题，对缺陷进行归纳整理和分析，并另外单独讨论罕见缺陷，对中国制药企业生产管理能力的提升具有一定的借鉴与参考价值。

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