中国医药工业杂志

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专论与综述

盐酸奥扎莫德的合成研究进展

王军政, 王冬梅, 杨天明

2023, 54(08): 1145-1156. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.001

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盐酸奥扎莫德是一种新型口服1- 磷酸鞘氨醇(S1P) 受体调节剂，临床上用于治疗复发性多发性硬化。文章根据不同的合成思路对盐酸奥扎莫德及其重要中间体的合成方法进行总结和概括，并对各路线进行了简要评价。盐酸奥扎莫德骨架结构是(S)-1- 氨基-4-(1,2,4- 二唑-3- 基)-2,3- 二氢-1H- 茚。以4- 氰基-2,3- 二氢-1H-1- 茚酮(2) 为原料，应用手性辅助剂或不对称氢化催化剂，在2,3- 二氢-1H-1- 茚的1- 位构建手性氨基；或者先将1- 位羰基转换为手性羟基，再合成手性氨基。在2,3- 二氢-1H-1- 茚的4- 位，原位合成二唑环。

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专论与综述

片剂崩解影响因素及崩解机制的研究进展

李婉婷, 宿军慧, 王雅雯, 赵晓庆, 徐冰

2023, 54(08): 1157-1165. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.002

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文章对2010—2021 年国内外发表的片剂崩解相关文献进行整理归纳，总结了片剂崩解过程的影响因素以及可能的崩解机制，为片剂设计中药用辅料筛选和配方优化提供参考。片剂崩解受原辅料性质、处方组成、工艺参数，以及崩解介质等多方面影响。片剂的崩解机制主要包括溶胀、形状恢复和芯吸等。常用的崩解功能性辅料中，淀粉及其衍生物、交联羧甲纤维素钠和羧甲淀粉钠主要通过溶胀发挥崩解作用，交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解机制为形状恢复，纤维素及其衍生物则依靠较强的芯吸作用促进崩解。未来片剂崩解的研究方向包括：片剂工艺中关键物料属性、关键工艺参数和片剂崩解行为之间的关联建模；片剂崩解过程和行为的客观化、可视化和定量化表征；促进片剂崩解的新型药用辅料的开发与应用。

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专论与综述

提高可溶微针载药量方法的研究进展

阮玺, 赵锋, 马银玲, 杨晓婷, 潘振华

2023, 54(08): 1166-1173. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.003

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可溶微针在无痛插入皮肤后可直接将药物递送至皮下病变部位，具有较高的药物递送能力，但因载药量有限，仍无法满足临床治疗需求。因此，提高微针载药量对于可溶微针的应用至关重要。该文综述了提高可溶微针载药量的3 种策略，即改变药物制剂、改变微针结构及改变微针制备工艺，以期为微针的临床转化研究提供参考。

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专论与综述

药物包衣操作的在线检测技术及过程模拟研究进展

张冉, 李梦, 余卫勇, 王学重, 吴韬

2023, 54(08): 1174-1181. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.004

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药物包衣操作是固体制剂制备工艺中的重要一步，具有提高药物稳定性、调节释放特性等重要作用。该文综述了能对关键质量参数(包衣层的厚度、增重及均匀性等)进行实时在线检测的过程分析技术(如拉曼光谱技术、近红外光谱技术和太赫兹脉冲成像技术等)的原理、特点和应用实例；总结了包衣过程模拟的方法及各自的建模过程、实例，分析影响药物包衣均匀性的因素及包衣机制。最后提出了工艺条件优化的发展方向，以期加速实现包衣过程的自动化与智能化。

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研究论文

枸橼酸托法替布的精制工艺和杂质研究

谢福佳, 方志杰, 周志慧, 冯玲玲, 陆俊

2023, 54(08): 1182-1186. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.005

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文章报道了改进的枸橼酸托法替布精制方法，并对关键有关物质进行了分析和控制。以乙腈和水的混合溶剂精制
托法替布粗品，产品纯度大于99.0％；以纯化水为结晶溶剂精制枸橼酸托法替布粗品，产品纯度大于99.9％，最大单杂
小于0.05％。并合成了有关物质K、U、V、R 等，经1H NMR、13C NMR 和ESI-MS 确证结构，这些有关物质在粗品和
原研制剂中均有检出。

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研究论文

奈玛特韦手性中间体的合成工艺改进

董明明, 汤佳伟, 陈少欣, 张福利, 王建博, 余俊

2023, 54(08): 1187-1192. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.006

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文章对合成奈玛特韦的手性中间体(1R,2S,5S) -6,6- 二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-2- 羧酸甲酯(1) 盐酸盐的合成工艺进行了改进。以6,6- 二甲基-3- 氧杂双环[3.1.0] 己烷-2,4- 二酮(2) 为起始原料，与脲发生氨化反应生成6,6- 二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-2,4- 二酮(9)。9 经过还原反应制得6,6- 二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0] 己烷(5)，5 经过含有单胺氧化酶AtMAON-M12 的工程菌催化氧化，立体选择性地生成(1R,5S) -6,6- 二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0] 己烯(6)， 6 再经加成、氰化、Pinner 反应后成盐制得1 盐酸盐，纯度99.9％，ee 值大于99.9％，总收率达60.5％。利用单胺氧化酶AtMAON-M12 合成单一构型的化合物6，不需要拆分，符合绿色化学的原子经济性原则。

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研究论文

罗拉匹坦关键中间体的合成工艺改进

秦若松, 肖国荣, 张连第

2023, 54(08): 1193-1197. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.007

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N- 苄氧羰基-L- 苯甘氨酸(2) 与苯甲醛二甲缩醛缩合，得(2R,4S) -5- 氧代-2,4- 二苯基唑烷-3- 羧酸苄酯(3)，将原路线中异丙醚更换成乙腈作为反应溶剂，无需二次反应和打浆，简化了操作，缩短了生产周期。3 经取代、还原反应，得(2R,4S)-4-[ [ (R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基) 苯基] 乙氧基] 甲基]-5- 羟基-2,4- 二苯基唑烷-3- 羧酸苄酯(5)。替换原路线经水解再进行Wittig 反应的方法，利用半缩醛与醛的平衡，5 直接与溴甲烷三苯基膦盐( 叶立德试剂) 进行“一锅法”Wittig 反应，得[ (S)-1-[ (R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基) 苯基] 乙氧基]-2- 苯基丁-3- 烯-2- 基] 氨基甲酸苄酯(7)，收率由54％提高至90％ ( 以5 计)，同时反应时间由24 h 缩至6 h。7 经氨基脱保护、成盐，生成罗拉匹坦关键中间体 ( S) -1-[ (R) -1-[3,5- 双( 三氟甲基) 苯基] 乙氧基]-2- 苯基丁-3- 烯-2- 胺马来酸盐(1)。优化后的工艺总收率达59％，纯度99.8％，更适合工业化生产。

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研究论文

1α-羟基胆固醇的合成工艺改进

张克盛, 葛欢恬, 孙彬, 金灿

2023, 54(08): 1198-1201. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.008

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文章对1α- 羟基维生素D3 关键中间体1α- 羟基胆固醇(1) 的合成工艺进行改进：以胆固醇(2) 为原料，经过氧化脱氢、环氧化、选择性开环、异构化和还原等5 步反应得到1。较现有1 的制备工艺，该路线一方面规避了液氨/ 锂于﹣ 78 ℃ 还原的苛刻条件，操作简单，条件温和；另一方面采用苯硒酚对1α,2α- 环氧-4,6- 胆甾二烯-3- 酮(4) 进行选择性开环，并由I2/ 乙酸异丙烯酯体系实现由烯酮异构化为烯醇酯。采用优化后的工艺，1 的总收率达40％，纯度为98％。

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研究论文

瑞舒伐他汀钙有关物质的合成

仇浩, 邱守帅, 王伊文, 陈冉章, 程青芳

2023, 54(08): 1202-1207. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.009

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为控制瑞舒伐他汀钙的质量，制备了瑞舒伐他汀钙的5 个有关物质：[(3R,5S,E)-7-[4-(4- 氟苯基)-2-[[2-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-[N- 甲基( 甲基磺酰胺基)] 嘧啶-5- 基]-2- 羟基乙基]-N- 甲基磺酰胺基]-6- 异丙基嘧啶-5- 基]-3,5- 二羟基庚-6- 烯酸酯] 钙盐( 有关物质A)、[(3R,5S,E)-7-[4-(4- 氟苯基)-2-[[(E)-2-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-[N- 甲基( 甲基磺酰胺基)] 嘧啶-5- 基] 乙烯基]-N- 甲基磺酰胺基]-6- 异丙基嘧啶-5- 基]-3,5- 二羟基庚-6- 烯酸酯] 钙盐( 有关物质B)、N-[4-(4- 氟苯基)-5-[(E)-2-[(2R,4R)-4- 羟基-6- 氧代四氢-2H- 吡喃-2- 基] 乙烯基]-6- 异丙基嘧啶-2- 基]-N- 甲基甲磺酰胺( 有关物质C)、N-[(R)-8- 氟-6-[(2S,4R)-4- 羟基-6- 氧代四氢-2H- 吡喃-2- 基]-4- 异丙基-5,6- 二氢苯并[h]- 喹唑啉-2- 基]-N- 甲基甲磺酰胺( 有关物质D)、N-[(S)-8- 氟-6-[(2S,4R)-4- 羟基-6- 氧代四氢-2H- 吡喃-2- 基]-4- 异丙基-5,6- 二氢苯并[h] 喹唑啉-2- 基]-N- 甲基甲磺酰胺( 有关物质E)，并通过MS、1H NMR 和比旋度对结构进行了确证。

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研究论文

多黏菌素B 生产菌多黏芽孢杆菌的选育和发酵过程优化

李聪慧, 李振鑫, 张正玉, 杨松柏, 奕栋, 陈少欣

2023, 54(08): 1208-1215. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.010

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多黏菌素B(1) 是由多黏芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa) 产生的一类碱性多肽类抗菌药，主要成分包括B1、 B2、B3 和B1-I，对耐药菌感染的治疗效果显著。为了提高1 产量，该研究以多黏芽孢杆菌SIPI PB-1[ 发酵单位(837± 50)mg/L] 为出发菌株，采用传统诱变法选育，获得了突变菌株SIPI PB-N14[ 发酵单位(1 297±60)mg/L]。随后优化了 SIPI PB-N14 的发酵培养基和发酵工艺。在优化发酵条件下，1 在5 L 发酵罐中的发酵产量可达(1 681±25)mg/L，其中 B1、B2、B3、B1-I 的比例分别为(74.5±1.1)％、(20.4±0.8)％、(1.3±0.3)％、(3.0±0.1)％，符合原料药组分的要求，为工业化生产提供了试验数据。

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研究论文

阿奇霉素干混悬剂的制备及体内外评价

史红娟, 欧阳旭, 王瑞强, 王中彦

2023, 54(08): 1216-1223. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.011

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该研究基于质量源于设计(QbD) 理念，开发阿奇霉素(1) 干混悬剂的处方和工艺。采用二步制粒法制备1 干混悬剂，并通过Box-Behnken 设计，以制粒时间、外加蔗糖比例、混合时间为自变量，以含量均匀度为因变量优化工艺，所得优化工艺为制粒时间14 min，外加蔗糖比例40％，混合时间44 min。采用优化工艺制备了3 批工艺验证样品，其含量均匀度均值为2.3，且在pH 2.0、4.5、6.0 的介质中溶出行为与参比制剂相似。以三周期部分重复交叉设计进行了自制制剂和参比制剂在健康志愿者体内的生物等效性研究。结果显示，空腹状态下口服自制和参比制剂的cmax 分别为114.675、 114.917 ng/mL，AUC0→t 分别为552.41、594.87 h·ng·mL–1 ；餐后cmax 分别为37.755、32.945 ng/mL，AUC0→t 分别为 276.66、257.87 h·ng·mL–1，参比制剂标定的生物等效性(RSABE) 或平均生物等效性(ABE) 统计分析结果显示自制与参比制剂生物等效。该研究制备的1 干混悬剂质量和疗效与参比制剂一致。

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研究论文

冰片修饰卡马西平PLGA 纳米粒的制备及其在小鼠体内的组织分布

任君刚, 许可

2023, 54(08): 1224-1232. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.012

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该研究以PLGA 为载体材料，采用溶剂扩散法制备了冰片修饰的卡马西平(1) 纳米粒，并考察其在小鼠体内的分布情况。首先，采用Box-Behnken 设计结合响应面法，以泊洛沙姆188 浓度、PLGA 用量、油- 水相体积比、药脂质量比为自变量，以包封率、粒径为因变量进行处方优化。体外表征结果表明，照优化处方制得的冰片修饰的1 纳米粒平均粒径为90 ～ 100 nm，包封率和载药量约为72％和6.7％。小鼠尾静脉注射给予自制冰片修饰的1 纳米粒后，考察1 在小鼠体内的分布，尤其是脑靶向性。结果表明，冰片修饰的1 纳米粒显著延长了1 的体内滞留时间，且冰片修饰可促进1 纳米粒跨越血脑屏障，显示出冰片修饰的1 纳米粒具有治疗癫痫的潜力。

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研究论文

卡巴他赛纳米脂质体冻干工艺的考察

柳宇红, 姜宇, 郝贵周, 刘善奎

2023, 54(08): 1233-1240. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.013

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为了提高贮存稳定性、降低乙醇残留量，将卡巴他赛纳米脂质体制备成冻干注射剂，并对冻干工艺进行了研究与优化。以冻干产品的外观、主药含量、包封率、水分含量、乙醇残留量、贮存稳定性为评价指标，考察了冻干保护剂( 蔗糖) 用量、料液装量、预冻速度、干燥温度对产品质量的影响。结果表明，蔗糖与磷脂的质量比为5.0 时较佳；脂质体中卡巴他赛的质量浓度为2 mg/mL ；装量为每瓶20 mg ；西林瓶选用20 或30 mL 2 个规格。优化冻干工艺参数为：预冻温度–40 ℃，隔板降温时间90 min，–40 ℃时保温5 h；一次干燥温度–15 ℃，一次干燥时间14 h；二次干燥温度28 ℃，二次干燥时间28 h ；冻干全程总耗时48.83 h ；干燥过程采用阶段式升温方式。优化冻干工艺的冻干周期大幅缩短，所得冻干制剂贮存稳定性良好。

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研究论文

陈皮配方颗粒提取工艺的优化

黎桃敏, 彭帮贵, 张兰兰, 何荣荣, 刘燎原

2023, 54(08): 1241-1246. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.014

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利用Box-Behnken 设计- 响应面法，以煎煮时间、加水量、煎煮次数为考察因素，设计三因素三水平试验。通过层次分析法(AHP)、熵权法和AHP 结合熵权法分别对评价指标，即出膏率以及芸香柚皮苷、橙皮苷、川陈皮素和橘皮素的含量赋予权重。然后以上述5 个指标的综合评分为评价指标，优选陈皮配方颗粒的提取工艺。结果表明，优化提取工艺参数为：加14 倍量水、煎煮3 次、每次60 min。验证试验表明，该提取工艺稳定、简单、可行，可为陈皮配方颗粒的制剂工艺研究提供参考。

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研究论文

娑罗子肠溶微丸胶囊的制备及质量评价

殷文佳, 黄丽华, 熊富良, 张明, 施川

2023, 54(08): 1247-1253. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.015

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采用流化床底喷包衣法，对蔗糖丸芯依次包药物层、隔离层和肠溶衣层，制备娑罗子总皂苷提取物肠溶微丸。以微丸上药率、收率、工艺可行性、七叶总皂苷含量及2 h 酸中释放量为评价指标，采用单因素试验结合多指标综合评价法优化肠溶微丸处方。照所得优化处方平行制备3 批样品，并测得肠溶微丸的平均粒径为665.26 μm，堆密度约为0.92 g/mL，脆碎度低于2.5％，总皂苷含量为(101.30±0.79)％。将所得肠溶微丸装入胶囊后进行体外释放度试验。结果显示，该肠溶微丸胶囊的2 h 酸中释放量为(5.26±2.25)％，在磷酸盐缓冲液(pH 6.8) 介质中45 min 时基本释放完全。

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研究论文

卢非酰胺片的处方优化及初步评价

丁银春, 汤继辉

2023, 54(08): 1254-1258. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.016

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该研究对卢非酰胺(1) 片的处方进行了优化，以1 片在0.1 mol/L 盐酸和pH 6.8 磷酸盐缓冲液的释放曲线为考察指标，与参比制剂释放曲线进行对比，筛选合适的填充剂比例、黏合剂用量及型号、崩解剂用量等。结果显示，优化处方( 单片用量) 为： 1 200.00 mg、乳糖50.00 mg、微晶纤维素PH101 66.75 mg、玉米淀粉20.00 mg、HPMC K4M 6.50 mg 和交联羧甲纤维素钠10.00 mg。所得优化自制制剂与参比制剂的释放行为相似，且以此优化处方制备的中试样品在6 个月内稳定性好。

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药学管理与信息

欧盟和美国的平行科学建议制度对我国沟通交流制度的启示

张思瑶, 梁毅

2023, 54(08): 1259-1264. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.017

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平行科学建议是科学建议制度中欧洲EMA- 美国FDA 联合平行审评的一种特殊途径，目前试点范围已经扩大到“复
杂仿制药”。因此，研究EMA 和FDA 平行科学建议制度的具体合作模式，对我国完善复杂仿制药的沟通交流制度有较大
的借鉴意义。文章深入探究复杂仿制药平行科学建议制度的运行方式，以及该制度下药品监管机构与企业的沟通模式，具
体分析了我国复杂仿制药沟通交流制度可进一步完善的方向，如明确复杂仿制药定义、发布相关产品指南、加强与他国药
品监管机构的合作协议等，对我国在沟通交流这一基本药品注册管理制度下如何推进药品监管与国际接轨提出了合理建议。

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药学管理与信息

化学仿制药微球注射剂药学研究的一般考虑

那馨竹, 章俊麟, 胡玉玺

2023, 54(08): 1265-1268. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.018

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随着材料科学的发展和制药工业水平的进步，采用可生物降解的聚合物载体材料将化学药物制备为微球注射剂，可解决药物半衰期短、需频繁给药的问题。但由于微球制备技术较为复杂，实现产业化较困难，目前上市的微球药物制剂较少。并且，对基于微球的长效注射剂进行仿制也存在较高的技术壁垒，仿制产品数量更是寥寥无几。文章参考化学药品注射剂仿制药相关技术要求，结合微球注射剂的产品特点和相关文献资料，对其处方工艺开发、质量和稳定性研究等需要关注的内容进行讨论，以期为化学仿制药微球注射剂的药学研究提供参考。

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药学管理与信息

我国《鼓励研发申报儿童药品清单》的政策实施效果及优化

王乾, 杨浩宇, 蒋丰, 王圣鸣, 田侃, 谢士钰

2023, 54(08): 1269-1272. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.019

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儿童用药是社会广泛关注且亟待解决的重要问题。为加强儿童合理用药，国家卫生健康委员会联合多部门制定了3 批《鼓励研发申报儿童药品清单》，旨在鼓励企业研发儿童药品适宜剂型和规格，实现精准用药。通过对纳入药品的特点与实施现状、发展趋势等进行分析，总结清单中药品的剂型、规格、批文数、上市情况、纳入医保目录等相关情况，发现清单中纳入的药品仍存在规格剂型尚待细化、研发申报效果不理想等问题。为此，应积极发挥政府引导作用，以临床用药为导向，鼓励和引导企业积极研发、申报儿童药品，完善配套激励措施，满足儿童用药需求。

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药学管理与信息

仿制药替代政策研究的可视化分析

吴艺, 何静雯, 蒋蓉, 邵蓉

2023, 54(08): 1273-1277. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.020

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促进仿制药替代是控制药品费用支出增长的重要手段之一。该文通过检索中国知网数据库中关于仿制药替代政策的相关文献，追踪了2001 年以来我国仿制药替代政策领域的研究动向与热点，并利用CiteSpace 可视化软件对文献发表时间、作者、研究机构、关键词进行分析。结果显示，目前我国仿制药替代政策领域已形成6 个主要的研究团队、2 个主要的研究机构网络，但研究团队之间合作并不紧密。该领域的主要研究方向是药品专利、仿制药替代政策实施效果，研究角度以供方为主，而从医院、医生等使用环节角度进行的研究较少，建议拓宽研究视野，从需方角度规范并促进仿制药替代政策的实施。

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