中国医药工业杂志

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专论

药用泡沫剂的性能评价与研究进展

张福荣, 史玉潇, 罗华菲

2023, 54(05): 636-645. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.001

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与传统外用制剂相比，泡沫剂具有易涂抹、少残留、高渗透等优势，适于皮肤或黏膜的局部给药，且患者依从性高。建立简便、可重现的评价方法对泡沫剂的开发尤为重要。此外，对无抛射剂体系、纳米体系及仿生泡沫剂等的研究进一步扩大了泡沫剂的优势，新生产工艺的应用也加速了泡沫剂的工业化。该研究对泡沫剂的性能(如泡沫的膨胀性、稳定性、密度、流变性和渗透性等)评价、近期研究进展及生产工艺进行综述，以期为开发绿色、高效的泡沫剂提供思路。

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专论

新型阴道用半固体制剂的质量表征与体外特性评价概述

李祥梅, 叶勇, 罗华菲

2023, 54(05): 646-653. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.002

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阴道因具有血流丰富、给药面积大和无肝脏首过效应等优势，有利于药物发挥疗效。在阴道药物递送系统中，半固体制剂具有一定的流动性，在阴道中的铺展面积比固体制剂大，增加了阴道黏膜对药物的吸收效率。阴道用温敏凝胶可响应温度的变化，从液体转为半固体，因而兼具易于铺展和抵抗阴道液冲刷的效果。该研究通过检索文献，综述了阴道用半固体制剂的质量表征和体外评价方法，以期为半固体制剂的进一步开发提供参考。

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专论

湿性仿生黏合剂的仿生设计、表征、安全策略与临床转化的研究进展

史玉潇, 罗华菲

2023, 54(05): 654-664. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.003

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基于自然界生物衍生而得的湿性仿生黏合剂，兼具加速创口愈合、止血、抑菌、药物缓释等功效，近年来受到广泛研究。为了阐述湿性仿生黏合剂在生物医药领域的应用前景，该综述总结了湿性仿生黏合剂的仿生设计、黏附机制、表征手段、安全策略及临床转化情况。湿性仿生黏合剂在潮湿环境下能显示出良好黏合能力，因而在伤口愈合、骨质黏附、快速止血、药物缓释等方面具有潜在应用价值。现阶段对湿性黏合剂的研究主要聚焦于黏附机制和功能改造，未来还应通过提高质量控制来实现临床转化，弥补传统临床技术的缺陷。

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专论

离子液体的设计及其在经皮药物递送中的应用

杨晓钰, 朱慧勇, 高强, 王哲烽, 何军, 罗华菲

2023, 54(05): 665-673. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.004

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离子液体是一种由有机阳离子和有机或无机阴离子形成的低温熔盐，熔点一般小于100 ℃。由于阴阳离子结构的可设计性以及生物相容性阴阳离子的出现，使离子液体的毒性降低，在药物递送中的相关研究增多。该研究简单介绍了离子液体的发展历程和设计原则，并总结了离子液体在经皮给药系统中的作用，如增加难溶性药物溶解度、改变生物膜的通透性、作为药物递送载体以及形成药物活性成分离子液体(API-ILs) 等，最后概述离子液体的安全性和临床应用情况，并对其未来发展进行展望。

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专论

二氧化硅颗粒稳定的Pickering 乳及其在皮肤给药中的应用

胡阳阳, 罗华菲

2023, 54(05): 674-682. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.005

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Pickering 乳是指仅采用固体颗粒在油- 水界面起稳定作用的一类乳液。二氧化硅颗粒由于表面具有易于改性的硅醇基及多孔结构，常用作Pickering 乳的稳定剂。该综述简要介绍了Pickering 乳的稳定原理和制备方法，着重阐述二氧化硅颗粒表面功能化方法以及二氧化硅颗粒的表面性质，如表面润湿性、颗粒含量、颗粒形状、颗粒大小和颗粒密度，对 Pickering 乳稳定性和释放特性等功能的影响，最后总结二氧化硅颗粒稳定的Pickering 乳在经皮给药系统中的应用。

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专论

拉曼光谱成像技术在药物经皮渗透行为考察中的应用

沈心怡, 胡韵池, 熊訚然, 康燕, 杜一平

2023, 54(05): 683-690. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.006

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该研究将拉曼光谱成像技术应用于药物分子透皮渗透分析，通过面扫描技术采集离体皮肤剖面的拉曼光谱，采用多元线性回归建立目标物浓度与信号强度的半定量分析模型。再将浓度贡献系数以热图的形式呈现，得到了目标物在皮肤中的浓度分布信息，实现了目标物浓度分布的可视化分析。以水杨酸为目标物，采用拉曼光谱成像技术研究其在猪皮肤中的渗透行为，2 次平行试验中角质层中的目标物浓度贡献系数为0.231％和0.275％，活性表皮层中为3.1×10–4 和2.4×10–4。将拉曼光谱成像结果和HPLC 结果进行对比分析，可见2 种方法得到的目标物浓度变化趋势一致，表明采用拉曼光谱成像技术得到的浓度贡献系数可用于半定量分析，为研究目标物经皮吸收特性、处方优化等提供了新的技术手段。此外，还采用该法考察了不同相对分子质量透明质酸在猪皮中的渗透分布情况，同样实现了皮肤中大分子分布的可视化分析。

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专论

非侵入性眼后段药物递送研究进展

朱文豪, 陶涛, 赵雁

2023, 54(05): 691-699. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.007

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眼后段疾病是导致视力损害及失明的主要原因，其药物治疗主要基于侵入性方式，存在并发症多、不良反应严重和患者依从性差的问题。非侵入性眼后段药物递送则需克服眼部的吸收屏障和限制、增加药物在眼后段组织的渗透性，从而达到提高眼后段组织的药物生物利用度的目的。该研究综述了非侵入性眼后段递药的眼生理屏障和药物递送策略(包括渗透促进剂、纳米技术和离子导入法等)的研究进展，并对临床转化面临的挑战和正在进行临床研究的品种进行了总结，最后展望了非侵入性眼后段递药的前景。

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专论

眼科药械组合产品的应用进展

施方震, 朱文豪, 陶涛, 赵雁

2023, 54(05): 700-710. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.008

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人眼存在多种动态和静态解剖学屏障，传统眼用制剂存在生物利用度低、需频繁用药及潜在的不良反应等问题。对于眼部疾病，临床亟需安全、有效、便捷的治疗方法，药械组合产品在这方面具有独特的优势。该综述介绍了新型眼科药械组合产品的设计原理、使用方式、临床优势及临床应用，最后展望了眼科药械组合产品的发展前景。

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综述

吉西他滨药物递送系统在胰腺癌中的应用进展

陈金敏, 黄金, 朱春媚, 吴浩翔

2023, 54(05): 711-718. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.009

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胰腺癌是实体瘤中预后较差的肿瘤，手术切除后的总体生存率较低。吉西他滨单药及其联合治疗是治疗胰腺癌的一线方案，但该药在体内易产生耐药性，从而严重影响预后。为了解决胰腺癌治疗中吉西他滨的耐药性问题，研究人员在脂质体、纳米粒和胶束等新型递送系统方面进行了诸多探索与研究。该文介绍了吉西他滨耐药性产生的原因，综述了吉西他滨纳米递送系统在治疗胰腺癌中的应用，以期为吉西他滨递送系统的开发提供参考。

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综述

影响含铝佐剂疫苗吸附率和解离率的因素分析

刘超, 张艳艳

2023, 54(05): 719-725. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.010

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吸附率和解离率作为含铝佐剂疫苗重要的体外质量评价指标，是降低临床试验风险的重要保证。随着含铝佐剂疫苗评价手段的不断升级和工艺研究的日益深化，行业也对可为相关产品提供系统解析和深入分析的参考资料提出了更高层次的需求。该文基于项目实践经验，重点从佐剂特性、抗原特点和工艺特征方面论述分析，辅以评价方法设计的改善建议，系统总结了原辅料、铝佐剂、制剂工艺、检测方法等影响含铝佐剂疫苗吸附率和解离率的因素，旨在为制剂产品的开发提供参考和借鉴。

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综述

卤代硝基苯酚中间体的应用与关键合成技术

张晓雨, 梁栋, 周钰淼, 李彦乐, 朱娜

2023, 54(05): 726-733. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.011

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卤代硝基苯酚中间体( 含氟、氯或溴等) 普遍表现出较强的药理和毒理活性，其应用已从过去的染料、农药逐渐过渡到高附加值医药产品。该文对国内外卤代硝基苯酚中间体的应用及合成工艺进行了总结和分析，其关键的合成工艺主要分为水解、卤化和硝化3 种。水解工艺多用强碱和高温，条件相对较为苛刻，卤化工艺的局限性在于卤化试剂的安全性风险不可忽视，而传统的硝化工艺多在强酸环境下进行，但近年来提出的非酸体系和光催化硝化较符合绿色化学标准。同时结合已有文献的环境毒理数据，发现水解工艺前驱体的毒性显著高于卤化和硝化工艺的前驱体。综合评价得出，采用硝化工艺可能使企业在成本、能耗、环保和安全等方面承受的压力较小。

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研究论文

Alpelisib的合成工艺改进

郑雪梅, 王廷良, 张敏, 王丽丽, 张吉泉

2023, 54(05): 734-738. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.012

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文章对小分子抗肿瘤药物alpelisib(BYL719，1) 的合成方法进行了改进。以2,4- 二溴吡啶为原料，依次经亲核取代、硅醚化保护和脱保护、甲磺酰化及取代等5 步反应引入三氟甲基得到关键中间体4- 溴-2-(1,1,1- 三氟-2- 甲基丙烷-2- 基)- 吡啶(8)。中间体8 与[2-[ ( 叔丁氧羰基) 氨基] -4- 甲基噻唑-5- 基] 硼酸在钯催化下，经Suzuki 偶联反应得[4- 甲基- 5-[2-(1,1,1- 三氟-2- 甲基丙烷-2- 基) 吡啶-4- 基] 噻唑-2- 基] 氨基甲酸叔丁酯，再进行脱Boc 保护及缩合等反应得到目标化合物1，总收率约15.9％。

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研究论文

2-异丙基戊酸的合成

魏正华

2023, 54(05): 739-741. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.013

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为提高常用抗癫痫药丙戊酸钠的质量，合成了它的有关物质2- 异丙基戊酸(1)。用氰乙酸甲酯(2) 和溴丙烷在甲醇钠的甲醇溶液进行烷基化反应得到2- 氰基戊酸甲酯(3)。3 和2- 碘丙烷在甲醇钠的甲醇溶液中反应得到2- 氰基-2- 异丙基戊酸甲酯(5)。5 经硫酸水解、脱羧，再经氢氧化钠水解和硫酸酸化得到1，总收率约4％，纯度98％。

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研究论文

人间充质干细胞转染条件的优化

李云霞, 边延林, 朱建伟, 张宝红

2023, 54(05): 742-752. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.014

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间充质干细胞(MSCs) 在人体内分布广泛，具有强大的自我更新能力、多能性以及免疫调节能力，并且具有迁移到受损组织和肿瘤部位的特性，表达抗体的MSCs 在肿瘤治疗方面显示出良好的应用前景。然而，MSCs 难以转染，限制了实际应用。该文采用4 种方法转染脐带血来源的人间充质干细胞，并优化了转染条件。结果表明，三质粒系统制备慢病毒转染MSCs 的效率较高，当包装条件为m(DNA) ∶ m(Lipo)=1 ∶ 2、m(vector) ∶ m(psPAX2) ∶ m(VSVG)= 3 ∶ 2 ∶ 1 时，50％的MSCs 可成功表达目的蛋白。利用优化后的条件，本研究成功构建了分别表达Anti-CD24 和BiTEFc 2 种不同结构抗体的MSCs，为MSCs 在肿瘤治疗领域的应用研究提供了试验基础。

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研究论文

糖基修饰用于改善金合欢素口服吸收的考察

赵源, 徐智儒, 梁剑铭, 林峰, 何军, 陆伟根

2023, 54(05): 753-759. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.015

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金合欢素(1) 是一种选择性高、体内外抗房颤活性良好的黄酮化合物，但水溶性差和半衰期短的缺陷严重限制了其成药。为改善其水溶性、增强口服吸收率，该研究以肠道上的钠- 葡萄糖转运蛋白1(SGLT1) 为靶点，设计并合成了2 个1 糖苷前药。Caco-2 细胞转运试验结果表明，1 糖苷前药的渗透率均比1 有显著提高，其转运由SGLT1 介导，且受到多药耐药蛋白的外排作用。大鼠药动学研究结果显示，1 的单糖前药和二糖前药的cmax 值分别比1 提高5 和30 倍，AUC 相比1 分别提升10 和100 倍，半衰期均延长2 h 左右。以上研究结果表明，使用糖基修饰1 可有效增强其口服吸收效率。

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研究论文

壳聚糖修饰绿原酸脂质体的制备及其体外透皮性能考察

万子腾, 张跃, 姜建鑫, 李海刚

2023, 54(05): 760-765. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.016

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采用Box-Behnken 设计结合响应面法优化了绿原酸(1) 脂质体的处方，再采用壳聚糖对1 脂质体进行表面修饰。透射电镜观测结果显示，未表面修饰或表面修饰脂质体均为球形，表面修饰后的制品具有明显的核- 壳结构。所得脂质体和表面修饰脂质体的粒径分别为(185.0±10.8) 和(265.0±11.9)nm，ζ 电位为(–18.3±2.1) 和(45.6±3.5)mV。体外释放试验表明，1 脂质体的体外释药行为用Higuchi 模型拟合效果较好，而壳聚糖修饰脂质体则采用Korsmeyer-Peppas 模型拟合的效果较好。采用改良的Franz 扩散池法考察制品对小鼠皮肤的体外透皮性能。结果显示，1 溶液、1 脂质体和壳聚糖修饰1 脂质体的稳态渗透通量分别为1.77、0.98、0.73 μg·cm–2·h–1，36 h 时的皮肤滞留量分别为(113.4±7.4)、(399.6±5.5)、 (519.6±13.1)μg/cm2。可见，与1 溶液和1 脂质体相比，壳聚糖修饰1 脂质体的皮肤渗透量减小，但皮肤滞留量增加，作为1 皮肤给药载体具有较大潜力。

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研究论文

透明质酸-甘草次酸复合物的制备及其体外抗肝纤维化评价

朱溶月, 周李樾, 杨嘉玉, 刘艳华

2023, 54(05): 766-772. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.017

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通过化学键合透明质酸(HA) 和甘草次酸(GA) 制备具有CD44 受体靶向作用的HA-GA 复合物，用以制备聚合物胶束，并采用MTT 比色法和酶联免疫吸附分析法等对其制剂学性质和体外抗肝纤维化活性进行评价。结果显示， HA-GA 复合物的临界胶束浓度为9.6 μg/mL，形成的聚合物胶束粒径为217.0 nm，GA 含量为18.9％。HA-GA 聚合物胶束比GA 溶液的细胞毒性强，同时能抑制肝星状细胞分泌转化生长因子β1，表现出了良好的体外抗肝纤维化活性。

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研究论文

Box-Behnken 设计- 响应面法优化明胶胶皮处方

王佳, 徐学凡, 孙宁云, 张尊建

2023, 54(05): 773-778. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.018

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采用加热明胶、部分脱水山梨醇、甘油和水的混合物来制备明胶胶液，并加入遮光剂等其他成分制备明胶胶皮。以明胶种类、部分脱水山梨醇与甘油质量比、二氧化钛比例为自变量，以物质迁移率、平衡溶胀量、水蒸气透过率、透光率和崩解时间为因变量，采用Box-Behnken 设计- 响应面法优化胶皮处方，所得优化处方为：采用冻力150 g 骨明胶，部分脱水山梨醇与甘油的质量比为2.3 ∶ 10，二氧化钛占明胶比例为1.18％。采用优化处方制备了3 批胶皮，质量评价结果显示，其物质迁移率、平衡溶胀量、透光率的预测值与实测值偏差均≤ 1.7％，批间RSD 均≤ 0.36％，表明所建立的优化处方准确性高、重现性好、稳定性良好。该研究为软胶囊工业化生产的改进提供了方法学参考。

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研究论文

SD 大鼠和Beagle 犬口服或注射环黄芪醇的药代动力学研究

王现珍, 姚景春, 王恩力, 肖贺, 许晓丽, 姚庆强

2023, 54(05): 779-784. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.019

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建立了UPLC-MS/MS 法检测SD 大鼠和Beagle 犬血浆中环黄芪醇(1) 的含量，以20(S)- 原人参二醇为内标，采用甲醇沉淀蛋白。并设计了SD 大鼠和Beagle 犬口服或注射1 的体内试验以考察1 的药代动力学行为。将24 只SD 大鼠随机分成4 组，分别灌胃1、3、10 mg/kg 剂量的1 混悬液，或静脉注射1 mg/kg 的1 注射液。结果显示，SD 大鼠口服1、 3、10 mg/kg 的1 混悬液在0.5 h 左右达峰，半衰期在0.83 ～ 0.93 h，AUC0→t 分别为190、602、1 818 μg·L–1·h，血浆暴露量与给药剂量呈线性比例增加，口服生物利用度为29.4％。将12 只Beagle 犬随机分成2 组，分别灌胃30 mg/kg 剂量的1 混悬液，或静脉注射1 mg/kg 的1 注射液。结果显示，Beagle 犬口服30 mg/kg 的1 混悬液在0.75 h 达峰，半衰期为1.26 h，消除速度稍慢于SD 大鼠，AUC0→t 为110 μg·L–1·h，口服生物利用度为0.5％。本研究首次对比了1 混悬液在SD 大鼠和 Beagle 犬体内的药代动力学特征，为该药物的进一步研究提供了参考依据。

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研究论文

HPLC-CAD 法测定舒更葡糖钠中的有关物质

冯中, 朱冬青, 庞余江, 朱志祥, 宋玉鹏, 张贵民

2023, 54(05): 785-790. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.020

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建立了HPLC-CAD 法测定舒更葡糖钠(1) 原料药中的7 种有关物质(2 ～ 8)。色谱柱采用Poroshell 120 SB-C8 柱 (4.6 mm×150 mm，2.7 μm)，流动相A 为0.5％甲酸溶液，B 为甲醇，线性梯度洗脱，流速为0.5 mL/min，柱温为35 ℃。电雾式检测器(CAD) 雾化器温度为35 ℃，过滤常数为3.6 s，数据采集速率为5 Hz。结果表明，3 在5 ～ 300 μg/mL 内线性关系良好，1 及其他有关物质均在2 ～ 40 μg/mL 内线性关系良好。1 原料药及各杂质(2 ～ 8) 的定量限为0.985 ～ 1.145 μg/mL，检测限为0.493 ～ 0.573 μg/mL ；2 ～ 8 的平均回收率(n=9) 为95.6％～ 99.4％，RSD 为1.21％～ 3.32％。该方法准确、重现性好、精密度高，可检测1 原料药中的有关物质，为1 的质量控制提供了可靠的检测方法。

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药学管理与信息

多晶型药物的监管要求及其药学研究思考

徐晓宏, 李飞, 杨柳, 司咏霭, 龚青

2023, 54(05): 791-796. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.021

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药物晶型是影响药物疗效的重要因素，关系到药物的安全性、有效性和质量可控性。近年来，药物晶型研究已成为国内外研究的热点。该研究结合国内外药品监管机构的指导原则、技术要求以及当前国内审评技术要求，分析药物晶型研究的关注点、表征方法及典型案例，旨在为多晶型药物的开发和仿制药注册申报提供参考。

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药学管理与信息

MAH 制度下关于药品技术转移的探讨

金晓, 徐秀卉, 陈玲芳, 蒋国潮, 蒋露

2023, 54(05): 797-799. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.022

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药品上市许可持有人在委托生产时，可能会面临技术转移中知识产权保护的挑战。文章聚焦于实际中的药品技术转移，梳理了药品技术转移过程中可能存在的知识产权相关问题，如生产工艺信息的泄露、过度保密导致的技术转移不充分、技术创新的产权归属纠纷等，并从提升知识产权保护意识、完善技术转移合同、落实项目责任管理制等方面提出了相应的解决对策，以期帮助持有人和受托方长期合作，实现双赢的目标。

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药学管理与信息

国家实施中成药集采背景下中药企业的挑战与应对

丁甜甜, 谈在祥, 钱爱兵

2023, 54(05): 800-804. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.05.023

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为降低企业的营销成本、破除不合理的销售机制、改变医药行业的竞争模式、大幅降低中成药价格、缓解中成药价格虚高，中成药集中带量采购范围将进一步扩大。基于此，该研究首先阐述药品集采的政策背景和实施情况，再结合实践，分析带量采购政策推行至中成药板块对中药企业的影响，最后提出中药企业应对措施，探索中药企业高质量发展的新模式。

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