中国医药工业杂志

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专论与综述

siRNA 新型非病毒载体递送策略新进展

陶钰萍, 赵珍玉, 李又欣, 孙考祥, 史亚楠

2023, 54(04): 471-480. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.001

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小干扰RNA(siRNA) 是一个靶向治疗和精确医学的代表性治疗工具，可通过序列特异性的RNA 干扰(RNAi) 沉默任何疾病相关基因的表达。然而，它的治疗前景历来受到体内半衰期短、递送困难和安全问题的限制。非病毒载体介导的药物递送已经成为克服这些局限性的一个成功策略，可实现siRNA 在体内的有效递送，高效沉默靶基因。目前，已有多种药物处于临床试验中，4 种基于siRNA 的新型疗法已获得美国FDA 的批准，标志着靶向疗法新时代的开始。该文概述了近年来基于siRNA 的非病毒载体递送策略的新进展及其应用，并展望了siRNA 药物研究的未来发展趋势。

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专论与综述

基因治疗产品及其载体的研究进展和挑战

王丹阳, 徐婷婷, 陈建军, 邱云良

2023, 54(04): 481-488. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.002

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基因治疗是一种通过改变个体的基因表达来治疗疾病的方法，为肿瘤、罕见病及其他难治性疾病提供了全新的治疗策略。基因治疗通过基因编辑技术实现对个体致病基因的改造，同时也依赖基因递送载体改善其在体内的稳定性和靶向性。本综述简述了基因治疗的方式，结合目前的基因治疗产品，介绍了病毒、非病毒基因递送载体和基因编辑技术在基因治疗中的发展概况，并总结归纳了临床实践中基因治疗的安全性问题。

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专论与综述

富硒益生菌发酵及生物活性研究进展

李子祥, 奕栋, 陈代杰, 谭俊

2023, 54(04): 489-495. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.003

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硒是维持人体正常生理功能必需的元素之一，适量摄入具有抗肿瘤、抗氧化、增强人体免疫等多种功能。很多益生菌能将无机硒转化为有机硒和纳米硒(SeNPs)，可降低硒毒性，并促进人体吸收。富硒益生菌兼具硒和益生菌的双重功效，对人体健康有重要作用，在食品、药品开发方面具有广阔的市场前景。该文综述了近年来富硒益生菌发酵及生物活性的基础研究，并对当前重点研究的一些富硒益生菌进行阐述。

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专论与综述

红细胞作为药物递送系统的研究进展

郭美瑜, 王璐, 齐晓丹

2023, 54(04): 496-503. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.004

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传统的治疗药物存在稳定性差、摄取效率低、细胞毒性大以及靶向能力差等缺点。因此需要安全的药物传递系统来延长药物在体内的循环和暴露。以红细胞为载体的新型药物递送系统凭借其良好的生物相容性、低免疫原性以及长循环时间而逐渐成为理想的药物递送平台。基于红细胞的药物递送系统包括多种类型，主要有红细胞膜包裹纳米颗粒载药系统和基因工程红细胞等。另外，对红细胞进行功能化修饰，可显著增强靶向性，进一步开发和扩大红细胞载药体系在多种疾病治疗中的应用。本研究介绍了以红细胞为载体的化学药物及疫苗的递送方法，重点讨论了仿生纳米红细胞药物递送系统及其对机体各部位的靶向性研究，并且总结了近年来基因工程红细胞策略的研究进展。

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专论与综述

水凝胶递药系统的研究进展及应用

黄蓝仪, 张蜀

2023, 54(04): 504-511. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.005

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水凝胶是一种具有优异亲水性、柔韧性、溶胀特性的三维网状空间结构聚合物。由于良好的载药特性，水凝胶在药物递送、诊断、治疗、组织工程等领域应用广泛。该研究总结了国内外有关水凝胶的近期文献，就水凝胶的分类、材料及性能改进、水凝胶的形成机制与交联剂等方面进行了综述，并展望水凝胶递药系统的发展前景，以期为相关研究提供参考。

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专论与综述

氟苯尼考及其中间体的合成研究进展

竺杨彬, 陈奕锐, 凌飞, 钟为慧

2023, 54(04): 512-527. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.006

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氟苯尼考是一种兽用氯霉素类广谱抗菌药，因抗菌效应强而在世界各国广泛应用。氟苯尼考分子结构中含有2 个手性中心，现有合成方法可分为手性拆分法和不对称合成法。手性拆分法的成本相对低廉且已工业化生产；不对称合成法工艺更加环保，符合未来发展趋势，但具有挑战性。文章综述了氟苯尼考的合成方法，详细阐述了其关键中间体D- 苏式- 对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，并对不同制备方法及氟代工艺的优劣进行了比较。

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研究论文

咪达唑仑原料药及其注射液中有关物质的发现和合成

陈道鹏, 金鑫, 高梓真, 杨相平, 许向阳

2023, 54(04): 528-532. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.007

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采用HPLC 法检测出咪达唑仑原料药中的有关物质Ⅰ，且它在注射液中会逐渐转化为有关物质Ⅱ。根据LC/MS 所测定的相对分子质量，推测有关物质Ⅰ为8- 氯-4- 乙氧基-6-(2- 氟苯基) -1- 甲基-4H- 咪唑并[1,5-a][1,4] 苯并二氮䓬，有关物质Ⅱ为1-[4- 氯-2-(2- 氟苯甲酰基) 苯基] -2- 甲基-1H- 咪唑-5- 甲醛，该发现为首次报道。以咪达唑仑为原料定向合成了这2 个化合物，其结构均经过高分辨质谱、红外吸收光谱和核磁共振光谱确证。通过HPLC 定位确认所制备的化合物即为咪达唑仑原料药和注射液中的有关物质Ⅰ和有关物质Ⅱ。

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研究论文

熊去氧胆酸有关物质的合成

张倚鸣, 冉启军, 程铖, 汤磊, 王建塔, 朱高峰

2023, 54(04): 533-539. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.008

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为进行熊去氧胆酸原料药的质量控制，合成了7 个有关物质。分别以鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、石胆酸为原料，经氧化、酯化、酰化、还原等步骤，分别制得有关物质3,7- 二氧代胆烷酸、7α- 羟基-3- 氧代胆烷酸、7- 氧代石胆酸、3- 羟基-6- 氧代胆烷酸、3,6- 二氧代胆烷酸、3- 氧代胆烷酸、3β,7α- 二羟基胆烷酸，收率分别为68％、17％、74％、60％、 76％、70％、15％。上述有关物质的化学结构经NMR 和HRMS 确证。

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研究论文

硫酸沙丁胺醇有关物质的合成

仇中选, 王东, 管丽君, 辛飞飞, 赵美法

2023, 54(04): 540-544. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.009

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文章首次将Suzuki-Miyaura 偶联反应应用到硫酸沙丁胺醇有关物质的合成中。分别以5- 溴-2- 羟基苯甲醇、对溴苯酚为起始原料，经苄基保护、Suzuki-Miyaura 偶联反应、双键加成、亲核取代、钯炭还原等反应高效合成3 个有关物质4-[2-( 叔丁基氨基)-1- 羟乙基] 苯酚( 有关物质B)、2,2'- 二羟基-4,4'- 双-(1- 羟基-2- 叔丁基氨基乙基) 二苯甲醚( 有关物质F) 和4-[2-( 叔丁基氨基) -1- 羟乙基] -2-( 甲氧基甲基) 苯酚( 有关物质M)。该合成方法具有通用性和高效性。有关物质B、F 和M 的结构经高分辨质谱和核磁共振氢谱、碳谱确证。

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研究论文

FGF21-Fc 融合蛋白体外活性试验的建立和优化

徐金华, 赵文鹏, 赵丽丽, 曹宇, 彭伟, 刘忠

2023, 54(04): 545-553. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.010

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成纤维细胞生长因子-21(FGF21) -Fc 融合蛋白体外活性试验的建立分为蛋白水平的结合活性试验和细胞水平的生物学活性试验2 种。该研究建立了均相时间分辨荧光(HTRF) 法用于检测FGF21-Fc 融合蛋白与β-Klotho 配体蛋白的结合活性；并自主构建了报告基因细胞，当FGF21-Fc 融合蛋白与β-Klotho 的结合，激活其FGF 受体和诱导胞内信号转导所必需的共同受体，可通过检测萤光素酶活性，间接定量测定生物学活性。在建立过程中，分别对结合活性试验中样品和配体的浓度、供体和配体的稀释比例以及孵育时间进行优化，并进行了方法学验证，证明该HTRF 技术具有良好的重复性和特异性，可用于FGF21-Fc 融合蛋白和β-Klotho 的结合活性检测。随后，对生物学活性试验中胎牛血清的浓度、报告基因细胞的密度、试验板的类型以及细胞种板形式进行优化，并进行了方法学验证，证明该报告基因法具有良好的重复性和特异性，可用于FGF21-Fc 融合蛋白的生物学活性检测。本研究建立了FGF21-Fc 融合蛋白的质控方法，为有同样活性检测难点的药物提供了一种分析技术参考，填补了国内外空白。

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研究论文

姜黄素口服纳米乳的制备及其在原位结直肠癌中的应用

李婧伊, 王杰, 王瑞

2023, 54(04): 554-561. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.011

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采用纳米乳化技术改善难溶性中药姜黄素(1) 的溶解性及口服吸收行为，实现原位结直肠癌的高效治疗。使用高能剪切法制备了1 纳米乳，粒径为(98.79±1.08) nm，透射电镜观测结果显示其呈圆球状。经体外模拟消化后，仍有 (71.03±2.93)％的1 溶于水相中。进一步的离体肠吸收试验和药动学试验结果显示，纳米乳可促进1 的肠道吸收，主要吸收部位为十二指肠，且呈现吸收快、消除慢的药代动力学特征，口服相对生物利用度为313.50％。在原位结直肠癌裸鼠模型中，1 纳米乳口服后可有效抑制结直肠癌的肿瘤生长，剥离所得的肿瘤组织质量约为磷酸盐缓冲液处理组的23.91％，说明1 纳米乳在原位结直肠癌方面具有良好的治疗前景。

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研究论文

甘草次酸和三苯基膦共介导多柔比星线粒体靶向的体外评价

陈慧婷, 刘克海

2023, 54(04): 562-568. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.012

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该研究以甘草次酸(GA)- 多柔比星(1)- 三苯基膦(TPP) 为模型药，采用薄膜分散法制备透明质酸(HA) 修饰的阳离子脂质体，构建了线粒体靶向递送系统(LP-G1T@HA)，并评价了其制剂学相关性质及体外抗肿瘤活性。理化性质分析结果显示，LP-G1T@HA 粒径为(340.3±2.3)nm，包封率为(85.4±3.1)％，体外血清稳定性良好，溶血毒性低。体外细胞试验结果显示，LP-G1T@HA 对人乳腺癌细胞(MCF-7 细胞) 增殖有明显的抑制作用，同时可诱导线粒体膜通透性转换孔开放，加速细胞凋亡，说明LP-G1T@HA 可作为有效的线粒体靶向递送系统，实现高效抗肿瘤作用。

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研究论文

美洛昔康纳米混悬液的制备及质量评价

毕嘉威, 刘金霞, 赵钰萌, 刘艳华

2023, 54(04): 569-576. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.013

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为改善美洛昔康(1) 的水溶性，该研究采用超声辅助沉淀法制备其纳米混悬液，并采用单因素试验优化了处方和工艺参数。所得优化处方工艺为：以0.2％的泊洛沙姆188 和0.2％的羟丙甲纤维素作为联合稳定剂，水、油两相体积比为30 ∶ 1，超声功率比为50％，超声35 min。制备的1 纳米混悬液粒径为263.8 nm，多分散性指数(PDI) 为0.189，ζ 电位为–20.54 mV。将所得纳米混悬液冻干粉末复溶后，药物颗粒的粒径和PDI 相比冻干前增大、ζ 电位减小。透射电镜(TEM)、X 射线衍射法(XRD) 表征结果显示，纳米混悬液中1 以原晶体的形式存在。分子动力学模拟结果显示，药物、泊洛沙姆188 和羟丙甲纤维素之间形成了分子间氢键。体外溶出试验结果显示，1 纳米混悬液在pH 6.0 和pH 6.8 的磷酸盐缓冲液中的溶出速度和程度明显高于原料药及其与联合稳定剂的物理混合物。

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研究论文

甜味剂种类及用量对氨溴特罗口服溶液化学稳定性的影响

欧彩玲, 陈晶晶, 王琴, 王晓飞

2023, 54(04): 577-583. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.014

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为改善氨溴特罗口服溶液的稳定性，通过全因子试验设计分析不同种类和用量的甜味剂对氨溴特罗口服溶液稳定性存在的影响。结果显示，甜味剂用量越低，稳定性越好；甜味剂中含有的甲醛是影响盐酸氨溴索稳定性的关键物质。通过优化甜味剂的来源及用量、减少溶液中甲醛的含量，可减少氨溴特罗口服溶液中杂质的产生。同时，通过稳定性试验数据建立预测模型，预测得到自制氨溴特罗口服溶液在25 ℃条件下放置约3.64 年，杂质E 达到0.2％。

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研究论文

外用中药复方凝胶贴剂基质的优化

李莉, 顾相帅, 乔芳霞, 牛阳, 杨建宏

2023, 54(04): 584-590. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.015

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以凝胶贴剂基质的初黏力、剥离强度、内聚力和综合物理性能为评价指标，通过单因素试验和Box-Behnken 设计结合响应面法筛选并优化了空白基质中各成分的种类和用量。结果表明，外用中药复方凝胶贴剂的空白基质优化处方为聚丙烯酸钠NP700 6.14％、聚丙烯酸钠N500 4.06％、甘羟铝0.21％，甘油24.05％。照优化处方制备的贴剂外观光滑细腻，成形性、黏弹力良好。

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研究论文

“质量源于设计”在阿法骨化醇软胶囊处方开发中的应用

路婷婷, 张鑫, 杨昊, 刘博铭, 刘清梁

2023, 54(04): 591-594. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.016

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应用“质量源于设计”理念，对影响阿法骨化醇软胶囊崩解时间的处方因素进行初始风险评估，确定了具有潜在影响的高风险处方变量，即明胶型号，明胶、甘油、水的比例以及遮光剂二氧化钛用量。以市售阿法骨化醇软胶囊为对照制剂，对这些处方变量进行单因素试验。所得优化软胶囊采用型号为180LB8 的明胶，明胶、甘油和水的质量比为 1 ∶ 0.30 ∶ 1，每粒软胶囊胶皮中含二氧化钛2.5 mg。该自制软胶囊在加速条件下放置1 个月，崩解时间未见明显变化，且与对照制剂接近。

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研究论文

没食子酸改性壳聚糖水凝胶抑制细菌生物被膜及胞外多糖作用的评价

李文化, 赵冰可, 王军泽, 陈敬华, 邱立朋

2023, 54(04): 595-603. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.017

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该研究制备了没食子酸改性壳聚糖水凝胶系统，并评估其体外抗菌性能、抑制细菌生物被膜及胞外多糖的作用。首先采用酰胺反应合成了没食子酸化壳聚糖(CS-GA)，然后溶解在去离子水中即可形成水凝胶。采用红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱确定了CS-GA 的分子结构，且通过紫外吸收光谱测得CS-GA 中没食子酸的接枝率可达到(52.94±0.62)％。以大肠埃希菌、表皮葡萄球菌为模型考察水凝胶抑制细菌生物被膜及胞外多糖的作用。结果显示，32 mg/mL 的CS-GA 水凝胶对大肠埃希菌的细菌生物被膜及胞外多糖抑制率分别为(81.91±0.00)％、(29.57±3.00)％；对表皮葡萄球菌则分别为(52.86±0.01)％、(37.14±0.31)％。由此可见，CS-GA 水凝胶具有良好的抑制细菌生物被膜和胞外多糖的作用。

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研究论文

GC 法测定国内工业大麻挥发油中的β- 石竹烯、α- 石竹烯和氧化石竹烯

罗嘉嘉, 周靖, 徐云辉, 郭玉涵, 华茉莉

2023, 54(04): 604-609. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.018

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采用水蒸气蒸馏法提取工业大麻挥发油样品，并建立气相色谱- 氢火焰离子化检测(GC-FID) 法测定其中主要组分 β- 石竹烯(1)、α- 石竹烯(2) 和氧化石竹烯(3) 的含量，选择正十三烷(4) 作为内标物。结果显示，建立的方法具有良好的分离度和专属性，1、2、3 分别在0.001 7 ～ 0.174 8、0.001 7 ～ 0.170 0、0.001 8 ～ 0.178 4 mg/mL 内线性关系良好，检测限分别为0.087、0.085、0.180 μg/mL。平均加样回收率(n=9) 分别为107.12％、99.01％、93.30％，RSD 分别为2.33％、 1.14％、1.61％。本法可用于工业大麻挥发油中1、2、3 的含量测定，也为其质量控制及医药应用研究提供了技术支持。

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药学管理与信息

中美化学药专利信息公示对比研究

刘剑锋, 顾东蕾, 李瑛琦, 王晓雯, 黄育婷, 郑祎伟

2023, 54(04): 610-616. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.019

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药品专利链接制度已在我国实施。文章通过数据挖掘，对中美药品专利信息登记进行宏观政策比较、微观著录比较和整体与个案数据比较，推荐19 款可选择的仿制品种。并探究了中国仿制药企业在登记的专利权项和药品的对应关系上需要思考的问题，指出中国的药品专利登记制度必须在晶型专利方面作进一步界定。

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药学管理与信息

肝素类药品生产现场核查常见问题分析与探讨

胡小娟

2023, 54(04): 617-621. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.020

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文章对近年肝素类药品现场检查中发现的问题进行梳理与分析，总结出肝素类药品注册现场核查中的常见问题，并提出改进建议，以期为肝素类药品注册申请人及生产企业进一步做好生产质量管理提供参考，同时也为肝素类品种的注册生产现场核查提供借鉴，促进其质量和管理水平的提升。

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药学管理与信息

2022 年前三季度我国医药工业经济运行情况分析

姚秉成, 张花香

2023, 54(04): 622-627. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.04.021

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2022 年前三季度，面临多点暴发的国内疫情和复杂严峻的国际形势等多重挑战，我国医药工业经济增速持续放缓，营业收入维持在低位的正向增长，增长率仅为0.3％，远低于2021 年同期增长率(23.3％ )。同时，医药工业利润总额同比增速也呈现较大降幅。从医药工业九大子行业来看，生物药品制品制造业利润总额的大幅下降是导致医药工业利润总额下降的重要因素。从医药产品出口交货值来看，生物药品制品制造业出口交货值的大幅降低仍旧是医药工业出口交货值下降的重要影响因素。面对新一轮的机遇和挑战，我国医药工业政策环境持续优化，产业结构正在逐步调整，经济指标稳中向好。

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