中国医药工业杂志

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专论与综述

外泌体在基因递送系统中的研究进展

高舒颖, 梁爽, 刘永军, 张娜

2023, 54(03): 295-303. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.001

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基因治疗为恶性肿瘤、遗传病及罕见病提供了一种新的治疗手段，但是基因在体内递送过程中存在多重屏障，限制了基因治疗在临床上的应用。因此，亟需合适的载体用于封装、递送和保护基因。外泌体是一种由活细胞(如肿瘤细胞、血小板、抗原呈递细胞等)主动分泌的脂质双分子层膜性囊泡，具备天然活性、高生物相容性、低免疫原性和低毒性等优势，被认为是潜力巨大的基因递送载体之一。该研究基于外泌体的优势，对外泌体的分离技术、负载基因的方式以及改造策略作一综述，为外泌体作为载体在基因治疗领域的研究提供了参考。

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专论与综述

mRNA 疫苗核酸修饰与递送系统的发展历程与挑战

董文彬, 张雪梅, 陈一飞

2023, 54(03): 304-311. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.002

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mRNA 疫苗因其开发灵活性、高免疫原性而受到学术界、产业界和监管方等的广泛关注，在2019 新型冠状病毒病 (corona virus disease 2019，COVID-19) 的疫情防控中得到了广泛应用。mRNA 疫苗的基因重组风险低、安全性好，但稳定性较差，贮存和运输较困难。可采用核酸修饰和新型递送系统以改善mRNA 疫苗的稳定性，增强其安全性和有效性。该文从mRNA 疫苗的分子学基础与制剂开发角度，介绍了mRNA 疫苗的发展现状及其关键技术，并讨论了mRNA 疫苗在研发和应用中的难点和可能的解决方向。

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专论与综述

PLGA 微球用于蛋白/多肽类药物缓释递送的优化策略

郭作娟, 梁荣财

2023, 54(03): 312-319. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.003

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传统的蛋白/ 多肽类药物微球存在突释、迟滞释放和不完全释放等缺陷，而利用可生物降解的聚丙交酯- 乙交酯 (PLGA) 微球递送蛋白/ 多肽类药物能实现缓释给药，提高患者依从性。该文首先分析了影响微球释药性能的各种因素，然后从载体材料和制备工艺方面总结了多种改进策略，特别是对乳化溶剂挥发法中内水相的改造方法。此外，还介绍了微流控、超临界流体和自愈包封等新制备技术的应用，以及核壳结构微球控释系统的发展，以期为蛋白/ 多肽类药物微球的制备提供新思路。

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专论与综述

微通道反应器在药物产业化中的应用前景

李晓佳, 李松

2023, 54(03): 320-329. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.004

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药物的产业化通常涉及危险的化学反应步骤，在环境、健康和安全方面会影响到大规模工业制备的可行性。微通道反应器与传统釜式反应器相比，传质、传热效果更高效，安全性能更高。文章综述了微通道反应器的特性及优点，总结了微反应技术在药物规模化制备中的应用，如硝化反应、重氮化反应、氯化反应、氧化反应、氢化反应，以及环合反应等，并对其产业化应用发展前景作出展望。

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专论与综述

氟硼荧光染料纳米粒子在肿瘤光学成像和光疗中的应用

张远东, 张卓, 阚君满

2023, 54(03): 330-338. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.005

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氟硼荧光染料(BODIPY dyes) 是传统的有机小分子染料，因具有易于改性的结构和可调节的光物理性质，成为人们关注的焦点。经过合理设计的BODIPY 能通过多种方式制备成可用于肿瘤光学成像和光学治疗的纳米粒子。首先，该综述介绍了BODIPY 纳米粒子的不同构建策略。其后，系统总结了BODIPY 纳米粒子在肿瘤荧光成像、光声成像、光动力疗法、光热疗法以及光动力- 光热联合治疗中的研究进展。最后，对BODIPY 纳米粒子未来的发展方向进行展望。

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专论与综述

药品包装材料的研究进展

林黄静, 田绍琼, 梅蕾, 李烨, 张毅兰

2023, 54(03): 339-346. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.006

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适宜的药品包装材料能为药品提供安全性、保护性、功能性和便利性等性能。创新药、生物药等高新领域的研究
热度高涨，生态、绿色、环保理念日益深入人心。生物学、材料学、电子信息学等技术的不断发展，对药包材提出了新
的需求，推动了药包材产业的快速发展。药包材在满足基本的安全保护要求的基础上，还需要实现环保、智能和便利等
更高的需求。该研究从药品绿色包装、安全包装、智能包装、包材标准 4 个角度，就药品包装材料近年来的研究趋势做
简要综述，以期为药品包装材料的改进和创新研究提供参考。

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研究论文

阿立哌唑和布瑞哌唑中间体的合成工艺

何嘉宸, 曾顺, 彭泽根, 杨贞皓, 胡艾希

2023, 54(03): 347-350. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.007

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以3- 硝基苯酚为原料，经过醚化反应，与1-(2,3- 二氯苯基) 哌嗪盐酸盐或1-( 苯并[b] 噻吩基) 哌嗪盐酸盐进行 N- 烷基化反应，分别制得1-(2,3- 二氯苯基)-4-[4-(3- 硝基苯氧基) 丁基] 哌嗪(5a) 或1-( 苯并[b] 噻吩基)-4-[4-(3- 硝基苯氧基) 丁基] 哌嗪(5b)。5a 或5b 分别经电还原反应，制得抗精神病药物阿立哌唑中间体1-(2,3- 二氯苯基)-4-[4-(3- 氨基苯氧基) 丁基] 哌嗪(3a) 和布瑞哌唑中间体1-( 苯并[b] 噻吩基)-4-[4-(3- 氨基苯氧基) 丁基] 哌嗪(3b)，还原反应收率分别为93％和97％。

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研究论文

罗沙司他有关物质的合成

曾银海, 闫显光, 杨汉跃, 董淑波, 程青芳

2023, 54(03): 351-356. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.008

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为控制罗沙司他的质量，制备了罗沙司他6 种有关物质：4- 羟基-7- 苯氧基异喹啉-3- 甲酸甲酯( 有关物质A)、 N-(4- 羟基-7- 苯氧基异喹啉-3- 羰基) 甘氨酸( 有关物质B)、N-(4- 羟基-7- 苯氧基异喹啉-3- 羰基) 甘氨酸甲酯( 有关物质C)、4- 羟基-1- 甲基-7- 苯氧基异喹啉-3- 甲酸( 有关物质D)、4- 羟基-1- 甲基-7- 苯氧基异喹啉-3- 甲酸甲酯( 有关物质E)、N-(4- 羟基-1- 甲基-7- 苯氧基异喹啉-3- 羰基) 甘氨酸甲酯( 有关物质F)，并用质谱(MS) 和核磁共振波谱 (NMR) 对其结构进行了确证。

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研究论文

蛋白L 突变体的表达纯化及其亲和色谱填料制备

夏名轩, 吴勇, 白道军, 冯军

2023, 54(03): 357-365. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.009

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蛋白L(Protein L) 是由大消化链球菌(Peptostreptococcus magnus) 产生的一种细胞壁表面蛋白，可与带有kappa 轻链的抗体特异性结合，是抗体纯化的重要工具之一。目前国内市场在售的Protein L 亲和填料种类少、价格昂贵，且在载量与耐碱性能上存在较大的提升空间。该研究采用构建的耐碱突变Protein L 表达菌株DMR582，通过高密度发酵、聚乙烯亚胺(PEI) 抽提、预处理及阳离子交换柱色谱纯化获得纯度达96.7％的Protein L，并将其固定于环氧活化琼脂糖介质上，制备得Protein L 亲和色谱填料。经参数优化，其对抗体片段Fab 在10％穿透下的动态结合载量(DBC10％ ) 达到35 mg/(mL 填料)。采用100 mmol/L 氢氧化钠溶液模拟50 次在位清洗(CIP) 后测得其DBC10％为初始值的73.9％，比原始序列配体填料高。在15 mmol/L 氢氧化钠溶液模拟100 次CIP 后其DBC10％仍能保持在初始值的89.6％，与在售产品Capto L 填料耐碱性相当。

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研究论文

抗SIRPα 单克隆抗体的制备及其体外活性

赵丽丽, 赵文鹏, 许永亮, 张贵民, 曹宇, 刘忠

2023, 54(03): 366-373. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.010

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利用分子生物学技术构建可表达带有小鼠抗体Fc 端(mFc) 的信号调节蛋白α(SIRPα) 的质粒，并转染至中国仓鼠
卵巢癌细胞(CHO 细胞) 中来制备SIRPα-mFc 蛋白。将获得的SIRPα-mFc 蛋白作为抗原免疫BALB/c 小鼠，并将免疫后
的小鼠脾脏细胞与SP2/0 骨髓瘤细胞进行细胞融合。经过酶联免疫吸附反应(ELISA) 和流式细胞仪的多轮筛选后，得到
7 株靶向SIRPα 的单克隆抗体。其中，40F3 和57B10 这2 株单克隆抗体结合活性较高，半数效应浓度(EC50) 分别为5.866、
5.457 ng/mL ；半数抑制浓度( IC50) 分别为65.31、63.29 ng/mL，均优于商业化抗体SE5A5( 抗SIRPα/β 抗体，EC50 为
22.47 ng/mL，IC50 为121.2 ng/mL)。并且，这2 株抗体的亲和力数量级在1×10–11 且不与SIRPg 结合，为后续的抗体人源
化以及临床前研究提供了参考。

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研究论文

国内外交联羧甲纤维素钠结构及功能性指标的质量研究

刚宏月, 孙考祥, 孙会敏

2023, 54(03): 374-382. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.011

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考察国内外不同来源的交联羧甲纤维素钠(CCS) 在结构及功能性指标上的差异，并对其吸湿行为进行表征，建立正交偏最小二乘(OPLS) 模型分析CCS 的质量对多潘立酮片崩解时间及溶出度的影响。结果表明，不同来源CCS 的取代度、交联密度、粒子形态、粒径、膨胀度、沉降体积、粉体流动性和水吸收速率均存在差异，且粒子形态及粒径会影响流动性的大小，碱性取代基的比例会对吸水性能产生影响。不同来源CCS 的膨胀度、沉降体积、酸性取代度、碱性取代度、颗粒间孔隙率、交联密度、d(0.5) 和水分对多潘立酮片的崩解时间和溶出度有较大影响。因此，对不同来源CCS 的结构及功能性指标进行分析将有助于为制剂处方选择适宜的辅料提供一定的依据。

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研究论文

影响亲水凝胶骨架片凝胶强度的骨架材料性质和工艺参数研究

高谐, 黄大唯, 任沁, 刘怡

2023, 54(03): 383-394. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.012

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该研究利用以质构仪测定负荷- 距离曲线的方法，考察了采用双螺杆湿法制粒(TSWG) 或高剪切湿法制粒(HSWG) 工艺，以羟丙甲纤维素(HPMC) 为骨架材料制备的亲水凝胶骨架片的凝胶强度。结果表明，HPMC 的甲氧基含量和相对分子质量升高、粒径下降对于凝胶强度具有正向贡献作用。同时，通过Box-Behnken 设计考察了TSWG工艺参数( 液/ 固比、进料速率、螺杆转速) 和HSWG 工艺参数( 制粒时间、搅拌桨转速、剪切刀转速) 对亲水凝胶骨架片凝胶层厚度、片芯内部耐润湿性能的影响，结合颗粒粒径和片剂形态分析了制粒工艺对凝胶强度的潜在影响，以期为亲水凝胶骨架片更全面的研发路径提供参考。

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研究论文

淫羊藿总黄酮纳米混悬剂的制备及体外评价

丁志远, 杨娟, 谢燕

2023, 54(03): 395-403. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.013

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为提高淫羊藿总黄酮(1) 的溶解度和溶出度，该研究分别采用微型化介质研磨法和沉淀- 高压均质法，以十二烷基硫酸钠(SDS) 和聚乙烯己内酰胺- 聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus) 为稳定剂，制备了3 种淫羊藿总黄酮纳米混悬剂(1-NSps)。表征结果显示，3 种1-NSps 粒径均在200 nm 以下，在4 ℃下具有良好的物理稳定性。并且，1 制成纳米混悬剂后，其中各成分的分子结构未发生改变，少量晶型化合物在稳定剂为Soluplus 的纳米混悬剂中晶型衍射峰减弱、结晶度降低，但在稳定剂为SDS 的纳米混悬剂中以无定形状态存在。3 种1-NSps 中淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ的饱和溶解度与稳定剂种类相关。相较于原料药，3 种1-NSps 中总黄酮的溶出速率和溶出程度均明显增加，在水中180 min 时的溶出率分别为75.77％、76.26％和84.36％；与微型化介质研磨法制品相比，沉淀- 高压均质法制品的溶出更完全。

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研究论文

来曲唑对幼龄SD 大鼠发育毒性的考察

付莉莉, 魏丽萍, 王雁, 邱云良

2023, 54(03): 404-410. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.014

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来曲唑(1) 属于第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，可用于治疗周围性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症和身材矮小症，但1 在儿科人群中的安全性评估尚有欠缺。该研究采用幼龄SD 大鼠为模型评估1 的发育毒性，考察了1 连续灌胃给药28 d 后幼龄SD 大鼠的临床体征、体质量、学习和记忆功能、组织病理学、生殖功能、性激素以及骨代谢指标的变化。结果表明，与对照组( 用0.5％羧甲纤维素溶液处理) 相比，1 对幼龄大鼠的临床体征、体质量、学习和记忆功能及Ⅰ型胶原C 末端肽均无明显影响。但1 高剂量(135 mg/kg) 雄鼠试验组睾丸中睾酮的含量显著升高；1 中、高剂量(1.5 和15 mg/kg) 雌鼠试验组卵巢中的雌二醇含量、子宫器官系数显著降低，且子宫可见萎缩。不同剂量(0.15、1.5 和15 mg/kg)1 作用下，雌鼠均出现闭锁卵泡显著增多的现象，而且各剂量组雌鼠卵母细胞中的Ⅲ型受体酪氨酸蛋白激酶 (c-Kit) 表达减少。综上所述，1 会影响雌性幼龄大鼠生殖功能和雄性幼龄大鼠雄激素水平，主要与1 的作用机制有关。

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研究论文

盐酸氟桂利嗪胶囊有区分力溶出度方法的建立及溶出曲线相似性评价

陈世友, 张育乐, 沈莹, 刘晓云, 袁弘

2023, 54(03): 411-416. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.015

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建立了盐酸氟桂利嗪(1) 胶囊有区分力的溶出度检测方法，并对自研仿制制剂与参比制剂的溶出曲线相似性进行评价。通过调整篮法转速或( 和) 添加不同浓度Tween-80，优化了各介质的溶出检测条件，并对1 胶囊在不同介质中的溶出曲线进行了考察。结果表明，1 胶囊在盐酸( pH 1.2，50 r/min)、乙酸盐缓冲液( pH 4.5，100 r/min)、含0.15％ Tween-80 的磷酸盐缓冲液(pH 6.8，100 r/min) 和0.10％ Tween-80 水溶液(100 r/min) 中的溶出曲线具有区分力。1 胶囊在盐酸中15 min 的溶出率均≥ 85％，在其余介质中溶出曲线的相似因子(ƒ2) 均≥ 50，表明1 仿制制剂与参比制剂在上述介质中的溶出行为基本一致。

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研究论文

重结晶溶剂对格列吡嗪原料药与片剂质量的影响

于明艳, 王松, 刘文坤, 赵海云, 陈德俊

2023, 54(03): 417-423. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.016

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该研究首先考察了不同来源格列吡嗪片剂中的有关物质含量，结果显示不同来源的原料药对其存在影响。原料药制备工艺中使用的重结晶溶剂( 甲醇或乙醇) 不同，会导致原料药中杂质G 和J 含量不同，进而影响片剂质量。进一步研究表明，重结晶溶剂对原料药晶型、粒度分布、微观形态，以及其与片剂辅料的相容性都存在一定的影响。根据差示扫描量热法结果，部分企业使用的片剂辅料与原料药不相容，建议相关企业在格列吡嗪片生产过程中避免使用存在配伍风险的辅料。

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研究论文

采用差示扫描量热法定量分析固体分散体中的依折麦布晶型

杨敏, 徐亮

2023, 54(03): 424-428. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.017

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采用差示扫描量热法检测依折麦布(1) 固体分散体中晶型药物的含量。通过在辅料中加入不同比例的晶型药物，制备不同含量晶型药物的固体分散体样品，建立其吸热峰焓值与晶型药物含量间的线性关系，并完成检测方法的验证，以实现1 固体分散体中晶型药物含量的定量分析。结果显示，当1 固体分散体中晶型药物含量为0.5％～ 10％时，其晶型含量与吸热峰焓值间的线性关系良好，且方法具有良好的精密度，可作为检测1 固体分散体中无定形药物转化为晶型药物的定量分析方法，为1 固体分散体的制备及质量评价提供了参考。

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研究论文

克拉霉素-琥珀酸共晶的晶体结构研究

马丽文, 巩艳青, 李岗, 马玉莹, 单汉滨, 钟家亮

2023, 54(03): 429-437. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.018

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采用溶剂挥发法培养得到克拉霉素- 琥珀酸的共晶，并运用X 射线单晶衍射技术对其立体结构进行解析。结果表明，晶态下克拉霉素与琥珀酸之间存在氢键，二者形成共晶，而非成盐。同时，1 分子结晶溶剂甲醇和0.5 分子结晶水也参与到氢键的形成中，多组氢键加强了晶态下分子间的稳定堆积排列。

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研究论文

离心溶剂萃取系统在原料药生产中的应用研究

朱碧肖, 陈崔龙

2023, 54(03): 438-445. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.019

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该研究旨在提高离心溶剂萃取系统在原料药生产中的本质安全水平。基于物料特性和法规要求，选取维生素和前列腺素提纯作为典型应用案例，较为系统地阐述了离心溶剂萃取系统设计、计算、关键设备选型和配套设施选用等内容，并着重介绍了相平衡条件下的充氮测氧系统设计，结果显示维生素收率达到96.6％以上，杂质含量降低至0.7％以下。同时，针对离心萃取设备技术发展所产生的新问题，提出了合理化建议，对离心溶剂萃取系统在原料药生产中的应用具有借鉴作用。

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药学管理与信息

国际医疗器械监管模式的对比分析与启示

陈雪莹, 李杨玲, 杨雨曼, 吴闻雨, 刘佐仁

2023, 54(03): 446-454. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.020

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文章运用文献研究法和对比分析法，以医疗器械监管部门官网资料及监管法规等为依据，查找美欧日的医疗器械定义、分类、监管结构和监管方法的详细内容，并对查找内容进行对比分析。欧盟医疗器械监管属于对社会组织依赖程度高的政府-社会共治模式；美国为社会组织发展成熟的政府主导-社会辅助模式；原拥有绝对监管权的日本政府借鉴欧美，建立了一套具有日本特色的政府主导-社会辅助监管模式。我国属于政府介入各个监管环节的政府主导模式，建议严格落实医疗器械注册人、备案人主体责任，引入社会组织等第三方力量参与医疗器械监管，优化政府监管资源配置，提高监管效能。

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药学管理与信息

中国省域医药制造业技术承接能力及空间差异研究

王佳洛, 黄慧媛, 韩朦, 褚淑贞

2023, 54(03): 455-461. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.021

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文章构建了医药制造业技术承接能力评价指标体系，采用熵权法和优劣解距离(TOPSIS) 法测度我国省域医药制造业2014、2016、2018 和2020 年的技术承接能力发展水平，并根据测度结果，采用全局和局部莫兰指数分析各年份医药制造业技术承接能力的空间分布特征。从结果可见，技术获取能力和技术吸收能力是影响省域医药制造业技术承接能力的主要因素；我国省域医药制造业技术承接能力总体发展趋于稳定，但区域间差异较大，东部地区省份显著高于中西部地区；省域医药制造业技术承接能力呈现显著的空间正相关性关系，部分地区由于自身特殊性呈现出高低集聚或低高集聚的现象。

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