中国医药工业杂志

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专论与综述

雄激素受体降解剂的研究进展

王傲, 王雅琬, 杨玉社

2023, 54(02): 165-174. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.001

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由于雄激素受体配体结合域的点突变、表达剪切变异体等诸多因素，使得现有的前列腺癌治疗手段相继无效，因此亟需新的策略用于前列腺癌的治疗。近年来靶向蛋白降解技术取得巨大进展，其中雄激素受体降解剂通过促进雄激素受体的降解来阻断雄激素受体信号通路，有望解决临床前列腺癌患者出现耐药的问题。该综述围绕靶向雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) 技术和小分子降解剂，分别从作用机制和代表性化合物两方面概述了该领域的研究进展。相较于PROTAC 分子固有的成药性缺陷，小分子雄激素受体降解剂更具优势，现正成为治疗前列腺癌的主要研究方向。

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专论与综述

消旋-循环拆分法在手性药物合成中的应用

吕训磊, 林快乐, 周伟澄

2023, 54(02): 175-181. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.002

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拆分是制备手性药物的经典方法。由于拆分剂价格低廉易得、方法成熟、操作简便、易于大规模生产等优势，拆分在制药工业生产中仍然具有一定的地位，但其主要缺点是有另一半不需要的对映异构体产生，造成很大浪费。在消旋化后进行循环拆分，是弥补这个缺点的直接、有效途径。该文主要按不同的消旋化机制[碳负(或正)离子机制和消除还原机制]，综述了消旋-循环拆分法在手性药物合成中的应用。

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专论与综述

靶向阻断蛋白-蛋白相互作用的抗肿瘤药研发

陈曦, 蒋南

2023, 54(02): 182-190. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.003

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蛋白- 蛋白相互作用(PPI) 以及通过相互作用而形成的蛋白复合物是细胞完成各项基本功能的重要基础。大多数重要的生命活动，如DNA 的复制与转录、蛋白质的合成与转运、细胞信号转导与物质代谢调节等，都是通过密集的PPI 网络维持的。基因突变、表观遗传学改变、细胞微环境变化能够干扰PPI 模式或者直接诱导蛋白结合，形成新的、肿瘤特有的相互作用，导致肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移。近年来，以PPI 为靶点进行的抗肿瘤药研发取得了显著进展，有些药物正处于临床试验阶段或已获得批准上市。越来越多的证据表明，靶向特异性PPI 的药物可能比抑制原癌基因蛋白活性的药物具有更高的特异性和疗效，为治愈特定肿瘤提供了治疗机遇。该综述系统总结了靶向PPI 的抗肿瘤药研究进展，阐述其研发所面临的挑战及对策，以期为靶向PPI 的抗肿瘤药研发提供参考。

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专论与综述

抗精神障碍经皮递药系统的研究进展

侯志远, 程晓晓, 文强, 张海龙, 丁劲松

2023, 54(02): 191-199. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.004

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精神障碍类疾病发病率高且逐年增长，而抗精神病药物仍是目前治疗精神障碍的主要手段。然而，传统给药途径 (口服、注射等)因用药频率高、血药浓度波动大、不良反应多、患者依从性差等局限性而不能完全满足临床需求。经皮递药系统是一种可持续递送药物、长时间维持血药浓度稳定、可随时中止给药的无创型给药方法，可避免口服给药的肝脏首过效应和胃肠道刺激性，并减少与剂量相关的不良反应，具有更好的用药依从性。该研究综述了经皮递送药物治疗精神障碍的最新研究成果及临床试验开展情况，阐述了此类产品临床研究中的考虑要点，期望为抗精神障碍药的药学及临床研究提供参考。

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专论与综述

三款mRNA 疫苗制备工艺技术分析

常洪委, 许龙

2023, 54(02): 200-206. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.005

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与传统的灭活疫苗相比，mRNA 疫苗免疫原性强，可同时激活体液免疫和细胞免疫，另外还具有开发周期短、广谱性、成本低和可大规模快速量产等优势，可有效应对突发性、变异快以及大规模的疫情。作为一种新的疫苗开发路径， mRNA 疫苗在技术工艺上有很多新的特色和挑战。该研究以Pfizer/BioNTech 公司的mRNA 疫苗BNT162b2、Moderna 公司的mRNA-1273，以及国内多家单位联合开发的ARCoV 这3 款新型冠状病毒疫苗为例，从抗原选择、核苷修饰及脂质体纳米颗粒(LNP) 制剂制备等方面，对mRNA 疫苗的开发设计和制备工艺进行了梳理分析，并讨论了当前面临的挑战和未来的发展方向，旨在为mRNA 疫苗技术的开发和应用提供参考。

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研究论文

硫酸特布他林及其B 晶型的合成新工艺

何鑫, 徐骥, 姚田田, 胡彬彬, 罗开伟, 汪伟

2023, 54(02): 207-209. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.006

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用3,5- 二苄氧基苯乙酮(2) 与溴化铜发生溴化反应生成α- 溴代-3,5- 二苄氧基苯乙酮(3)，3 无需分离纯化，直接经硼氢化钾还原得到1-(3,5- 二苄氧基苯基)-2- 溴乙醇(4)，4 与叔丁胺经取代反应得到1-(3,5- 二苄氧基苯基)-2- 叔丁基氨基乙醇(5)，5 经纯化后通过催化加氢脱除苄基并与硫酸成盐得到硫酸特布他林(1)，1 在丙酮和水的混合体系中析晶得到药用的B 晶型结晶，总收率约42％。该工艺已完成中试放大，原料价廉易得，操作简便，适合工业化生产。

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研究论文

非布司他的合成工艺

宋长江, 王云珑, 姚其玉, 虞海天, 张贵民

2023, 54(02): 210-212. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.007

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以4- 异丁氧基间苯二甲酸二甲酯(SM) 为原料，经胺解生成4- 异丁氧基间苯二甲酰胺(2)，2 脱水生成4- 异丁氧基间苯二甲腈(3)，2 步收率87.9％。中间体3 和硫代乙酰胺加成后，与氯乙酰乙酸乙酯环合生成2-(3- 氰基-4- 异丁氧基苯基) -4- 甲基-5- 噻唑甲酸乙酯(5)，5 经碱性水解后酸化得到非布司他(1)，总收率54.9％ ( 以SM 计)。该工艺简化了1 的合成路线，减少氰化物等剧毒品的使用，反应条件温和，适合1 的工业化生产。

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研究论文

米诺膦酸的磷酸化合成工艺改进

朱冉冉, 卫正华, 韩硕, 赵新清, 田天恩, 王建耀, 董志奎

2023, 54(02): 213-215. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.008

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该文对米诺膦酸的磷酸化合成工艺进行了改进。该工艺以( 咪唑并[1,2-a] 吡啶-3- 基) 乙酸(2) 为原料，甲磺酸做溶剂，仅使用三氯化磷为磷酸化试剂，不需亚磷酸和有机溶剂，产品收率82.4％，纯度99.82％；避免了非均相的反应状态，反应条件更加温和，成本降低，

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研究论文

粒细胞集落刺激因子缓释微球的研制

张宇桐, 朱琳, 吴飞, 金拓

2023, 54(02): 216-223. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.009

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粒细胞集落刺激因子(1) 半衰期短、易水解，临床应用时需多次注射，患者顺应性差。本研究分别通过高分子双水相乳液和双水相冷冻相分离法制备1- 葡聚糖(DEX) 颗粒预制剂，再通过S/O/W型乳化法制备多糖颗粒复合聚乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA) 缓释微球，以提高1 稳定性。结果显示，制备的2 种1-DEX-PLGA 缓释微球均粒度分布均一，包封率>70％，且能实现40 d 内连续缓慢释放，最终释放量为75％～ 80％，并可使小鼠髓性白血病淋巴细胞株(NSF-60 细胞) 的增殖活性保持在85％以上。该研究表明，2 种方法制备的1-DEX-PLGA 缓释微球均可有效保护1 活性，实现4 周以上的平稳缓释，为制备蛋白缓释微球制剂提供了数据参考。

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研究论文

帕利哌酮缓释微丸的处方优化

郑林, 李黎, 尹罡, 廖蓉惠, 邓盛齐, 陶静

2023, 54(02): 224-229. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.010

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该研究采用挤出滚圆法制备了帕利哌酮丸芯，再用甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) 包衣制备缓释微丸，并采用正交设计分别优化了载药丸芯和缓释微丸的处方包衣工艺参数。结果表明，采用Eudragit RS30D 与Eudragit RL30D 作为包衣材料，且Eudragit RS30D 占包衣材料总量65％时得到的优化缓释微丸在不同pH 介质中的体外释放行为符合一级动力学方程。

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研究论文

姜黄素-胡椒碱共载脂质体的制备及其体外抗肿瘤活性评价

赵茜茜, 王英豪, 肖志勇, 刘清华, 王颖峥

2023, 54(02): 230-236. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.011

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以姜黄素和胡椒碱的包封率为指标，通过单因素试验和Box-Behnken 设计结合响应面法优化姜黄素- 胡椒碱共载脂质体的处方参数。结果显示，脂质体采用薄膜水化法制备，优化参数为：卵磷脂与胆固醇的质量比为5.16，成膜溶剂体积为20 mL、成膜温度为40 ℃、水化溶剂体积为20 mL、水化温度为60 ℃。所得优化脂质体的粒径为(95.5±1.8)nm， ζ 电位为(–0.3±0.1)mV，姜黄素和胡椒碱的包封率为(97.46±0.36)％和(96.74±1.09)％，二者的载药量为(1.56±0.09)％和(0.07±0.01)％。然后，采用四甲基偶氮唑盐(MTT) 比色法检测制品对人肺癌细胞(A549 细胞) 增殖的抑制作用。结果显示，与姜黄素原料药及其脂质体相比，姜黄素- 胡椒碱共载脂质体对A549 细胞增殖的抑制作用更强。Transwell 迁移试验结果显示，与姜黄素原料药及其脂质体相比，姜黄素- 胡椒碱共载脂质体作用下的细胞迁移数目明显减少。

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研究论文

加味玉屏风颗粒干法制粒工艺的优化

程佩佩, 翟红伟, 赵玉婷, 龙林, 胡辉

2023, 54(02): 237-242. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.012

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本研究对加味玉屏风颗粒的干法制粒工艺进行优选。将乳糖、糊精、二氧化硅分别与加味玉屏风浸膏粉混合后干法制粒。采用正交试验，以一次成型率、吸湿率、溶化率、休止角为考察指标，通过综合评价，并结合实际工业应用效果筛选得到优化的药辅配比为m( 乳糖) ∶ m( 糊精) ∶ m( 二氧化硅) ∶ m( 浸膏粉) =0.6 ∶ 0.4 ∶ 0.05 ∶ 1。在此药辅配比基础上，以压辊转速、压轮压力和输料转速为考察因素，以单次有效颗粒成型率、颗粒堆密度、颗粒脆碎度为考察指标，采用正交试验进行优选干法制粒的工艺参数。结果优选的干法制粒工艺参数为：压辊转速15 r/min，压轮压力 20 MPa，输料转速80 r/min。优选后的加味玉屏风颗粒干法制粒工艺经中试放大试验，证明工艺稳定可行，可为工业生产提供参考。

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研究论文

依诺肝素钠注射液质量分析及一致性评价

李春焕, 咸瑞卿, 薛维丽, 由鹏飞, 张乃斌

2023, 54(02): 243-253. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.013

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目前依诺肝素钠注射液没有统一的药典标准，属于存在安全性风险的品种，因此对其进行质量监督至关重要。连续3 年对该产品进行跟踪检验，抽样范围广，样品规格全，代表性强，能较好地反映全国依诺肝素钠注射液的质量现状。在日常监督抽验的基础上，结合国家评价性抽验已有的研究成果，该研究总结了8 家生产企业的200 余批样品质量现状，评估了不同企业依诺肝素钠注射液的质量差异。此外，首次考察了国内企业产品与原研制剂的质量一致性，以及首次对比分析了在中国市场、美国市场和欧洲市场上市的原研制剂质量，为质量标准提升及临床用药安全提供参考。通过调研、按现行法定标准检验以及探索性研究，结合现行标准的科学性、合理性综合分析，发现依诺肝素钠注射液仍然存在质量标准不统一、个别企业处方与生产工艺不一致以及一些其他问题。因此，现行质量标准仍存在缺陷，需进一步统一和完善。

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研究论文

肉豆蔻酸异丙酯在药品微生物检验样品前处理中的应用研究

佘凡, 闵红, 伏超, 薛建国

2023, 54(02): 254-258. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.014

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该研究考察了肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 在非水溶性制剂的微生物限度检查样品前处理中的应用情况。首先，采用加菌回收法测定IPM 在经前处理的供试品样品中对微生物生长、检出的影响，结果显示其对微生物的毒性可忽略不计，不影响污染微生物的检出。随后，采用IPM 对5 种非水溶性制剂进行样品前处理，并进行微生物限度方法适用性试验研究。结果显示，IPM 对非水溶性制剂有良好的溶解性。经IPM 处理的非水溶性供试品通过溶解- 萃取转化为水溶性供试品，可采用薄膜过滤法消除药品抑菌性，建立相应品种的简便微生物限度检验方法。该研究显示了IPM 在非水溶性制剂供试液制备中良好的应用前景，以及其用于特殊基质样品前处理的潜力。

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研究论文

国产粒料制与进口粒料制聚丙烯输液瓶的质量对比评估初探

李颖, 韩小旭, 袁淑胜, 赵霞, 肖新月

2023, 54(02): 259-267. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.015

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对国家评价性抽检的16 批聚丙烯输液瓶进行细胞毒性、不溶性微粒、易氧化物、正己烷不挥发物、透光率、雾度以及提取和溶出的有关物质进行检测，以评估国产粒料和进口粒料制聚丙烯输液瓶的质量差异。结果表明，国产粒料和进口粒料制瓶的易氧化物和不溶性微粒均无显著性差异，正己烷不挥发物含量分别为(118.0±30.7) 和(137.1±48.2)mg。在抗氧剂和除酸剂的添加量上，国产粒料和进口粒料制聚丙烯输液瓶控制在了相同级别，分别约为0.05％和0.25％。从小分子挥发物测定结果推测国产粒料和进口粒料使用了相同的聚丙烯聚合催化剂。以现有项目分析，国产粒料制和进口粒料制聚丙烯输液瓶的质量控制在了相同水平，但后续仍需进一步拓展评价项目以进行更全面的质量对比。

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研究论文

真空衰减法测试无菌药品包装密封完整性过程中关键参数的考察

王冬伟, 张博, 于晓慧, 董云帆, 许凯

2023, 54(02): 268-276. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.016

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研究了影响真空衰减法测试无菌药品包装密封完整性时的关键参数。首先，确定了影响真空衰减法测试结果的关键参数，即试验环境、腔体死腔体积、腔体密封性、腔体材质和过程参数；然后通过设计和制定研究方案，对关键参数的影响逐一开展试验进行验证。结果表明，测试结果会受到上述关键参数的影响。推荐将试验环境控制在23 ℃、相对湿度45％；选用的腔体应尽量贴合试验样品的外形尺寸，并定期更换密封圈；腔体和阴性样品的材质推荐选用性能较稳定、灵敏度高的不锈钢材质；阴性样品应尽量在待测样品的基础上制备实心或不漏的样品；过程参数的设置需要在不同包装形式和不同内容物的基础上，充分考虑样品可能的泄漏风险点。实际测试时还需要合理设计和选择关键参数，以保证测试结果的科学性。

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药学管理与信息

我国罕见病药物优先审评审批情况简析

俞颖慧, 杨树俊, 周斌

2023, 54(02): 277-282. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.017

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该文介绍了目前我国正式纳入优先审评审批的罕见病药物的研发和注册情况。自2016 年施行优先审评政策以来，截至2022 年第一季度，药品审评中心共正式纳入了137 个罕见病药物的优先审评。从2018 年开始，从受理到上市的审评时长开始缩短。纳入优先审评的罕见病药物涉及多种分子类型，治疗领域以肿瘤为主，但适应证属于《第一批罕见病目录》的国产药物依然以仿制为主。总体来看，优先审评政策加速了罕见病药物在中国的申报和上市，建议将更多优先审评药物的适应证纳入罕见病目录，并尽快出台罕见病的相关法规、配套出台相应的研发激励政策，促进国内企业投入罕见病创新药的研发，推动我国的自主研发药物上市，以满足罕见病患者的临床需求。

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药学管理与信息

中国儿童用药的政策文本研究

张花香, 王晓玲, 华雪蔚, 苏红, 郭文

2023, 54(02): 283-288. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.02.018

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近年来我国政府高度重视儿童健康，出台了一系列政策保障儿童用药。该文系统梳理了2010 年1 月至2022 年7 月出台的中国儿童用药国家层面相关政策，基于统计分析法和社会网络分析探究此期间我国儿童用药的政策效力层级、发文趋势、发文主体和发文重点，为我国儿童用药政策的进一步优化和完善提供参考。结果显示：①从政策效力层级看，我国已形成多层次儿童用药保障体系，政策覆盖法律、行政法规、部门规章3 个层面；②从发文趋势看，2014 年后保障儿童用药的相关政策密集发布；③从发文主体看，国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会为儿童用药相关政策的主要发文主体；④从发文重点看，我国儿童用药的政策主要围绕鼓励研发创新、加快审评审批、保障生产供应、强化监督管理、完善用药体系五大方面展开，其中鼓励研发创新是近年来政策的重中之重，对其他政策举措也具有相应的正向推动作用。

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