中国医药工业杂志

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专论与综述

机械化学辅助提取天然产物的研究进展

郝梦雅, 朱培曦, 苏凤, 苏为科

2022, 53(10): 1377-1385. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.001

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天然产物是从自然资源中提取得到的具有生理活性的化学成分，探索快速、高效、环保的提取技术是提高天然产物利用率的关键环节。机械化学辅助提取技术具有产率高、提取时间短、绿色环保等优势，在天然产物提取领域具有广阔的应用前景。本研究主要介绍了机械化学辅助提取技术的方法程序、工艺原理、应用模式及发展趋势，讨论了目前机械化学在工业化提取应用中的局限性并提出对策，为推动机械化学辅助提取技术的改进和工业化应用提供新的研究思路。

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专论与综述

原料药生产中应用连续流动化学的质量考量

陈蔚, 冯明杰, 许波, 潘毅, 陈华, 汤立达

2022, 53(10): 1386-1393. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.002

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连续流动化学是一项很有前景的新兴制药技术，具有可缩短生产周期、自动化程度较高、环境友好、节能减排等优点，尤其有利于批次模式难以进行的反应，是原料药( 即活性药物成分，API) 技术革新的趋势。但由于质量控制和监管的原因，长期以来连续流技术在制药行业推广缓慢。ICH 指导原则《Q13 ：原料药和制剂的连续制造》的颁布，提出了原料药工艺开发要点和控制策略，监管期望逐渐明晰。该文结合新颁布的ICH Q13，综述连续流动化学的特点、应用场景和质量考量，通过文献案例分享，进一步说明连续流动化学开发要点和控制策略，以期推动连续流动化学在国内制药企业的应用，提升行业制造水平，努力实现国家的“双碳”目标。

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专论与综述

口服固体制剂连续制造物料处理考虑及监管检查要点探讨

曹萌, 葛渊源, 胡延臣, 王亚敏, 曹轶

2022, 53(10): 1394-1401. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.003

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随着人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)Q13指南的发布以及多个采用连续制造技术的口服固体制剂获批，药品连续制造在该类产品领域的监管发展受到越来越多的关注。物料处理是连续制造平台重要的组成部分，本研究分析了物料输入、连续给料和连续混合方面的技术特点，介绍了口服固体制剂连续制造的物料处理步骤，并从工艺验证、稳健性、设施设备、过程控制、质量保证和清洁等方面探讨了监管检查的关注点。在相关技术考量方面，工艺设备应能持续稳定地传递物料且尽可能控制风险并降低物料损耗，因此需要深入了解物料特性，科学地设计工艺设备和开展确认验证；在监管检查方面可关注连续工艺的专属风险以及对产品质量可能产生的影响。期望能以此促进连续制造在制药行业的应用，同时也建议监管机构、制药企业以及全社会共同参与，充分运用过程分析技术、创新检验方法和数字化质量保证等手段助力持续生产出符合质量要求的产品，从而推动我国制药工业向高水平现代化迈进。

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专论与综述

药品连续制造中常用的过程分析工具及其应用进展

昝孟晴, 牛剑钊, 许鸣镝, 刘倩

2022, 53(10): 1402-1407. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.004

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首先阐述了连续制造与过程分析技术的概念，并介绍了与药品连续制造相关的指导原则和相关控制策略的考虑。随后概述了药品连续制造过程中常用的分析工具( 如近红外光谱法、拉曼光谱法、太赫兹脉冲成像、超声波技术、X 射线显微成像技术等) 的原理、特点及应用实例。最后总结了影响药品连续制造的因素和过程分析技术应用存在的困难，并对药品连续制造的发展方向进行展望，为与连续制造相关的过程分析技术的发展提供了参考。

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专论与综述

用于治疗骨髓纤维化的小分子JAK 抑制剂及其专利研究

黄璐, 孙建, 王明伟, 葛凡

2022, 53(10): 1408-1418. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.005

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该研究梳理了全球已获批上市和正在研发中的用于治疗骨髓纤维化的小分子JAK 抑制剂药物品种情况，对其中3 个重点药物磷酸芦可替尼、盐酸菲卓替尼、枸橼酸帕克替尼的研发进展，以及涉及其化合物、晶型、盐型、工艺、药物制剂、药物组合物、新用途和衍生物等不同技术主题的已公开专利进行研究和分析，以期为医药企业在进行有关药物的立项与开发、新的专利挖掘、专利保护及专利布局时，提供有效的产品信息和专利信息等参考。

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研究论文

枸橼酸舒芬太尼有关物质的合成

张肖杰, 苗庆柱, 贾晋阳, 杜超宇, 何凤

2022, 53(10): 1419-1423. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.006

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为了控制枸橼酸舒芬太尼的质量，合成了5 种有关物质：N-[4-( 甲氧基甲基) 哌啶-4- 基] -N- 苯基丙酰胺( 有关物质A)、顺-4-( 甲氧基甲基) -4-(N- 苯基丙酰胺基) -1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶1- 氧化物( 有关物质B)、反-4- ( 甲氧基甲基)-4-(N- 苯基丙酰胺基)-1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶1- 氧化物( 有关物质Ⅰ )、[4-( 苯胺基)-1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶-4- 基] 甲醇( 有关物质C)、N-[4-( 甲氧基甲基)-1-[2-( 噻吩-2- 基) 乙基] 哌啶-4- 基]-N- 苯基乙酰胺枸橼酸盐( 有关物质D)。这些化合物均经NMR 和ESI-MS 确证了结构，可作为枸橼酸舒芬太尼质量控制的对照品。

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研究论文

断裂内含肽介导的抗体铰链区氨基酸序列的还原剂非依赖型反式剪接

张静, 张婕雨, 惠子, 朱建伟, 陈俊升

2022, 53(10): 1424-1431. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.007

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断裂内含肽介导的蛋白质反式剪接在蛋白质工程领域有巨大的应用前景。天然的断裂内含肽Aes123 PolB1 氨基酸序列中不含半胱氨酸，且反应无需还原剂催化，适用于结构中含二硫键的蛋白质的剪接。该研究尝试使用Aes123 PolB1 对IgG 抗体铰链区氨基酸序列EPK/SCD 进行反式剪接，结果表明，Aes123 PolB1 可以在体内外剪接EPK/SCD 序列。并对影响内含肽反式剪接的因素如氯化钠浓度、pH 值和温度进行了考察，结果表明在所考察范围内，Aes123 PolB1 均能在 EPK/SCD中进行反式剪接且产物生成率相当。该研究实现了抗体铰链区氨基酸序列EPK/SCD在非还原条件下的反式剪接，为断裂内含肽应用于抗体药物尤其是双特异性抗体药物的非还原无痕剪接提供了理论和试验依据。

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研究论文

新型重组Ulp1 的制备工艺研究

徐海悦, 吴勇, 李乐乐, 黄宗庆, 化浩举, 冯军

2022, 53(10): 1432-1438. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.008

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类泛素特异性蛋白酶1(Ulp1) 是从融合蛋白中移除小分子泛素相关修饰物蛋白(SUMO) 标签工艺中的重要工具蛋白酶，在重组多肽和蛋白生产制备中具有广泛应用。Ulp1 蛋白易聚集的特性给下游分离纯化工艺带来了诸多挑战。为克服这些问题，本研究设计并重组表达制备了一种S13-Ulp1 融合蛋白，以提高Ulp1 酶的溶解度，减少聚集，同时降低蛋白等电点，便于采用阴离子交换色谱纯化。通过对发酵、澄清等步骤的工艺参数进行优化，建立了一条发酵表达产量高、纯化工艺简便的S13-Ulp1 融合蛋白制备工艺。优化后发酵产量达到了2.34 g/L，下游分离纯化总收率为64％，制得的 S13-Ulp1 蛋白的SDS-PAGE 纯度为95％。经酶切试验验证，S13-Ulp1 融合蛋白具有与Ulp1 相同的特异性，可高效地移除SUMO 标签，获得目的多肽。

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研究论文

凝血因子Ⅷ的长效缓释温敏型水凝胶的研制

邹茜茜, 郜珍叶, 张伟捷, 吴飞, 金拓

2022, 53(10): 1439-1445. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.009

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凝血因子Ⅷ (F8) 作为治疗血友病常用药物之一，存在半衰期短(10 ～ 14 h) 的缺点，其注射剂需每周多次给药。为获得F8 的长效缓释制剂，该研究通过热开环聚合法得到具反向热敏性质的三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA 作为温敏水凝胶基质，制备了一种新型长效缓释的温度敏感型水凝胶载F8 制剂，在4 ℃及以下呈溶液，37 ℃附近呈凝胶，并考察了其体外活性及体内外释放行为。结果显示，体外释放试验中，d1 突释了约17.4％的载药量，总共实现了3 周左右的释放，22 d 时F8 的累积释放率达到92％；制剂成胶前后F8 活性达到97％以上，且释放过程中释放液中的F8 活性仍能维持在60％以上，提示温敏水凝胶中的F8 能维持稳定。体内释放曲线表明，大鼠在给药后1 h 达到血药浓度峰值，为 (113.21±14.50)ng/ml，整个缓释周期内，血药浓度可维持在最低治疗浓度(10 ng/ml) 以上长达15 d。该研究成功开发了一种F8 长效缓释制剂，具有临床应用潜力。

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研究论文

基于QbD 方法的精氨酸布洛芬颗粒工艺研究

姜绍波, 杨蕾, 魏晓慧

2022, 53(10): 1446-1452. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.010

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本研究充分运用质量源于设计(QbD) 的理念和方法，建立了精氨酸布洛芬颗粒的流化床顶喷制粒工艺。首先剖析精氨酸布洛芬颗粒的目标产品质量概况(QTPP) 和关键质量属性(CQAs)，并通过风险评估筛选出与顶喷制粒工艺相关的 CQAs，确定将含量和粒度分布作为考察指标；其次通过失效模式与影响分析(FMEA) 法对工艺参数进行风险评估，筛选出高风险的关键工艺参数(CPPs)，确定以喷液速度和雾化压力为研究变量。进一步采用中心复合设计(CCD) 进行工艺优化，应用Design Expert 10 软件对试验结果进行响应面分析并建立工艺参数模型，制定制粒工艺参数的设计空间和优化后的操作空间。最终优化后的工艺参数操作空间为：进风量55 ～ 70 m3/h，产品温度40 ～ 45 ℃，雾化压力为80 ～ 120 kPa，喷液速度为17.5 ～ 18.5 g/min。经过验证性试验确认，该条件下所制得的颗粒收率高，含量和粒度分布满足内控要求，且工艺稳定。

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研究论文

HER2 阳性乳腺癌重组免疫毒素TP25 冻干工艺的研究

彭延杰, 张林, 庞政, 仲立军, 刘芳

2022, 53(10): 1453-1457. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.011

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TP25 是一种针对人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 阳性乳腺癌的高活性重组免疫毒素。本研究通过冻干制品外观及四唑氮法测得的复溶后TP25 的半抑制浓度(IC50) 筛选并优化了TP25 的冻干保护剂配方及冻干工艺流程。结果显示，在采用3.50 μg/ml 人血白蛋白与40.0 μg/ml 甘露醇为复合冻干保护剂的试验组中，冻干制品外观光滑饱满，产品活性回收率最高。本研究推进了TP25 产业化制备的开发进程，也为同类生物制品的冻干研究提供了思路。

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研究论文

3 种上市鼻喷雾剂的鼻黏膜渗透性和安全性评价

高亚东, 江文明, 乐健, 丁敬远, 郭圣荣

2022, 53(10): 1458-1464. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.012

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比较了临床上用于治疗变应性鼻炎的1 种布地奈德鼻喷雾剂和2 种糠酸莫米松鼻喷雾剂的鼻黏膜渗透性和药物动力学特征。本试验检测了这2 种原料药的溶解度，以及3 种上市鼻喷雾剂中药物对山羊鼻黏膜的渗透性和滞留性、给予大鼠后血浆和主要组织中药物浓度。结果显示，布地奈德在25 ℃超纯水中的溶解度为(18.92±0.03) μg/ml，而糠酸莫米松在水中的溶解度低于本研究分析方法的线性下限(5 μg/ml)。鼻喷雾剂中布地奈德透山羊鼻黏膜的速率为1.07 μg·cm–2·h–1，而2 种糠酸莫米松鼻喷雾剂中的透黏膜速率均低于0.77 ng·cm–2·h–1 ；滞留在山羊鼻黏膜中的布地奈德为19.27 μg，也显著高于2 种糠酸莫米松鼻喷雾剂的鼻黏膜药物滞留量( 分别为2.27 和2.61 μg)。在将相当于5 倍成人单日剂量的3 种鼻喷雾剂给予大鼠后，大鼠血浆和各组织样品中的药物浓度均低于1 ng/ml，说明吸收入血的药量非常少，3 种上市鼻喷雾剂使用时安全性较高。

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研究论文

GC-MS 和UPLC-Q-TOF-MS 法测定工业大麻花叶中的化学成分

孙静, 周靖, 罗嘉嘉, 徐云辉, 华茉莉

2022, 53(10): 1465-1481. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.013

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收集了2019 年和2020 年云南、黑龙江两地合法种植的9 批工业大麻花叶原料，采用GC-MS 法研究其中挥发性成分的组成，共指认出64 个组分，其中共有组分21 个，并通过对照品比对确认其中的β- 蒎烯(8)、氧化石竹烯(9)、葎草烯(10)、柠檬烯(11) 和β- 石竹烯(12)；采用UPLC-Q-TOF-MS 法研究其中非挥发性成分的组成，共指认出49 个组分，包括27 个植物大麻素类、13 个黄酮类、5 个大麻螺烷类、2 个脂肪酸类、1 个二氢菲类和1 个酚类化合物，其中共有组分21 个，涉及12 种大麻素，并以市售或自制对照品比对确认7 种大麻素为Δ9- 四氢大麻酚(1)、大麻二酚(2)、大麻二酚酸(3)、次大麻二酚(4)、大麻酚(5)、大麻环萜酚(6) 和大麻环酚(7)，为国内工业大麻的医药应用开发提供了参考。

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研究论文

基于逐步回归法分析磺丁基-β-环糊精钠增溶能力一致性的影响因素

王晓锋, 王会娟, 张靖, 肖新月, 杨锐

2022, 53(10): 1482-1487. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.014

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测定了磺丁基-β- 环糊精钠( SBE-β-CD) 的含量、平均取代度、取代度分布、酸度、水分和粒度分布等质量指标。采用逐步回归法分析了影响其增溶能力一致性的关键因素。结果表明，SBE-β-CD 增溶能力的逐步回归分析模型中仅余下水分变量，水分能够对增溶能力产生显著的负向影响，高达–95.4％。进一步对水分和取代度分布数据进行逐步回归分析，结果显示取代度3 和取代度10 这2 个组分的相对含量对水分具有较高的影响权重，分别为58.1％和–57.3％。本研究表明，通过优化取代度3 和取代度10 这2 个组分的相对含量，也许可以调节终产品中的水分含量，从而改善SBE-β-CD 产品的增溶能力。

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研究论文

水活度对拉氧头孢钠及注射用拉氧头孢钠稳定性的影响

黄有兴, 王远景, 李国琼, 云译慧, 陈泽伦

2022, 53(10): 1488-1493. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.015

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本研究旨在探讨水活度(Aw) 对拉氧头孢钠(1) 化学稳定性的影响。开展加速试验分别考察不同Aw 的1 原料药及注射用1 在6 个月期间降解杂质的产生速度，并进行相关性分析。结果显示，3 种降解杂质( 杂质3、4、6) 与Aw 有显著的相关性。当1 原料药及注射用1 的Aw 小于0.10 时，加速稳定性试验各杂质变化不显著；当1 原料药及注射用1 的 Aw 大于0.11 时各杂质均产生变化，特别是杂质3、4、6 呈急剧增高。试验证明1 的引湿性强，其法定水分控制限5.0％与Aw 增高的拐点相近，为确保产品质量，建议收紧水分控制限度。

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研究论文

HPLC 法测定复方氨基酸注射液(18AA) 中胱氨酸与半胱氨酸的含量及其在药品质量评价中的应用

邵天舒, 郭雷, 李潇, 周长明

2022, 53(10): 1494-1498. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.016

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建立了HPLC 法测定复方氨基酸注射液(18AA) 中胱氨酸(1) 与半胱氨酸(2) 的含量。色谱柱采用Waters SunFire C18 柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)，流动相A 为硫酸铵缓冲液∶乙腈(97 ∶ 3)，B 为乙腈，梯度洗脱。检测波长为205 nm，柱温为40 ℃，进样量为25 μl。结果显示，1 和2 分别在0.002 ～ 0.040 mg/ml 和0.001 ～ 0.027 mg/ml 内线性关系良好，检测限分别为0.99、0.67 μg/ml，平均回收率(n=9) 分别为102.3％和100.5％，RSD 分别为1.6％和1.5％。处方模拟试验结果显示，样品中1 含量低于标示量可能与抗氧剂亚硫酸氢钠的添加有关。建立的方法简便、快速、准确，可为复方氨基酸注射液中1 和2 的测定提供参考。

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研究论文

应用近红外光谱法快速测定聚乙烯醇的玻璃化转变温度

王倩倩, 王晓锋, 涂家生, 孙会敏

2022, 53(10): 1499-1503. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.017

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应用傅里叶变换近红外漫反射光谱技术，并通过选择光谱预处理方法和优化模型，建立了准确度较好的聚乙烯醇玻璃化转变温度的近红外定量分析模型，并验证了其可行性。验证试验结果表明，其预测值接近差示扫描量热法的测定值，适合快速筛选聚乙烯醇的玻璃化转变温度。

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研究论文

夫西地酸晶型转化的影响因素考察

冷凤, 李晓露, 任风芝, 李宁, 杨朝晖

2022, 53(10): 1504-1510. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.018

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采用正交试验法考察了结晶温度、抗溶剂滴加速度、结晶初始浓度以及晶种加入时机等因素对夫西地酸(1) 多晶型的影响，结果表明结晶温度是影响1 多晶型产生的关键因素，其次为抗溶剂滴加速度。当结晶温度为40 ℃，同时抗溶剂加入速度为0.1 ml/min 时，全部生成1 无水物；结晶温度控制在20 ～ 30 ℃，抗溶剂加入速度控制在0.2 ml/min 以上时，可以得到合格的1 半水合物。利用过程分析技术工具实时记录1 抗溶剂结晶过程，揭示了1 转晶过程中的变化。对制备的1 半水合物和1 无水物2 种晶型进行了粉末X 射线衍射和红外光谱法的表征分析，结果与文献报道一致。本研究结果可为1 半水合物的规模化生产提供技术指导。

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研究论文

阿伦尼乌斯方程在注射用右雷佐生杂质增长预测中的应用

刘洋, 张雅茹, 周佳佳, 章晓骅, 徐丹

2022, 53(10): 1511-1515. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.019

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采用阿伦尼乌斯方程预测注射用右雷佐生杂质变化趋势。考察注射用右雷佐生在50、60、65、75、80 ℃下杂质 A 和杂质B 水平，计算速率常数( k)，采用标准最小二乘法线性回归得杂质A 的阿伦尼乌斯方程为lnk=–9.612–3.7/T (R2=0.953 8，P<0.000 1)，杂质B 的阿伦尼乌斯方程为lnk=–7.546–2.3/T(R2=0.959 1，P<0.000 1)。采用拟合的阿伦尼乌斯方程预测3 批中试制剂在25 ℃放置12 个月的杂质A 与杂质B 水平，并计算与实测值的偏差。3 批制剂中杂质A 的预测值与实测值的偏差分别为0、16.67％和0，杂质B 的预测值和实测值的偏差分别为4.76％、5.26％和5.56％；并预测在25 ℃放置51 个月内，注射用右雷佐生制剂杂质水平在限度范围内。该研究建立的阿伦尼乌斯方程能有效预测注射用右雷佐生杂质A 和杂质B 的增长趋势，可作为本品稳定性研究的数据支持。

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药学管理与信息

注射剂类药品生产风险防控检查的分析与改进对策

陆仕华, 李杉, 蒋明艳, 赵杰, 蒋受军, 张洁

2022, 53(10): 1516-1521. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.020

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注射剂类药品品种为高风险品种，为确保药品的质量安全，充分了解注射剂类药品生产企业在生产过程中存在缺陷和风险的规律及特点就显得尤为重要。文章分析汇总了2020 年广西辖区内11 家注射剂类药品生产企业接受风险防控检查产生的缺陷情况，结果显示，企业在无菌工艺模拟试验、无菌操作、洁净区环境监测、质量管理体系、偏差管理、文件记录信息或内容以及工艺验证和确认7 个方面存在不足。建议注射剂生产企业加强风险管理意识，重点关注生产过程中出现的薄弱环节，持续提升注射剂企业生产过程中的无菌保障水平，全面提高无菌药品的质量。

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药学管理与信息

探讨大数据推动药品注册上市改革

张联

2022, 53(10): 1522-1525. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.021

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通过研究药品上市许可申请流程，探讨各相关方如何以大数据平台为基础，以药品上市许可申请路径为主线，通过数据整合优化业务流程，形成数据产权清晰、权责明确的线上数据审评和线下数据溯源相结合的审评检查体系。实行药品审评项目经理制，推动国家各行政部门参与人员通过大数据平台进行平行作业，完成审评、检查、检验、监测、评价等业务流程。实现药品全生命周期数字化管理，在互联网条件下各部门协同工作，促进创新药品高效上市，以满足人民健康需求。

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