中国医药工业杂志

Select

专论与综述

连续制造在口服固体制剂中的研究与应用

唐艺菲, 吴闻哲, 王健

2022, 53(09): 1227-1239. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.001

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

口服固体制剂的生产模式正逐渐由批制造转向连续制造。利用过程分析技术对生产过程中的原材料、中间产品和最终产品的关键质量属性进行在线分析和控制，可实现高效率生产、自动化监控、高产品质量要求，并实现实时放行测试。连续制造集成了连续生产线、过程分析技术和先进反馈控制系统，更加符合制药工业 4.0 理念。本研究综述了连续制药的发展历程和现状、连续制造生产过程和过程分析技术在口服固体制剂连续制造中的应用，以期为口服固体制剂连续制造研究提供参考。

Select

专论与综述

脂质纳米载体用于口服递送蛋白多肽药物的研究进展

欧阳俊芳, 张永杰, 陈西敬

2022, 53(09): 1240-1250. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.002

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

蛋白多肽药物具有良好的特异性和生物相容性，治疗效果较好。由于口服给药途径的患者顺应性和安全性更佳，蛋白多肽药物的口服递送已成为当前材料学与药剂学领域的研究热点之一。然而，口服生物大分子药物在胃肠道的稳定性及吸收程度却非常受限。脂质纳米载体能通过化学修饰、疏水离子配对等多种方式有效包载亲脂或亲水性蛋白多肽药物，同时经表面修饰后的脂质纳米载体能克服口服吸收的众多生理屏障，继而促进药物在混合胶束中溶解，增强淋巴摄取，因此具有良好生物相容性和体内稳定性。本研究综述了脂质纳米载体对蛋白多肽药物的包载方式及其克服生理屏障的相应机制，介绍了其提高蛋白多肽药物口服生物利用度的重要特性和最新研究进展，并展望了其潜在应用及发展前景。

Select

专论与综述

湿法介质研磨技术制备注射用纳米混悬剂及其质量评价研究进展

曾素梅, 蔡文坚, 曾少群, 姚美村, 岳峰

2022, 53(09): 1251-1261. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.003

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

湿法介质研磨技术已被证实是一种可行的提高难溶性药物生物利用度的手段，操作简单、能避免使用有机溶剂、产品的载药量高，尤其适合制备注射用纳米混悬剂。本研究综述了湿法介质研磨技术制备注射用纳米混悬剂的研究进展，介绍了适用的药物活性成分、稳定剂、分散剂、冻干保护剂，并对其工艺参数和产品的关键质量评价指标进行了分析，期望为湿法介质研磨技术制备注射用纳米混悬剂的研究与开发提供依据，助力安全、有效、质量可控的注射用纳米混悬剂更快地从实验研究转化为临床应用。

Select

专论与综述

基于肠道微生物的口服药物生物利用度研究进展

李慧芳, 袁天杰, 江曙

2022, 53(09): 1262-1269. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.004

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

口服给药是目前较普遍的给药方式之一，具有安全性高、经济便捷等特点。然而，许多药物的强大功效与其口服后较低的生物利用度之间有巨大差异，限制了应用。近年来的研究显示，这种差异与肠道中作为有效生物反应器的肠道微生物密切相关。肠道微生物除了可通过生物转化直接参与药物代谢外，还可通过调节宿主肝脏代谢酶以及转运蛋白的表达间接影响药物的口服生物利用度。本研究简要介绍了影响药物生物利用度的因素，主要探讨了肠道微生物及益生菌对药物生物利用度的影响，为进一步了解肠道微生物与药物口服生物利用度的关系，以及如何提高药物口服生物利用度提供文献参考。

Select

研究论文

非奈利酮的合成

毛远湖, 程飞, 贺庆, 刘斌, 汤磊

2022, 53(09): 1270-1273. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.005

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

该文合成了糖尿病肾病治疗药物非奈利酮。用3,5,5- 三甲基-4,6- 二氧杂环己-2- 烯-1- 酮(16) 与3- 羟基丙腈反应得到乙酰乙酸2- 氰基乙酯(6)，然后与4- 氰基-2- 甲氧基苯甲醛和4- 氨基-5- 甲基-2- 羟基吡啶发生连续的Knoevenagel 缩合和Hantzsch 环化反应，最后再通过O- 烷基化、水解、氨解和手性色谱柱拆分得非奈利酮，总收率30.8％ ( 以16 计)，纯度99.7％，ee 值99.4％。改进后的工艺操作简便、反应温和、收率提高、成本降低。

Select

研究论文

磷酸奥司他韦关键起始原料的非对映异构体合成

陈德宝, 盛荣

2022, 53(09): 1274-1278. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.006

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

(1R,5S,6S) -5-( 戊烷-3- 基氧基) -7- 氧杂双环[4.1.0] 庚-3- 烯-3- 羧酸乙酯(2) 是合成磷酸奥司他韦(1) 的关键起始原料。该研究以莽草酸为原料，经酯化、3- 戊酮叉保护、苯甲酰基保护、缩酮还原开环、甲磺酰基保护、碱处理等6 步反应合成了2 的(1R,5R,6R)- 型非对映异构体3，为评估关键起始原料2 和原料药1 的手性纯度提供对照。目标物经1H NMR、13C NMR 和ESI-MS 等确证结构。

Select

研究论文

琥珀酸舒马普坦鼻喷雾剂的研制

冯莹, 褚国彪, 赵新, 赵志惠, 静振波

2022, 53(09): 1279-1285. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.007

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究首先优化了琥珀酸舒马普坦鼻喷雾剂中渗透压调节剂用量、防腐剂种类和用量，以及制剂pH 值。随后通过研究苯扎氯铵抑菌效力、有关物质含量、兔鼻黏膜刺激以及豚鼠过敏反应等，评价制剂安全性。最后采用LC-MS 法测定 Beagle 犬血浆中舒马普坦浓度，研究了自制制剂与参比制剂(Imitrex) 的药动学行为。结果表明，自制琥珀酸舒马普坦鼻喷雾剂pH 值、渗透压、有关物质、每喷主药含量与原研制剂无显著性差异，并且未出现刺激性和过敏性。给予自制制剂和参比制剂后，犬体内舒马普坦cmax 分别为(319.7±149.0) 和(296.0±84.5)μg/L，tmax 分别为(0.75±0.3) 和(0.89±0.63)h，自制琥珀酸舒马普坦鼻喷雾剂相对生物利用度为105.6％，与参比制剂生物等效。

Select

研究论文

卡铂长循环脂质体的制备及其在大鼠体内的药动学

问天娇, 李思颖, 李蝉, 张欣娜, 崔京霞

2022, 53(09): 1286-1291. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.008

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

该研究采用被动载药的方式制备了分别含卡铂20 和10 mg/ml 的卡铂长循环脂质体A、B，对其理化性质进行了分析，并应用原子吸收光谱法测定血浆中的药物浓度以评价其在SD 大鼠体内的药动学行为。研究结果表明，制得的卡铂脂质体分散性、流动性、重现性良好，粒径约为100 nm。卡铂长循环脂质体A、B 的AUC 分别为(1 667.87±642.98) 和 (1 359.43±583.61)h·mg·L–1，cmax 分别为(96.72±27.21) 和(63.04±22.15)mg/L，t1/2 分别为(15.02±5.72) 和(22.90±5.64)h，在同等给药剂量下与游离药物组相比，均显著提高。卡铂长循环脂质体可延长药物在血液中的循环时间，有利于提高药物在肿瘤组织中的浓度，进而增强疗效，有望为卡铂新剂型的研究提供思路和参考。

Select

研究论文

盐酸利多卡因双层颊黏膜黏附膜剂的研制及表征

黄月英, 唐晓萌, 王志君, 胡叶帅, 宋洪杰

2022, 53(09): 1292-1297. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.009

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究采用浇铸法制备了盐酸利多卡因双层颊黏膜黏附膜剂，一层为含药层，一层为隔离层。采用扫描电镜、衰减全反射傅里叶变换红外光谱等方法对该膜剂进行表征，考察了制品的机械性能、pH 值、厚度、质量差异、黏附时间、含量均匀度、崩解时间、体外溶出度。结果表明，该膜的抗拉强度为(4.4±0.3)MPa，断裂伸长率为(10.5±0.7)％，pH 值为6.06±0.06，厚度为(0.105 2±0.012 8)mm，质量差异为(0.105 0±0.007 0) g，黏附时间为(30±2)min，崩解时间为 (3±1)min，含量均匀度符合要求。由于在隔离层中加入了枸橼酸，实现了掩味作用。

Select

研究论文

基于UPLC 指纹图谱结合化学计量学方法评价癃闭舒制剂

申莉萍, 王嘉伟, 胡晓, 靳建杰, 黄春跃

2022, 53(09): 1298-1305. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.010

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了癃闭舒(1) 制剂的超高效液相色谱(UPLC) 指纹图谱。采用UPLC 技术对1 制剂的甲醇提取液进行分析，色谱柱采用Waters ACQUITY UPLC® HSS T3 柱(2.1 mm×100 mm，1.8 μm)，流动相A 为0.1％磷酸溶液，B 为乙腈，梯度洗脱。流速为0.2 ml/min，柱温为30 ℃，检测波长为221 nm。采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统确定12 个色谱峰作为1 胶囊对照指纹图谱的共有峰，并通过与标准品比对，指认了9 个共有峰。采用相似度分析、主成分分析及正交偏最小二乘法分析等化学计量学方法，对39 批不同厂家的1 胶囊及片剂进行分析。结果显示1 胶囊和1 片具有一定的差异性，其中5 个共有峰( 峰1、8、9、10 和11) 的差异性显著，反映出不同厂家1 制剂生产所用的补骨脂和山慈菇药材质量各异。建立的方法简便、快速、准确且可重复，为1 制剂的质量评价提供了试验依据。

Select

研究论文

1H NMR 法测定小儿复方氨基酸注射液中的氨基酸

黄凯, 胡亚一, 孙文霞, 贾幼智, 潘红娟

2022, 53(09): 1306-1310. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.011

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

基于1H NMR 法确定了20 种常见氨基酸的鉴定特征峰，快速鉴别了小儿复方氨基酸注射液(18AA- Ⅱ ) 中除半胱氨酸外的18 种氨基酸。排除重叠信号干扰，确定了专属性强的质子信号，并经13C NMR 和异核单量子相关谱(HSQC) 谱图验证准确有效。同时以吡嗪作为内标物，可定量测定酪氨酸和乙酰酪氨酸，为鉴别多组分氨基酸制剂提供了一种直接、快速、简便、有效的方法。

Select

研究论文

基体匹配- 电感耦合等离子体质谱法测定钆喷酸葡胺中24 种元素杂质

李忠, 吴杨, 聂金菊, 许奇, 黄逸文

2022, 53(09): 1311-1317. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.012

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了基体匹配- 电感耦合等离子体质谱(ICP-MS) 法测定钆喷酸葡胺(1) 中的24 种元素杂质，即镉(Cd)、铅(Pb)、砷(As)、汞(Hg)、钴(Co)、钒(V)、镍(Ni)、铊(Tl)、钯(Pd)、铱(Ir)、锇(Os)、铑(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、银(Ag)、铂(Pt)、锂(Li)、锑(Sb)、钡(Ba)、钼(Mo)、铜(Cu)、锡(Sn)、铬(Cr)、金(Au)。以氧化钆(Gd2O3) 为基体制备标准溶液，通过基体匹配法结合在线多元素虚拟内标消除基质效应，通过氦气碰撞模式消除多原子离子干扰。结果显示， 24 种元素的线性相关系数均大于0.99 ；检测限和定量限均满足人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)Q3D 控制阈值的要求；重复性试验RSD(n=6) 均小于15％，平均回收率(n=9) 均在80％～ 120％。建立的方法灵敏度高、准确性好，可有效消除基质效应，可用于1 中24 种元素杂质的测定与风险评估。

Select

研究论文

HPLC 法测定来曲唑中苄基氯类基因毒性杂质

潘再秀, 常天歌, 朱建, 赵冬梅, 曹志凌

2022, 53(09): 1318-1321. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.013

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了HPLC 法测定来曲唑(1) 原料药中苄基氯类基因毒性杂质对氰基二氯苄(2) 和4-(1H-1,2,4- 三唑-1- 基氯甲基) 苯甲腈(3)。色谱柱采用Alltima C18 柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相A 为水，B 为乙腈，梯度洗脱，检测波长为230 nm，柱温为25 ℃，流速为1.0 ml/min。结果显示，2 和3 分别在0.014 8 ～ 0.933 7 μg/ml、0.028 6 ～ 0.871 5 μg/ml 内线性良好，平均回收率(n=9) 分别为99.9％和98.9％，RSD 分别为0.59％和0.52％。建立的方法准确性好、灵敏度高，适用于1 原料药中苄基氯类基因毒性杂质的检测。

Select

研究论文

基于傅里叶变换红外光谱技术快速测定磺丁基-β- 环糊精钠的平均取代度

王晓锋, 许凯, 张靖, 王会娟, 肖新月, 杨锐

2022, 53(09): 1322-1327. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.014

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

首先利用核磁共振波谱法测定磺丁基-β- 环糊精钠(SBE-β-CD) 样品的平均取代度(DS)，作为DS 标准值。然后，采集β- 环糊精(β-CD) 和SBE-β-CD 的红外光谱并进行峰归属解析，以确定检测波数和对照波数。依据朗伯- 比尔定律，建立检测波数和对照波数的吸光度比值与DS 标准值的线性关系。最后，对建立的基于红外光谱技术测定DS 的方法进行评价。结果显示，检测波数为约1 204 cm–1，对照波数为约1 081 cm–1 ；吸光度比值与DS 间的线性关系良好。外部佐证结果显示，基于红外光谱法测得的DS 与由核磁共振波谱法获得的DS 标准值基本一致，不同型号红外光谱仪测得的DS 结果也基本一致，为环糊精衍生物的DS 测定提供了理论基础。

Select

研究论文

盐析-顶空气相色谱法测定三层共挤输液袋中油墨残留溶剂在复方电解质葡萄糖注射液中的迁移量

田绍琼, 陈苑, 梅蕾, 林黄静, 张毅兰

2022, 53(09): 1328-1332. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.015

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了盐析- 顶空气相色谱法测定三层共挤输液袋中油墨残留溶剂丁酮(2)、甲基异丁基酮(3) 和正丁醇(4) 在复方电解质葡萄糖注射液(1) 中的迁移量。采用HP-INNOWAX 色谱柱(60 m×0.32 mm×0.50 μm)，氢火焰离子化检测器，柱流速为1.2 ml/min，进样口温度为200 ℃，顶空瓶中加入盐析试剂无水硫酸钠2.5 g。结果显示，2、3 和4 分别在相应浓度范围内线性关系良好，检测限分别为0.006、0.002 6、0.012 μg/ml，平均回收率(n=3) 分别为100.9％、104.4％、 96.1％，RSD 分别为4.1％、6.2％、6.2％。建立的方法专属性好、灵敏度高、操作简便，可用于测定2、3 和4 在1 中的迁移量。

Select

研究论文

阿立哌唑多晶型的制备及表征

谢东锋, 益兵, 高强, 何军, 王哲烽

2022, 53(09): 1333-1338. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.016

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究共制备了阿立哌唑的 7 种晶型，即药用晶型一水合物和晶型Ⅲ，以及与药用晶型有关的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ和半乙醇化合物。阿立哌唑的晶体可通过单一溶剂或混合溶剂经重结晶或不同温度加热等方法制备。通过粉末X 射线衍射(PXRD)、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA) 和偏光显微镜等方法对不同晶型进行表征。本研究开发了3 种新的晶型制备方法。试验表明，将一水合物和半乙醇化合物加热后会转变为晶型Ⅲ，而当在不同温度下直接加热晶型Ⅲ、晶型Ⅳ和晶型Ⅴ时，则会转变为晶型Ⅰ，且加热转晶过程并未引起有关物质增加。

Select

研究论文

厚朴酚-川芎嗪共晶的制备、表征及溶解度研究

刘鑫娜, 张彦翠, 邸科前, 李雪娇, 赵兴华

2022, 53(09): 1339-1346. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.017

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究利用晶体工程技术制备厚朴酚(1) - 川芎嗪(2) 共晶以提高1 的溶解度，弥补2 易升华的缺陷。利用球磨法或旋转蒸发法制备1-2 的共晶，再以缓慢挥发法培养单晶，对所得产物的理化性质进行表征，并研究其溶解度及升华性质。单晶结构分析表明，该共晶不对称单元中1 与2 的比例为2 ∶ 1，为P-1 空间群，1 分子中的-OH 与2 中的N 原子形成强氢键(-O-H···N)。试验表明，共晶中1 的最大表观溶解度为(18.63±0.17)μg/ml，约是1 的4.7 倍；24 h 的减重试验结果显示在25 ℃和相对湿度10％的条件下，2 在24 h 的失重率约为49.03％，而1 以及1-2 共晶未观察到失重现象。本研究表明，制备的1-2 共晶提高了1 的溶解度、显著改善了2 易升华的特性，可扩大1 和2 的临床应用，为提高难溶性中药溶解度的研究提供了参考。

Select

研究论文

图像分析技术用于微丸包衣膜厚度的在线测量

赵洪波, 何高法, 梁学辉, 任建兵, 陈嘉乐

2022, 53(09): 1347-1354. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.018

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

微丸包衣厚度是包衣质量评价的重要指标之一。为准确测量包衣厚度、提高包衣质量，开发了一种基于图像分析技术的微丸包衣厚度在线测量方法，即通过布置在流化床包衣腔周边的图像获取单元阵列拍摄包衣过程中微丸的实时图像，经图像处理后获得微丸的当前统计学平均直径，最后通过各时间点微丸直径计算适时的平均包衣厚度；针对因微丸粘连而在图像处理中出现伪轮廓的问题，提出了一种“比较坐标法”进行轮廓识别，可准确区别伪轮廓与目标轮廓；与传统的轮廓分离算法相比，“比较坐标法”能最大程度地保留原始轮廓区域的大小。分别使用直径0.6、1.0 和1.4 mm 的丸芯在流化床中进行包衣试验，然后测量经历不同包衣时长后颗粒的实时直径和包衣厚度，最后使用显微测量法进行了对比验证。结果表明，该方法能对流化床包衣过程中微丸的包衣厚度进行准确测量。

Select

研究论文

最小二乘法用于高压灭菌器温度与压力的拟合研究

董礼, 李波, 杨坤, 张惠铭, 韩宇, 韩瑞萍

2022, 53(09): 1355-1359. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.019

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

为考察常用高压灭菌器中饱和蒸汽温度与压力的关系，采用国际上公认的安托万方程进行数据拟合。以非线性最小二乘法求解，通过误差平方和(SSE)、均方根误差(RMSE)、相关系数(R2)、残差来判断拟合效果的优劣，并用本公司的高压灭菌器蒸汽管路系统对最小二乘法的拟合结果进行验证，结果显示其具良好的适合性及一致性，为高压灭菌器的验证提供了参考。

Select

药学管理与信息

国内改良型新药研发现状和临床优势的注册考量

常洪委

2022, 53(09): 1360-1364. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.020

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

按照2016 年颁布的药品注册分类办法，改良型新药属于2 类新药。相较于创新药的创新性要求、仿制药的一致性要求，改良型新药更侧重药品的优效性，具体表现为提高有效性、改善安全性、提高依从性。目前，国内改良型新药仍处于起步阶段，但申报数量逐年递增。该文梳理并分析了自新的注册分类改革至今，国内改良型新药相关的政策法规和受理获批情况，并结合工作实际，对改良型新药在临床优势方面的注册考量提供一些建议，以期为改良型新药研发和注册申报提供有价值的参考。

Select

药学管理与信息

新法规形势下企业化学药品质量标准研究挑战及应对策略

马杰, 王建耀, 董志奎, 欧永玉

2022, 53(09): 1365-1370. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.021

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

药品质量标准研究关系着药品的安全性、有效性和质量可控性。须采用科学的风险评估，寻找出关键质量属性，进行合理的空间设计，最后制定出可行的、全面认知的质量标准。该文通过梳理及总结企业中药品标准从研发初期建立至获批后实施的实际情况，总结出代表性问题，分析可能导致影响质量标准转化和实施的主要因素，提出和阐述了在国家新的药品管理法规体系下，药品质量标准研究面临的挑战及应对策略，对如何更好地制定具有“适用性”的标准进行了总结讨论，并对企业在标准管理、风险管控等方面提出了相关建议。

Select

药学管理与信息

关于药品标准必要专利许可适用FRAND 原则的思考

冯亚平, 曹丽荣

2022, 53(09): 1371-1376. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.09.022

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

标准必要专利是技术标准和专利结合的产物，其在专利许可中处于天然的优势地位。FRAND 原则即要求标准必要专利权人在实施许可时遵循公平、合理、无歧视原则。马来酸桂哌齐特注射液系列案件揭示了我国药品标准必要专利许可的特殊性及其对提高药品可及性的重要性。药品具有生命关联性，药品标准必要专利许可存在适用FRAND 原则的必要性。目前我国药品标准必要专利许可适用FRAND 原则存在是否适用规定不明晰、权利人拒绝FRAND 许可声明时处置方法缺失、现有药品专利纠纷早期解决机制下权利人更易拒绝FRAND 许可等困境。建议在药品标准必要专利许可中引入FRAND 原则、完善药品专利纳入标准时专利权人拒绝FRAND 许可声明的行政处置机制、建立药品标准必要专利许可适用FRAND 原则相关的立法和司法配套机制，以期更好地促进我国药品专利纠纷早期解决机制的实施，同时提高药品的可及性。

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

过刊目录