中国医药工业杂志

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专论与综述

微针在流感疫苗接种中的研究进展

曾勇年, 王陈媛, 张雯, 黎威

2022, 53(08): 1081-1090. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.001

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流感对全球公共卫生安全造成了严重的威胁，接种流感疫苗是预防和控制流感蔓延的有效方法。传统的流感疫苗接种方式主要以肌内注射为主，由于受到诸多限制，如需要医护人员操作、注射产生疼痛、患者依从性低等，导致流感疫苗接种率低和疫苗有效性不足。微针是一种新型的经皮给药方法，具有安全无痛、可自主给药、提高患者依从性、避免交叉感染、成本低廉等优点，而且皮肤含有丰富的抗原呈递细胞，尤其是朗格汉斯细胞，使皮肤成为接种流感疫苗的理想位置。因此，微针经皮递送流感疫苗作为肌内注射流感疫苗的一种良好替代接种途径，具有重要的应用潜能。本研究首先归纳了用于皮下递送流感疫苗的微针类型，然后分析了流感疫苗的微针装载策略。最后，对微针递送流感疫苗的未来研究方向进行了展望，为其进一步开发和应用提供参考。

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专论与综述

静电纺丝技术在药物制剂中的应用研究进展

李铭岩, 杨柳榴, 王兵, 陈芳

2022, 53(08): 1091-1100. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.002

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静电纺丝技术是一种将高分子聚合物溶液在高压电场中雾化成微小射流以连续制备纳米纤维的电流体动力学技术。利用该技术制备的电纺纤维具有比表面积较大、孔隙率较高以及形态和直径可调控等优势，在制药行业逐渐受到关注。本研究综述了静电纺丝的设备组成、溶液特性、工艺参数，以及载药纤维类型，介绍了静电纺丝技术在药物制剂领域中的应用现状及前景，以期为该技术的进一步开发提供文献支持。

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专论与综述

多角度光散射在药物质量控制中的应用

张程程, 何晶晶, 樊杰, 潘红娟

2022, 53(08): 1101-1111. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.003

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多角度光散射(MALS) 技术是目前直接测定大分子药物相对分子质量及其分布的重要手段，在药物质量研究中的应用受到越来越多研究者的关注。本研究归纳总结了MALS 的原理、特点及其在药物质量控制中的应用，主要包括采用 MALS 测定大分子药物、中药、药用辅料等的相对分子质量及其分布、粒径( 水动力学半径)、均方根旋转半径、构象、聚集状态和支化度。MALS 具有准确度高、测定范围广等优点，可为药物的质量控制和标准的建立及修订提供可靠的技术支持。

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专论与综述

生理药动学模型在生物等效性研究中的应用

王立夫, 王子诺, 郭鑫磊, 周旭, 党云洁, 潘振华

2022, 53(08): 1112-1120. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.004

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生理药动学(physiologically based pharmacokinetics，PBPK) 建模综合了药物理化性质、处方因素和生理因素，是研究药物动力学行为的重要工具，能模拟和预测药物的体内命运，分析众多参数对药物生物利用度和生物等效性的影响。在药品的开发、工艺变更和质量控制方面有广泛应用，可减少研发费用、缩短研发周期。本研究简要介绍了PBPK 模型的研究进展及建模思路，并从处方筛选、食物效应、药物性质、生物等效豁免等方面讨论了PBPK 模型在生物等效性研究中的应用，为仿制药开发提供思路。

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专论与综述

亲水凝胶骨架片凝胶强度的研究进展

高谐, 刘怡

2022, 53(08): 1121-1132. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.005

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亲水凝胶骨架片由于缺少合适的凝胶形成行为考察方法，在体内评价中往往存在不必要的风险。近年来，随着体外模拟检测手段的发展，已有研究通过穿刺负荷、流变学测试、质量和体积检测、透射成像等手段量化凝胶层骨架的强度和稳健性。这些方法逐渐在凝胶骨架片的早期研究中被开发和应用。本综述就亲水凝胶骨架片的体内外相关性、凝胶强度检测方法及处方和工艺参数的关键影响进行阐述，以期为凝胶骨架片的相关研究与产业化提供参考。

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研究论文

Setmelanotide 的制备工艺改进

郭晨, 冯军, 蔡正艳, 东圆珍, 杨桂英

2022, 53(08): 1133-1140. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.006

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采用固相合成法，以Rink Amide MBHA 树脂为载体、Fmoc 保护的氨基酸为原料、1- 羟基苯并三唑(HOBt)/N,N'- 二异丙基碳二亚胺(DIC) 为缩合试剂、三氟乙酸(TFA) 体系为裂解液，按照减肥药setmelanotide(1) 的氨基酸序列制得还原型1 粗肽，后采用双氧水氧化法环化还原型1，用RP-HPLC 技术进行分离纯化，得到纯度98％以上的1 精制品，总收率约47％；并对其制备过程中的相关工艺参数进行了探讨和优化，明确了关键工艺参数，为工业化生产奠定基础，也为其他多肽药物研究提供了技术参考。

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研究论文

瑞德西韦制备工艺中手性杂质的合成

方治坤, 朱阳, 姚长亮

2022, 53(08): 1141-1147. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.007

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为了增强对瑞德西韦的质量控制，设计合成了其工艺路线中易产生的重要手性杂质，包括(S) -2-[[(S) - [[(2R,3S,4R,5S)-5-(4- 氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-7- 基)-5- 氰基-3,4- 二羟基四氢呋喃-2- 基] 甲氧基]( 苯氧基) 磷酰基] 氨基] 丙酸-2- 乙基丁基酯，以及其(S)-2-[(R)-(2R,3S,4R,5R)]- 型和(S)-2-[(R)-(2R,3S,4R,5S)]- 型光学异构体，这些化合物的结构通过MS 和NMR 确证。本工艺条件温和、收率高、无需手性分离，适合实验室规模制备。

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研究论文

猪-狒狒嵌合体尿酸氧化酶的表达、纯化及酶学性质研究

汪柯欣, 王亚鹏, 路建光, 杨桂英, 化浩举, 冯军

2022, 53(08): 1148-1154. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.008

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报道了猪- 狒狒嵌合体尿酸氧化酶(1) 的发酵表达、分离纯化、活性测定及酶学性质分析。采用重组大肠埃希菌高密度发酵技术，以包涵体形式表达1，发酵产量为6.88 g/L。包涵体经碱溶液提取、阴离子交换柱色谱纯化后得到纯度为99.61％的目的蛋白，总酶活收率为78.95％。样品经质谱鉴定和酶活性分析，单亚基相对分子质量正确，比活达到 6.25 u/mg，证明自制重组1 在大肠埃希菌中成功表达，且具有降解尿酸的能力。本研究为1 类药物的高效率制备提供了方法学借鉴。

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研究论文

盐酸小檗碱-胆盐复合物滴丸促进小檗碱口服吸收的体内外评价

许弘裕, 黄传利, 滕希峰, 何琳, 龙晓英

2022, 53(08): 1155-1161. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.009

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照不同物质的量比制备盐酸小檗碱(BH) 与4 种胆盐[ 胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠(STD)] 复合物。根据复合率结果选取BH 与STD 的复合物( 物质的量比1 ∶ 1)。然后将该复合物制成滴丸，以期提高小檗碱的口服生物利用度。以滴丸的硬度、圆整度、丸重差异、体外溶出率等为指标，筛选了滴丸基质及其与复合物的比例。结果显示，优化滴丸基质组成为聚乙二醇(PEG) 6000 和PEG 400，二者质量比为4 ∶ 2，基质与BH-STD 复合物的质量比为9 ∶ 1。差示扫描量热和傅里叶变换红外光谱法表征结果证实了BH-STD 及其滴丸(BH-STD-DP) 的形成。3 批BHSTD- DP 的20 min 体外溶出率均大于90％。大鼠分别灌胃给予BH 和BH-STD-DP 的混悬液，BH-STD-DP 组的相对生物利用度为208.41％，提示其能显著提高小檗碱的口服生物利用度。

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研究论文

豆腐果苷缓释片的研制及在Beagle 犬体内的药动学

李红莲, 舒婷, 刘源, 刘涛, 孙文霞

2022, 53(08): 1162-1166. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.010

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为延长豆腐果苷在体内的作用时间、减少给药次数，以羟丙甲纤维素和卡波姆为骨架材料，采用湿法制粒制备豆腐果苷缓释片，并考察了该缓释片的体外释放及在Beagle 犬体内的药动学过程。体外释放结果表明，豆腐果苷缓释片在去离子水中10 h 累积释放率为 98.3％，释放行为符合 Higuchi 方程 (r=0.998 2)。Beagle 犬体内药动学结果显示，缓释片与普通片的AUC0 →∞、cmax、t1/2 分别为(1.665±0.264) 和(1.552±0.076)μg·ml–1·h、(0.46±0.05) 和(1.24±0.12)μg/ml、(5.29± 2.30) 和(0.57±0.12)h。上述试验结果表明，豆腐果苷缓释片具有明显的缓释特征，减小了血药浓度波动。

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研究论文

采用确定性筛选设计优化催产素粉末的处方及制备工艺参数

董子豪, 高洁, 唐艺菲, 张琪, 吴闻哲

2022, 53(08): 1167-1172. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.011

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采用 JMP 软件( 版本13.0 Pro) 的确定性筛选设计(DSD) 模块对吸入用催产素粉末的喷雾干燥处方工艺进行了初步筛选。分别设定了6 个处方或工艺参数( 磷酸盐比例、亮氨酸比例、料液pH、进口温度、进料流速、压缩空气流量)，进行13 次试验，评价指标为微细粒子分数、产率、玻璃化转变温度、水分含量、几何中位径、催产素含量。结果表明，磷酸盐比例和亮氨酸比例显著影响微细粒子分数，亮氨酸比例显著影响产率，磷酸盐比例和进料流速显著影响水分含量。最后，以微细粒子分数、催产素含量为关键评价指标，通过联合建模获得了优化处方工艺参数。优化处方工艺的验证试验结果显示，所得喷雾干燥粉末的微细粒子分数89.14％、水分含量0.67％、催产素含量94.63％、几何中位径1.36 μm、产率68.50％，基本符合催产素干粉吸入剂要求。因此，在多肽类药物干粉吸入剂研发早期，确定性筛选设计可快速衡量各处方或工艺参数对粉末性质的影响。

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研究论文

第二代WHO 重组人胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 国际对照品的国际协作标定

丁晓丽, 李懿, 张慧, 李晶, 梁成罡

2022, 53(08): 1173-1178. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.012

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英国国家生物制品检定所(NIBSC) 组织国际协作标定以建立世界卫生组织(WHO) 第二代重组人胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 的国际对照品。标定分2 个阶段，中国食品药品检定研究院参加了第1 阶段的标定工作。以初级校准物(PS01) 为对照品，采用高效液相色谱法进行试验，以标准曲线法对IGF-1 待标品的含量进行计算。结果显示，本实验室系统适用性试验结果均符合要求，平行3 次试验结果( 分别为每安瓿32.874、33.099 及33.042 μg) 均被采纳，平均值为每安瓿 33.005 μg，与待标品(19/166) 的最终赋值( 每安瓿33.0 μg) 基本一致。目前IGF-1 待标品(19/166) 已作为第二代IGF-1 国际对照品在NIBSC 网站进行公布使用。本研究对我国国家对照品的建立与标定有良好的示范及借鉴意义。

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研究论文

酒石酸美托洛尔片中一种新杂质的结构鉴定和定量测定

沈征, 葛纪龙, 毛秋霞, 陈飞鹏, 孙柏旺

2022, 53(08): 1179-1185. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.013

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已有文献报道在含仲胺药物( 如比索洛尔) 的制剂中，如果辅料中用到一水乳糖(3)，则比索洛尔会与3 反应，产生的最终和最大杂质是N- 甲酰化产物。本研究根据人用药品技术要求国际协调理事会( ICH)Q1 指南，采用HPLC 法测定在加速条件(40 ℃、相对湿度75％ ) 下放置6 个月的酒石酸美托洛尔(1) 片，发现1 个含量超过0.2％的杂质。通过合成、分离及鉴定，确定该最大单杂为麦芽酚(4)，与文献结果不同。此外，通过比较几种不同的胺类化合物与3 的美拉德反应产物，均没有检测到4，包括与美托洛尔(2) 结构非常相似的普奈洛尔。据报道，4 具有细菌致突变作用，但目前监管机构认为4 是安全的，这可能也是目前上市的1 片使用3 作为辅料的原因。但从绝对安全的角度考虑，建议尽量避免胺类化合物与3 等还原糖的配伍。

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研究论文

HPLC 法测定盐酸妥洛特罗中的有关物质

于彩霞, 杨丽娜, 夏林涛, 张福利, 林丽娅

2022, 53(08): 1186-1191. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.014

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建立了HPLC 法测定盐酸妥洛特罗(1) 中的有关物质，即邻氯苯乙酮(2)、α- 溴代邻氯苯乙酮(3)、2,2- 溴代邻氯苯乙酮(4)、1-(2- 氯苯基) 乙醇(5)、2- 氯苯基环氧乙烷(6)、1-(2- 氯苯基) -1,2- 乙二醇(7)、2,2- 溴代邻氯苯乙醇(8) 和1- 叔丁胺基-1-(2- 氯苯基) 乙醇盐酸盐(9)。色谱柱采用Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，以辛烷磺酸钠缓冲液∶乙腈(90 ∶ 10) 为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱。流速为1.0 ml/min，检测波长为215 nm，柱温为30 ℃。结果显示，1 和杂质2 ～ 9 均分离良好，且在各自浓度范围内线性关系良好；2 ～ 9 的平均回收率(n=12) 为100.3％～ 106.6％，RSD 为2.6％～ 8.7％。1、2、3、5、6、7、9 的检测限为0.05 μg/ml，4 和8 的检测限为0.15 μg/ml。建立的方法准确性好、灵敏度高，可用于1 中有关物质的测定。

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研究论文

液下气泡法考察塑料软袋包装注射用水的密封完整性

陆维怡, 李凌梅, 罗娜

2022, 53(08): 1192-1195. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.015

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采用液下气泡法考察塑料软袋包装注射用水的密封完整性，通过设置不同压力参数(6.9、20.7 和41.4 kPa) 以及制备不同缺陷尺寸的毛细管阳性样品( 内径5、10、15、20 和30 μm)，验证液下气泡法在测试大容量塑料软袋包装系统密封完整性中的应用。结果显示，在41.4 kPa 压力下观察15 s，15 μm 的缺陷尺寸毛细管阳性样品可视为液下气泡法密封性测试的检测限，该阳性样品孔径的平均值为3 μm。样品测定结果显示，50 个包装注射用水的塑料软袋样品均未观察到大于3 μm 的泄漏孔产生。液下气泡法易于操作，结果真实可靠，可以检测和定位该包装系统的泄漏，同时也为该方法在塑料软袋包装系统中的应用提供参考。

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研究论文

注射用盐酸万古霉素冻干工艺对冻干物外观形态及晶型的影响

徐慧娟, 杜加秋, 钟梁, 张晓燕, 陶成浩

2022, 53(08): 1196-1200. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.016

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市售注射用盐酸万古霉素冻干品的饼块易分层，或产生结晶。本研究设置了不同退火温度(–5 和–10 ℃ )、不同降温速率(6 和0.5 ℃ /min) 的对比试验，结果显示增加退火步骤和加快预冻的降温速率均能明显改善冻干产品饼块的外观形态。但在较高的退火温度下，冻干样品的最下层产生了部分晶体，其主要特征峰位置(9.76、17.36、18.80、20.49、 21.18、24.76 和25.28 °) 与甘露醇特征峰的位置相对应，这可能是由于在较高的退火温度下，处于下层位置的无定形态甘露醇发生了晶型的构建，形成了甘露醇晶体，因此不宜选用过高的退火温度。

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药学管理与信息

美国儿童用药开发法规激励研究及对我国的借鉴

韩怡婧, 甘珏

2022, 53(08): 1201-1208. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.017

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美国是世界上最早关注儿童用药立法的国家，后逐步形成以《儿童最佳药品法案》《儿科研究公平法案》两部支柱性法案为基础，辅以《加速治疗与公平研究儿童法案》《动物法规》等支持性法规的多层次儿童用药法规体系。该体系有效促进了美国药品的儿科临床试验研究、儿童用药信息的完善、现有药品儿科患者群的扩大以及儿童用药的国际合作。鉴于此，我国应明确儿科患者群的定义与分类，建立并完善微观层面有针对性的法规、政策及指南，积极开发儿科危重疾病药品，加快丰富儿童用药适宜剂型以及加强国际交流与协作。

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药学管理与信息

带量采购下制药工业的产业链重构与革新

罗志波, 朱桂龙, 刘菊妍, 杨军, 鲍颖霞, 王健松

2022, 53(08): 1209-1216. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.018

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带量采购是目前对医药行业影响最大的政策之一，正在重塑中国制药工业的行业生态，加速行业洗牌。文章从带量采购的历史沿革、政策动机与推进逻辑、对产业链的影响及其潜在发展机遇等几个方面深入探析，针对带量采购的行业痛点凝练企业应对挑战的策略与措施，为相关企业找准合适的定位和选择恰当的竞争策略提供参考。

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药学管理与信息

生产设备清洁残留的未知峰调查策略

郭锋, 张少坤, 徐凌霞, 苏万福, 鲁林

2022, 53(08): 1217-1221. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.019

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设备清洁后擦拭样品、淋洗水样品检测时出现未知峰，是生产过程中的一类典型、重要的偏差。随着药品监管法规要求的不断提升，药品生产中的偏差处理日益受到关注，而清洁残留的未知峰调查更是大多数制药企业相对薄弱的环节，甚至是盲区。本研究总结了多年工作经验，在业内首次对生产设备清洁验证/效果确认中检测出未知峰的偏差调查方法进行梳理，形成了较为完整的调查思路，即化验室调查、车间调查和涉及产品的处置评估与措施，以期为其他制药企业的生产设备清洁残留未知峰调查提供参考。

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药学管理与信息

国内外无菌药品生产法规指南中人员的管理

王似锦, 王杠杠, 余萌, 马仕洪

2022, 53(08): 1222-1226. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.08.020

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人员是无菌药品生产洁净区中最大的污染源，同时，人员的管理和人的行为操作亦是无菌保障所有要素中最不确定的因素。因此，各国主要无菌药品生产法规指南中均对人员管理有较为详细的要求，主要内容包括人员的培训、资质确认、健康管理、行为规范、无菌操作技术、人员监测等。此外，各国的法规指南发布于不同的时间，所处的背景及其作用和目的各有差异，导致这些法规文件中关于人员管理的内容又各具特点。本研究对国内外主要无菌药品生产法规指南中人员的管理进行了总结和分析，为无菌药品生产人员、质量管理人员和药品监管人员提供参考。

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