中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

抗新型冠状病毒肺炎口服药S-217622 合成路线综述

陈港生, 郭珩, 张福利

2022, 53(06): 763-774. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.001

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由日本盐野义株式会社开发的抗新型冠状病毒肺炎口服药物3CL 蛋白酶抑制药S-217622 的Ⅱ期临床数据显示，其耐受性良好，对奥密克戎毒株有效，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。该文总结了S-217622 的合成路线，按照逆合成分析法将其分成4 个片段，对各片段及S-217622 的合成路线进行了综述与分析。

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专论与综述 Perspectives & Review

新型冠状病毒肺炎治疗药物的最新研发进展

余悦, 邱晓燕, 钟明康

2022, 53(06): 775-784. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.002

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2019 新型冠状病毒(SARS-CoV-2) 感染已造成全球性严重疫情，目前有超600 万人死亡。尽管世界各国已经开展大范围疫苗接种，但随着病毒不断变异进化，SARS-CoV-2 感染率依旧居高不下，其治疗药物的研发迫在眉睫。近期 Paxlovid 及bebtelovimab 两款新药成功获批上市，中美两国的新型冠状病毒肺炎诊疗指南也相应更新了治疗推荐。该文聚焦于两国新型冠状病毒肺炎诊疗指南的药物推荐，将目光锁定在近期获批的4 款药物Paxlovid、莫那匹韦、bebtelovimab 和安巴韦单抗/ 罗米司韦单抗注射液，梳理总结其作用机制、研发进程及临床疗效的最新研究，并综合其作用特点及临床使用进行阐述和讨论，为未来抗新型冠状病毒药物的临床使用和进一步研发提供思路。

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专论与综述 Perspectives & Review

粉末机械干法包衣研究进展

黄永清, 叶英, 周良良, 陈振华

2022, 53(06): 785-793. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.003

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粉末机械干法包衣是一种直接用细粉对颗粒进行包衣的技术，可形成“有序结构”的复合粒子。采用粉末机械干法包衣工艺能避免使用有机溶剂或水，减少干燥带来的成本及有机溶剂的污染，目前在制药研究中主要用于提高粉末流动性、制备缓控释微粉及掩味等目的。粉末机械干法包衣的包衣效率主要受包衣材料的杨氏模量、粒径大小等性质，以及处理过程参数如仪器的种类、转速、处理时间等的影响。本研究综述了粉末机械干法包衣技术在药剂学领域的应用及影响因素。

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专论与综述 Perspectives & Review

电喷雾技术在制备载药聚酯微球中的研究进展

刘红星, 赵锋, 马银玲, 王仪琛, 曹德英

2022, 53(06): 794-800. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.004

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电喷雾法是一种制备尺寸可控的载药聚酯微球的新型技术，可保持蛋白质、细胞、生长因子、病毒和基因等敏感分子的生物活性，吸引了众多研究者的关注。本研究介绍了电喷雾法的基本原理，并综述了近些年其在制备载药微球中的研究进展，以期为电喷雾法在生物工程和药物递送中的应用、电喷雾产品的开发、批量化生产的实现方面提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

微流控流体动力聚焦技术制备的脂质体及靶向乳腺癌的新策略

金毅, 苏明珠, 郭静, 吕松伟, 蔡志强

2022, 53(06): 800-810. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.005

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脂质体是具有磷脂双分子层结构的囊泡，能够装载多种药物，并在靶向肿瘤的药物递送中具有独特优势，但其在可控制备与靶向效率方面面临重要挑战。本综述聚焦微流控流体动力聚焦制备脂质体的方法，介绍了不同种类的微流控芯片，以及相关过程参数对脂质体性能的影响。另外，着重介绍了脂质体在靶向乳腺癌方面的不同递送策略，为脂质体研究提供一种先进的制备技术与新颖的靶向策略。

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专论与综述 Perspectives & Review

过程分析技术在流化床制粒过程中的应用进展

张大玮, 田埂, 熊皓舒, 章顺楠, 闫凯境

2022, 53(06): 811-818. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.006

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流化床制粒是制药企业生产固体剂型的湿法制粒技术之一。自美国FDA 提倡使用过程分析技术(PAT) 以来，PAT 被广泛用于实时分析、监测与控制流化床制粒过程。本研究主要介绍了基于流化床制粒的过程检测技术以及数据分析方法，过程检测技术主要包括近红外光谱、声发射、空间滤波、微波共振等技术；数据分析方法主要分为光谱的化学计量学分析、线性回归与非线性算法、过程实时数据建模方法。并综述了近年来PAT 在流化床制粒过程中的应用，主要包括终点判断、生产过程实时分析检测与异常监控等方面，为流化床制粒工艺选取适宜的PAT 技术提供了依据。

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专论与综述 Perspectives & Review

聚丙交酯-乙交酯的合成及表征的研究进展

顾伟楠, 田阳, 赵子明, 张慧, 郑爱萍

2022, 53(06): 819-832. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.007

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聚丙交酯- 乙交酯(PLGA) 具有良好的缓释性能及生物相容性，是一类应用广泛的可生物降解的高附加值医用药用材料。PLGA 的常规质量标准评价体系仅包括谱图比对和一般性检查等，不能很好地区分不同型号PLGA 之间的差异。本研究从PLGA 的合成入手，阐述了国内外关于PLGA 表征方法的研究进展，以期为PLGA 的表征、制备及其在国内高端制剂中的广泛应用提供文献支持。

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研究论文 Paper

盐酸司来吉兰的合成新方法

田磊, 廖结海, 程俊, 蔡玉磊, 彭介伟

2022, 53(06): 833-836. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.008

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盐酸司来吉兰的经典合成路线使用安非他明或(–) -(R) - 甲基苯丙胺作为起始原料，涉及管制品，对企业来说获得生产许可的难度很大。近年来报道的新合成方法多需经历叠氮化、格氏反应等危险操作，收率低、成本较高，不易实现工业化生产。本研究以N,N- 二甲基-(S)-2- 苄基- 氮杂环丙烷基-1- 磺酰胺( 可比司他中间体) 为手性源，经硼氢化钠开环、缩合、脱保护、胺化还原得到盐酸司来吉兰。本工艺反应条件温和，后处理只需采用重结晶、成盐等简便操作，无需柱色谱分离等，更适合工业化生产，总收率约29.4％。

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研究论文 Paper

氯唑沙宗的合成工艺优化

杨文艳, 崔建兰, 王俊, 荆晓荣, 刘梦鸽, 赵林秀

2022, 53(06): 837-839. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.009

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以对氯苯酚(2) 为原料，经硝酸硝化得2- 硝基-4- 氯苯酚(3)，3 在二氧化硫脲中还原得2- 氨基-4- 氯苯酚(4)，无需分离，加20％硫酸调至pH 3，然后与尿素直接环合制得氯唑沙宗(1)，总收率约76％，纯度99.81％。硝化时加入冰乙酸作溶剂，反应完全，3 可均匀分散在体系中析出，反应时间缩短至1 h。还原和环合反应连续进行，避免了中间体 4 后处理时的氧化问题；还原用二氧化硫脲代替传统的硫化钠或水合肼等，绿色环保，反应时间缩短至20 min ；环合用硫酸代替盐酸，避开盐酸挥发对实验操作的影响，缩短反应时间。改进后的工艺条件温和，后处理简单。

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研究论文 Paper

阿齐沙坦合成的新工艺

彭文毫

2022, 53(06): 840-841. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.010

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以1-[(2'- 氰基-[1,1'- 联苯] -4- 基) 甲基] -2- 乙氧基-1H- 苯并[d] 咪唑-7- 羧酸甲酯为原料，在高压釜中与碳酸铵于90 ～ 105 ℃反应得到阿齐沙坦甲酯，再经氢氧化钠溶液水解及甲醇重结晶得到抗高血压药阿齐沙坦，总收率为 69.3％，纯度99.5％。

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研究论文 Paper

子囊霉素生产菌种的选育及发酵优化

刘倩倩, 吴远杰, 张正玉, 陈少欣

2022, 53(06): 842-848. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.011

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子囊霉素(ascomycin，FK520) 是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus) 发酵产生的大环内酯类抗菌药，有多种生物活性，具有重要药学应用价值。为了实现FK520 的规模化发酵生产，本研究以吸水链霉菌SFK-6-33(2.43 g/L) 为出发菌株，通过自然分离、诱变选育和基因改造，获得了高产突变菌株SFK-OASN-N3-25(2.92 g/L)，产量较出发菌株提高了20.16％。进一步在5 L 发酵罐研究中进行分批补料培养，通过优化甘油补料浓度和pH 值，确定甘油补加量为2.5％、 pH 控制在5.6 以上为最佳发酵条件。采用优化后的发酵工艺，FK520 产量能达到4.64 g/L，为目前报道最高产量。最后，通过3 批发酵试验验证了FK520 发酵单位为4.66 ～ 4.97 g/L，为规模化发酵FK520 奠定了基础。

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研究论文 Paper

载反义寡核苷酸G3139 脂质纳米粒的制备及药效学初步评价

孙慧萍, 徐凯, 张国喜, 陈文忠, 程光

2022, 53(06): 849-856. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.012

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反义寡核苷酸G3139(1) 可下调B 淋巴细胞瘤-2(Bcl-2) 蛋白和mRNA 的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。本研究拟通过基于微流体的两步混合法将1 包载于阳离子脂质纳米粒中，从而促进人大细胞肺癌细胞株(NCI-H460) 对1 的摄取，并且通过加入聚乙二醇化脂质来增加阳离子脂质纳米粒的体内稳定性。结果表明，所得长循环阳离子脂质纳米粒(GLNPs) 粒径为(89.6±3.2)nm，ζ 电位为(20.9±2.4)mV ；琼脂糖凝胶电泳试验和包封率测定结果[ (93.6±2.5)％ ] 均显示该脂质纳米粒成功包载了1。GLNPs 在NCI-H460 细胞中的细胞毒性和细胞摄取均显著优于游离1。在荷NCI-H460 肿瘤裸鼠模型中， GLNPs 对肿瘤生长的抑制效果也显著优于游离1 ；并且将GLNPs 与紫杉醇注射液联合用药后，抑瘤率为(73.1±10.3)％，显著高于其余单独或联合给药组。体内药效试验中，各组裸鼠的体质量无显著差异，表示本品毒性较低。因此，通过这种两步混合方法制备的GLNPs 有望成为一种有应用前景的核酸输送系统。

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研究论文 Paper

N-三甲基壳聚糖包覆茵陈总黄酮脂质体的制备及对小鼠急性肝损伤的保护作用

倪斌, 高畅, 方春云, 李燕, 郭春钰

2022, 53(06): 857-861. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.013

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使用乙醇注入法制备茵陈总黄酮脂质体，再利用带正电荷的N- 三甲基壳聚糖对脂质体进行包覆。为了增强脂质体的贮存稳定性，采用冷冻干燥工艺制备冻干品。单因素试验结果显示，采用6％海藻糖作冻干保护剂时冻干品表面光滑平整、再分散性能良好。冻干前后药物包封率为(91.8±0.5)％和(92.5±0.3)％，平均粒径为(164.0±4.2) 和(165.5±5.9)nm，多分散性指数(PDI) 为0.255±0.007 和0.361±0.030，ζ 电位为(23.8±0.2) 和(21.6±0.4) mV。冻干脂质体复溶后在透射电镜下呈均匀类球形。进一步采用四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型考察本品的肝保护作用。结果显示，与模型组相比，本品可明显降低小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶及肝组织中丙二醛的水平，对急性肝损伤保护作用显著。本研究可为难溶性中药成分口服给药系统的设计提供新思路。

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研究论文 Paper

卡比多巴左旋多巴缓释片的研制及药效学评价

郭辉, 寻明金, 冯中, 张贵民, 崔庆艳

2022, 53(06): 862-867. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.014

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采用微晶纤维素(MCC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC) 的组合替代原研制剂( 息宁?) 中的关键辅料乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物，研制了卡比多巴左旋多巴缓释片，并根据0.1 mol/L 盐酸中卡比多巴和左旋多巴的释放数据，筛选了MCC、HPMC 和HPC 的用量。结果显示，MCC 用量8％、HPMC 用量1.6％和HPC 用量6％的自制缓释片与原研制剂中卡比多巴和左旋多巴的释放行为相似；并且本工艺稳定、批间差异小。采用1- 甲基-4- 苯基- 1,2,3,6- 四氢吡啶致帕金森病小鼠模型进行药效学评价。结果显示，与模型组相比，自制缓释片组小鼠游泳评分和悬挂评分以及多巴胺含量均显著增加，提示自制缓释片具有治疗帕金森病的潜在效果。

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研究论文 Paper

预胶化淀粉离散元仿真参数标定及休止角力链分析

赵孟涛, 范仁宇, 周康明, 孙会敏, 戴传云

2022, 53(06): 868-875. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.015

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针对微米级药用辅料预胶化淀粉离散元参数难以获得的问题，本研究根据量纲理论将预胶化淀粉半径放大至1 mm，应用Plackett-Burman 设计、最陡爬坡试验和Box-Behnken 设计求解得到了会显著影响提升缸法测得休止角的离散元参数最优值。在此基础上，从力链角度揭示了不同提升速度造成同一物料休止角存在差异的原因。结果表明，显著性离散元参数最优值如下：预胶化淀粉- 预胶化淀粉静摩擦系数为0.503，预胶化淀粉- 预胶化淀粉滚动摩擦系数为0.276，预胶化淀粉- 不锈钢滚动摩擦系数为0.256，仿真模拟所得的休止角结果与实测得到的休止角的相对误差为0.88％。提升速度主要影响提升阶段力链的数目、变化速率和大小，低提升速度最终形成的力链数目较多、颗粒间力较大、角度较大。仿真模拟结果与真实试验结果基本无差异，表明标定得到的参数准确，可为微米级药用辅料预胶化淀粉离散元参数的选取提供参考。力链分析揭示了力的分布规律，可为制药过程中固体制剂的混合、转移和压片等过程的仿真模拟提供理论基础。

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研究论文 Paper

超高效液相色谱-串联质谱法测定儿童患者血浆中的白消安

柴慧霞, 张海凤, 邵端芳, 权力, 崔小岱, 刘嵘

2022, 53(06): 876-882. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.016

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建立了超高效液相色谱- 串联质谱(UPLC-MS/MS) 法测定儿童患者血浆中的白消安(1)。采用ACQITY UPLC? HSS T3 色谱柱(2.1 mm×50 mm，1.8 μm)，多反应监测模式，结合电喷雾离子源正离子分段扫描分析。结果显示，1 在 20 ～ 3 000 ng/ml 内线性关系良好，方法定量限为5 ng/ml。日内、日间精密度均小于5％，平均提取回收率为90％～ 110％，残留效应为0.01％。1 的标准血浆样品于室温条件保存24 h 后1 的浓度下降了22％，提示不稳定，而其他贮存条件下(4、–20 和–80 ℃ )，1 周内1 的浓度基本无变化。建立的方法所需的血浆样品量少，即使1 μl 血浆也可用于检测。该法快速、准确、可靠，可为1 的儿科临床治疗和药动学研究提供参考。

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研究论文 Paper

LC-MS/MS 法测定硫酸特布他林在大鼠呼吸道组织中的分布

杨娴, 赵方红, 侯海婷

2022, 53(06): 883-889. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.017

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建立了高效液相色谱- 串联质谱(LC-MS/MS) 法测定大鼠呼吸道组织中的硫酸特布他林(1)，并考察吸入给药后， 1 在气管支气管、肺组织中的分布及体内的动态变化特征。色谱柱采用Eclipse XDB-C8 柱(4.6 mm×150 mm，5 μm)，采用电喷雾离子源(ESI)，多反应监测(MRM) 模式。结果显示，1 分别在10.1 ～ 10 100 000 ng/g( 气管支气管组织) 和 5 ～ 5 000 ng/g( 肺组织) 内线性关系良好，定量限分别为10.1、5 ng/g。1 在大鼠气管支气管组织以及肺组织中的日内 RSD( n=6) 均小于4％，满足生物样品定量分析要求。大鼠吸入给药后，1 在大鼠气管支气管及肺组织内呈现相似的动态变化过程，给药后即可达最大浓度，随后快速消除。与肺组织相比，1 在气管支气管组织中的分布浓度较高。建立的LCMS/ MS 法能够快速、方便、准确地测定1，为1 雾化吸入用溶液的临床合理用药提供了参考。

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研究论文 Paper

一次萃取后正相HPLC 法定量测定维生素AD 微丸的含量

周远华, 张立雯, 董顺玲

2022, 53(06): 890-895. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.018

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建立了正相HPLC 法测定维生素AD 微丸(1) 中全反式维生素A 棕榈酸酯(2) 和维生素D2(3) 的含量，前处理只需采用正己烷萃取1 次。色谱柱采用Phenomenex Luna NH2 100A 柱(4.6 mm×250 mm，3 μm)，流动相为正己烷，检测波长为265 nm。结果显示，全反式2 和3 分别在329.4 ～ 1 647.1 和19.23 ～ 192.3 IU/ml 内线性关系良好；重复性试验 RSD(n=6) 分别为0.6％和0.5％，检测限分别为0.015、0.28 IU/ml ；平均回收率(n=9) 分别为100.7％和99.3％，RSD 分别为1.9％和0.9％。建立的萃取方法能够一次性、完全地提取1 中的全反式2 和3 ；分析方法能够准确测定2 和3，专属性强、灵敏度高，为1 的质量控制提供了参考。

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研究论文 Paper

玻璃瓶中可提取元素的测定及其对人血白蛋白中铝残留量的影响分析

周亚菊, 张彬, 徐俊, 陆维怡, 蔡荣

2022, 53(06): 896-900. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.019

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建立了电感耦合等离子体发射光谱( ICP-OES) 法测定人血白蛋白(1) 包装用玻璃瓶中铝、硼、硅元素的提取量，并用2 种介质(3％枸橼酸钠溶液和0.9％氯化钾溶液) 进行模拟提取考察。对11 批1 样品进行加速稳定性试验，分别考察放置0、1、3、6 个月时，样品中铝残留量的变化情况；并考察放置6 个月后，玻璃瓶中铝、硼、硅可提取元素对1 中铝残留量的影响。结果显示，建立的方法简便可行、准确可靠，2 种模拟溶液均能提取出铝、硼、硅元素，3％枸橼酸钠溶液中的提取量更为显著。1 在加速存放期间，铝残留量随时间增加逐步增长；1 包装用玻璃瓶中的可提取元素与1 样品中的铝残留量有一定的相关性，为1 用玻璃瓶的质量监管提供了可靠的数据支持。

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研究论文 Paper

气相色谱法测定盐酸普拉格雷中的异丙叉丙酮和佛尔酮

孙建合, 卢红华, 侯继鹏, 郝贵周, 张贵民

2022, 53(06): 901-903. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.020

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建立了气相色谱法测定盐酸普拉格雷(1) 中含警示结构不饱和酮的异丙叉丙酮(2) 和佛尔酮(3)。色谱柱采用 DB-624 毛细管柱(30 m×0.53 mm×3.0 μm)，程序升温，采用直接进样法进行测定。结果显示，2、3 在5 ～ 30 μg/ml 内线性关系良好，平均回收率(n=9) 分别为101.25％、102.23％，RSD 分别为0.66％、0.79％。2、3 的定量限分别为2.77、 2.89 μg/ml，检测限分别为1.11、1.16 μg/ml。建立的方法专属性强、灵敏度高、耐用性好，可用于1 中2 和3 的测定。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

连续制造技术的监管策略及挑战

葛渊源, 曹辉, 胡延臣, 王亚敏, 胡迪

2022, 53(06): 904-911. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.021

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近些年来，以连续制造技术为代表的新兴技术在制药行业迅猛发展，得到各方面极大关注，并将可能改变传统药品生产模式。目前，全球已有多个采用连续制造技术生产的药品获批上市，其中连续直接压片技术已相对成熟。尽管如此，连续制造在国内仍处于起步阶段，且面临资金、技术、设施设备、人才、品种注册等多方面的限制。该文对比分析了美国FDA、欧盟EMA 和日本PMDA 关于新兴制药技术特别是连续制造技术相关的监管策略，介绍了美国FDA 对新兴技术项目的生命周期管理模式，并阐述了国内连续制造的实施现状及目前存在的挑战，以期更好地推进连续制造在中国的落地实施。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

政府激励政策视域下的医药制造业技术创新效率两阶段DEA 评价

李缘, 孟光兴

2022, 53(06): 912-918. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.06.022

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该文基于政府激励政策视角，构建两阶段基于松弛变量的数据包络分析(DEA-SBM)模型，对我国 28 个省份的医药制造业技术创新效率进行评价。结果显示，政府激励政策作用下医药制造业综合创新效率整体处于较低水平，技术研发效率高于成果转化效率；技术研发效率从高到低依次是东、西、中部地区，成果转化效率从高到低依次是中、东、西部地区；政府激励政策能较好地提升技术研发效率，政府资金投入对提升东部和中部地区技术研发效率的效果较差。相对技术研发而言，政府激励政策对提升成果转化效率的效果较差，利润总额产出调整幅度最大，是导致成果转化效率偏低的重要原因。基于上述结论，提出了相应政策建议，以期进一步完善技术创新的激励政策。

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