中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

2021 年美国FDA 批准上市的新药简介

刘潍源，林快乐，刘玲玲，周伟澄

2022, 53(01): 1-166. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.001

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2021 年美国FDA 批准上市新药50 个，其中化学小分子36 个、生物制品14 个。现根据FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于红细胞的仿生载体用于光热剂递送和肿瘤光热治疗的研究进展

冯之资，沈诗洋，莫然

2022, 53(01): 28-36. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.002

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光热疗法是一种借助光热剂的光热转换特性，通过升高局部温度杀死肿瘤细胞的新型治疗手段。纳米递送系统的应用能够显著改善光热剂的稳定性和体内分布，提高光热疗法的治疗效率。但人工合成的纳米材料往往存在生物相容性差等安全性问题。以天然红细胞作为光热剂递送系统能提高生物相容性并延长体内循环时间。将红细胞膜提取并整合至纳米载体表面或以红细胞膜形成的囊泡作为递送载体，也能够降低免疫原性。这类基于红细胞的仿生载体实现了光热剂的高效递送，增强了肿瘤光热疗法的治疗效果。本研究针对红细胞和红细胞膜仿生载体在光热剂递送和肿瘤光热疗法中的相关研究进展进行了归纳总结，以期为相关研究者提供参考和借鉴。

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专论与综述 Perspectives & Review

透明颤菌血红蛋白的结构与功能及其在生物医药生产中的应用

曹艳丽，朱兵峰，时明星，王佩，张贵民

2022, 53(01): 37-47. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.003

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透明颤菌血红蛋白(Vitreoscilla hemoglobin，VHb) 具有氧结合与传递功能，通过将氧传递到呼吸链，可以改善低氧条件下的细胞呼吸与有氧代谢。VHb 在细菌、真菌甚至高等植物中的异源表达在改善细胞生长、促进蛋白质合成以及提高代谢产物产量等方面具有重要作用，特别是在低氧条件下。本综述介绍了VHb 的表达调控机制及其结构与功能，重点阐述了VHb 的异源表达在天然产物药物、药物前体或医药中间体、保健品功能因子及生物医疗材料等生物医药生产中的应用研究。

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专论与综述 Perspectives & Review

防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析

朱胜男，彭卫娟，许向阳

2022, 53(01): 48-55. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.004

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阿片类镇痛药是治疗中至重度疼痛的有效药物，但其潜在的成瘾性也使之成为常见的被滥用药物。随着阿片类药物使用的增加，滥用所导致的社会问题在全球范围内不断凸显。美国在阿片类药物防滥用制剂开发方面处于世界领先水平，为减少阿片类药物滥用，率先鼓励开发防滥用阿片类镇痛药。目前已开发了多种防滥用技术，包括形成物理/化学屏障、添加激动药/拮抗药、添加厌恶剂和制备前体药物等。虽然部分防滥用阿片类药物因各种原因撤市，但是总体对遏制阿片类药物的滥用起到了积极作用。本综述总结了近几年防滥用阿片类镇痛药的最新研究进展，并对重点品种进行了专利分析，以期为国内防滥用制剂的研发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

表面活性素在药物开发中应用的研究进展

熊毅，段燕文，朱湘成

2022, 53(01): 56-64. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.005

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表面活性素(surfactin，SF) 是一种由芽孢杆菌产生的环状脂肽类生物表面活性剂，因具有优越的生物安全性、可降解性、细胞膜渗透性以及资源可持续性等特点，作为潜在的药物佐剂在生物医药产品研究领域得到了广泛应用。本综述系统介绍了SF 的生物安全性、对细胞膜的作用机制以及近年来在医药领域的应用研究，着重阐述了SF 作为佐剂在药物递送系统中的研究进展，并展望其临床应用前景。

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研究论文 Paper

吉美嘧啶的工业化合成工艺

张乃华，马永杰，鲍广龙，孙彦云，张贵民

2022, 53(01): 65-68. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.006

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以丙二腈(2) 和原乙酸三甲酯为起始物料，先制得2-(1- 甲氧基亚乙基) 丙二腈(3) 后再与原甲酸三乙酯反应生成1,1- 二氰基-2- 甲氧基-4- 乙氧基-1,3- 丁二烯(4)，4 经80％冰乙酸环合得3- 氰基-4- 甲氧基-2(1H) - 吡啶酮(5)，5 经磺酰氯氯代生成5- 氯-3- 氰基-4- 甲氧基-2(1H) - 吡啶酮(6)，最后6 经30％硫酸水解得吉美嘧啶(1)，液相纯度>99.88％，总收率62％ ( 以2 计)。其中，由化合物4 制备5 的方法未见文献报道。改进后的合成工艺收率稳定，操作简便，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

PEG-SS(O)-SN38 的制备及其自组装胶束的质量评价及初步药效研究

贾李瑛，陈伶俐，孙考祥

2022, 53(01): 69-76. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.007

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通过二硫键键合聚乙二醇(PEG2000) 和伊立替康活性代谢物SN38 得到还原响应性的两亲性聚合物PEG-SS(O) - SN38，采用薄膜分散法将PEG-SS(O)-SN38 制成自组装胶束。透射电镜(TEM) 观察显示胶束呈球形或类球形。采用动态光散射法(DLS) 测得其平均粒径为(106.3±0.5)nm、多分散系数为0.19±0.05。荧光法测得的临界胶束浓度为(0.070± 0.008)mg/ml，提示形成的胶束能较好地维持结构完整性。在体外模拟的还原性环境中，测得该胶束2 h 时释出的SN38 含量增加至(66.55±0.53)％。在pH 7.4 磷酸盐缓冲液(PBS) 和胎牛血清(FBS) 中，该胶束的48 h 累积释放率分别为 (50.24±4.53)％、(57.43±2.92)％，说明具有一定的缓释效果；并且，该胶束与PBS 孵育24 h 或与FBS 孵育8 h，粒径几乎不变，表明PEG-SS(O)-SN38 形成的胶束在模拟的生理条件下稳定性良好。体外细胞毒性试验结果显示，该胶束对人胰腺癌(Capan-1) 细胞具有显著的生长抑制作用。裸小鼠体内药效试验结果显示，与相同剂量的盐酸伊立替康注射液相比， PEG-SS(O)-SN38 自组装胶束对荷Capan-1 瘤裸小鼠具有明显的肿瘤抑制作用，且裸小鼠体质量没有显著下降。

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研究论文 Paper

吸气流速对载体型粉雾剂分散行为影响的考察

汪选，陈岚，陈东浩

2022, 53(01): 77-85. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.008

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本试验考察了吸入气流大小对以HandiHaler?为药物递送装置的载体型粉雾剂中粉末分散、沉积表现的影响。将载体乳糖Lactohale LH206与微粉化马来酸氯苯那敏混合，制得制剂粉末模型，利用新一代撞击器分析制剂粉末在20、30、 40、50、60 L/min流速下的分散表现。同时，运用计算流体力学耦合离散元建模方法，探讨不同流速条件下不同形状(球形和非球形)粉末颗粒的分散行为。试验表明，随着吸气流速的升高，胶囊和装置中的药物残留量均降低，但粉末分散性能变化相对较小。计算机模拟结果与体外试验结果规律一致，可较好地解释分散过程。本试验处方与HandiHaler?的组合对吸气流速不敏感，有效沉积量较稳定。将颗粒碰撞及颗粒与气流的相对运动分别与微细粒子剂量建立拟合关系，相对于球形颗粒模型而言，非球形颗粒模型的计算结果更贴近实际载体乳糖的分散过程，更适用于本制剂粉末分散过程的数值分析。

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研究论文 Paper

硬脂酸加兰他敏缓释微球的体外释放度检测方法的优化

杜丽平，张丽，郝贵周，刘善奎，张贵民

2022, 53(01): 86-94. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.009

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本试验旨在开发一种新型注射用加兰他敏缓释微球制剂的体外释放试验方法。首先合成了硬脂酸加兰他敏，然后以丙交酯乙交酯共聚物为载体，采用o/w 型乳化- 溶剂挥发法制备其缓释微球。分别表征了所得微球的形貌、粒径、载药量与包封率，以SD 大鼠为动物模型考察该微球的体内药物释放行为，绘制体内累积释放曲线。为得到具有良好体内外相关性的体外释放度试验参数，本试验通过Plackett-Burman 设计筛选了流通池法中影响微球体外释放的显著因素，再用星点设计- 响应面法考察各因素及其交互作用的影响。结果显示，流通池活塞泵流速、释放介质温度、释放介质中牛血清白蛋白(BSA) 浓度是影响流通池法测得的微球体外释药数据的显著因素。基于Design-Expert 8.06 软件的拟合结果，确定体外释放试验的参数为：活塞泵流速10.55 ml/min、释放介质温度42.54 ℃、BSA 浓度为1.25％，此时测得的微球体外释放数据与其在大鼠体内的释药行为具有较好的相关性。

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研究论文 Paper

HPLC 法测定国内工业大麻花叶原料中四氢大麻酚、大麻二酚和大麻二酚酸的含量

朱敏航，周靖，徐云辉，肖丰坤，华茉莉

2022, 53(01): 95-100. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.010

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建立了2 种HPLC 法分别测定国内工业大麻花叶原料中四氢大麻酚(1)、大麻二酚(2) 和大麻二酚酸(3) 的含量。色谱柱采用Agilent Extend C18 柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，检测波长为220 nm。以乙腈∶ 0.1％磷酸溶液(76 ∶ 24) 为流动相测定1 含量；另以0.1％磷酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱，同时测定2 和3 含量。结果显示，建立的方法具有良好的分离度和专属性，1 在0.001 ～ 0.1 mg/ml 内线性关系良好，2 和3 在0.01 ～ 1 mg/ml 内线性关系良好。1、2、3 的定量限分别为1.5、1.0、1.0 ng，检测限分别为0.5、0.4、0.4 ng，平均加样回收率(n=9) 分别为95.27％、 102.19％、98.85％，RSD 分别为5.22％、3.19％、1.69％，可用于测定工业大麻花叶原料中1、2 和3 含量。

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研究论文 Paper

在线固相萃取- 高效液相色谱法测定兰索拉唑中 7 种氮氧化物基因毒性杂质

赵建辉，马壹文，李士桥，潘红娟

2022, 53(01): 101-107. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.011

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建立了在线固相萃取- 高效液相色谱- 二极管阵列检测法测定兰索拉唑(1) 原料药及其制剂中7 种氮氧化物基因毒性杂质[ 兰索拉唑氮氧化物(2)、兰索拉唑氮氧砜(3)、兰索拉唑氮氧硫醚(4)、兰索拉唑杂质G(5)、2,3- 二甲基-4- (2,2,2- 三氟乙基) 吡啶-N- 氧化物(6)、2,3- 二甲基-4- 硝基吡啶-N- 氧化物(7) 和2,3- 二甲基吡啶-N- 氧化物(8) ]。在线固相萃取柱采用XB-C18 柱(4.6 mm×50 mm，4.6 μm)，分析柱为XB-C18 柱(4.6 mm×250 mm，4.6 μm)，通过六通阀切换实现样品的去除。流动相A 为15 mmol/L 磷酸氢二钾溶液，B 为甲醇，梯度洗脱。采用多波长对7 个杂质进行分析(2、 3、4、5 为285 nm，6 和8 为260 nm，7 为310 nm)。结果显示，7 种杂质之间分离度均符合要求，并在相应浓度范围内线性关系良好。7 种杂质的定量限和检测限分别为4 和2 μg/g。本法重复性与准确度良好，为1 原料药及其制剂的质量控制提供了参考。

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研究论文 Paper

气相色谱法测定硬脂酸中的脂肪酸组分

肖江，帅海涛，陈凡，黄致远，王向峰，帅放文

2022, 53(01): 108-112. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.012

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建立了气相色谱法测定硬脂酸中脂肪酸的组成。检测前先采用甲酯化的方法，将硬脂酸中的脂肪酸转化为脂肪酸甲酯。色谱柱为DB-FFAP 毛细管柱(30 m×0.32 mm×0.5 μm)，程序升温，起始温度为70 ℃，保持2 min，再以5 ℃ /min 的速率升温至240 ℃，保持24 min。进样口温度为220 ℃，氢火焰离子化检测器温度为260 ℃，分流比为10 ∶ 1。采用峰面积归一化法计算各脂肪酸甲酯含量。结果显示，所考察的16 个脂肪酸甲酯峰均可有效分离，各组分在1 ～ 100 μg/ml 内线性关系良好，精密度和稳定性均良好，各脂肪酸的检出限均低于3.4 μg/g。此外，对国内外7 个厂家的25 批样品进行了检测，均符合现行标准规定。

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研究论文 Paper

UPLC 法测定丙烯酸骨架离子交换树脂中的残留物

董佳琳，姜楠，贾幼智，潘红娟

2022, 53(01): 113-118. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.013

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建立了超高效液相色谱- 紫外(UPLC-UV) 双波长法同时测定丙烯酸骨架离子交换树脂中8 种残留物，即丙烯酸 (1)、甲基丙烯酸(2)、丙烯酸甲酯(3)、甲基丙烯酸甲酯(4)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(5)、甲基丙烯酸丙酯(6)、二乙烯苯(7) 和萘(8)。采用恒温振荡提取，以水和乙醇为提取液。色谱柱采用Thermo Acclaim-C18 柱(2.1 mm×150 mm， 3 μm)，流动相A 为10 mmol/L 磷酸二氢钾溶液，B 为乙腈，梯度洗脱。1、2、3、4、5、6、8 的检测波长采用210 nm， 7 的检测波长采用237 nm。经方法学验证，建立的方法专属性及准确度良好，8 种残留物的定量限和检测限分别为0.03 ～ 0.12 μg/ml 和0.01 ～ 0.04 μg/ml。

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研究论文 Paper

非布司他片有区分力溶出度检测法的建立及溶出曲线相似性评价

刘鑫洋，秦杰琛，董艳萍，普俊学，张贵民

2022, 53(01): 119-124. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.014

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参考非布司他(1) 片剂( 参比制剂) 的进口注册标准及美国药典溶出度方法数据库，建立了1 片有区分力的溶出度测定法，并用其评价自制1 片与参比制剂溶出曲线的相似性。考察了不同pH 介质、含不同浓度十二烷基硫酸钠(SDS) 水性溶液条件下1 片的溶出曲线。结果显示，参比制剂在0.3％ SDS 水溶液、含0.7％ SDS 的盐酸(pH 1.2) 及含0.5％ SDS 的乙酸盐缓冲液(pH 4.5) 中的溶出曲线具有区分力；计算得相似因子(f2) 均大于50，表明自制1 片与参比制剂在上述介质中的溶出行为基本一致。本研究可为1 片的一致性评价提供依据。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

仿制药药学研究部分研发质量管理的方法探究

张淼，孙超

2022, 53(01): 125-133. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.015

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本研究探讨了仿制药药学研究部分研发质量管理体系建立和运行的方法。首先，通过对药品注册研制现场核查的药学研究相关常见问题进行风险分析，制定风险控制策略；其次，在全过程采用戴明环( 又称PDCA 循环) 的方法对药品研发过程中影响项目质量和产品质量的要素进行管理；最后，综合以上内容，探讨仿制药药学研究部分研发质量管理的方法。运用仿制药研发质量管理方法可以降低注册研制现场核查不通过的风险，减少差错、提高效率，保证研发过程的规范性和科学性。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

新形势下长期未生产药品恢复生产的风险分析与监管考量

葛渊源，朱娟，张景辰

2022, 53(01): 134-139. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.016

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近年来，药品审评审批制度改革持续推进，相关法律法规相继落地实施，对药品上市许可持有人、药品生产企业提出了新的要求。长期未生产药品恢复生产虽然不是针对生产企业的新要求，但存在法规要求有空白、监管执行有难度、各省执行尺度和要求不一等问题，相关文献报道也甚少，容易被忽视；而其在产品工艺、人员培训、物料管理、设施设备变更、质量体系等方面存在特定风险，需要引起监管部门及行业关注。本研究结合上海市近 3 年药品恢复生产情况及检查缺陷进行恢复生产的风险分析，探讨恢复生产申报资料要求，分析目前存在的问题，提出新形势下恢复生产的监管建议，为药品上市后监管提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

突发公共卫生事件下我国医药产品应急审批制度研究

王雅男，蒋蓉，邵蓉

2022, 53(01): 140-147. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.017

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医药产品应急审批制度作为应对突发公共卫生事件的一项重要制度，包括药品特别审批、医疗器械应急审批和医疗机构制剂应急审批，在满足公众急需医药物资保障需求方面发挥了重要作用。本研究以新型冠状病毒肺炎疫情为研究背景，分析了国家和各省关于医药产品应急审批的政策、措施和实施情况，发现当前医药产品应急审批制度的法律依据有待更新、细化，各省存在应急审批程序启动时间、覆盖范围、注册批件有效期不一致，应急审批信息透明度不高等问题。对此，建议明确各级应急审批程序的启动与终止条件、建立应急审批产品纳入机制、科学设立应急注册批件有效期、规范应急审批信息公开管理等。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

如何构建基于DRG 的医保供方支付系统—— 源于日本、韩国和泰国实践的思考

伍琳，闫婷，陈永法

2022, 53(01): 148-154. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.018

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探讨了日本、韩国和泰国按疾病诊断相关分组(DRG) 支付系统的设计和实施问题，发现各国的分组思路基本一致，也出台了类似政策以控制实施DRG 支付可能带来的负面影响，但支付系统的具体运行存在较大差异，这与各国政策环境和应对DRG 方法复杂性的能力有关。我国正处于医保支付体系的深刻变革期，可借鉴其他亚洲国家的经验，将DRG 预付、总额预算等支付要素结合起来执行。同时，还需根据本土情况不断优化DRG 分组，引入多元化的费率调整因子并监测DRG 预付制改革效果，以激励医疗服务供方尽可能在提高服务质量和效率之间取得平衡。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

冻干粉针剂生产过程的污染控制策略

李国琼，翁贤坤，梁玉琴

2022, 53(01): 155-162. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.019

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无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产过程中防止污染是无菌药品生产的重大课题。本研究以采用无菌工艺生产的非最终灭菌冻干粉针剂为例，阐述无菌药品生产过程中潜在的污染风险，运用风险管理原则来制定有效的污染控制策略，以减少生产过程中的污染、保证无菌药品的质量。

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