中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

近年醇质体制备工艺及制剂研究进展

贺梦媛，丛竹凤，张兵，高鹏，高树中

2021, 52(11): 1409-1417. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.001

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醇质体是由磷脂、水和高浓度醇( 乙醇、丙二醇或乙醇和丙二醇的混合物) 组成的具有囊泡结构的新型脂质体，具有粒径小、药物包封率高、透皮吸收量高、易于制备等特点。本研究检索了2011 至2020 年以来国内外关于醇质体的文献报道，从醇质体的结构出发，结合研究趋势的转变总结醇质体的制备方法、工艺优化方法、促透技术及应用剂型，探究醇质体发展现状中存在的问题，以期为醇质体未来的研究方向提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

功能性纳米材料用于肿瘤光热治疗的研究进展

刘家信，杨硕晔，徐晴晴，张梦玮，张璐

2021, 52(11): 1418-1428. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.002

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光热治疗(photothermal therapy，PTT) 是一种新型的肿瘤治疗手段，具有侵入性小、时间和空间可控性高、不良反应少等优势。以功能性纳米材料为基础的药物递送系统在肿瘤化疗领域中已有广泛深入的研究，该类材料还可作为多功能平台与PTT 相结合，发挥二者协同抗肿瘤作用。本研究综述了PTT 中常用的光热转换剂，以贵金属、碳基材料等为代表的无机纳米材料，以聚多巴胺为代表的有机纳米材料等的特性及各类材料在递送抗肿瘤药物、协同光热与化疗方面的研究进展，并展望了该领域未来的发展方向。

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专论与综述 Perspectives & Review

吸入气雾剂研发要点概述

封安杰，李凌军

2021, 52(11): 1429-1435. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.003

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吸入气雾剂(MDI) 在肺部疾病的治疗中具有不可替代的优势，在全球范围内应用广泛。目前吸入气雾剂的品种较多，但国内研究大多为仿制药体外一致性评价，关于创新吸入药物及吸入装置的研究很少。MDI 比传统制剂复杂，在药物开发中要考虑到处方、患者和装置三方面因素，本研究综述了近年来围绕这三方面开展的MDI 的升级和改造，以期为扩大 MDI 的应用范围、提高递送效率提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

多肽类药物长效微球制剂仿制药研发要点浅析

顾玲玲，吴忠虹，尹霞，苏日佳，徐朋

2021, 52(11): 1436-1443. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.004

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长效微球制剂作为特殊注射剂的一种，工艺复杂，有较高的技术壁垒，目前国产化品种仅有注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球。微球制剂具有能延长药物作用时间、提高药效、减轻不良反应、提高患者顺应性等优点，经济价值巨大。本研究基于国家药品监督管理局已出台的仿制药一致性评价指导原则，结合剂型特点，从参比制剂选择、处方研究、制备工艺、质量研究、稳定性考察、非临床研究和临床研究等方面，探讨多肽类药物长效微球制剂仿制药研发及评价应重点考虑的事项。

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专论与综述 Perspectives & Review

有机离子转运体相关靶向药物的应用进展

王立，冯俊宇，任君刚，王淑静，张文君

2021, 52(11): 1444-1451. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.005

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转运系统在内源性激素、营养物质及代谢产物的跨膜转运过程中均扮演重要角色。根据对底物的转运方向主要分为摄入转运体和外排转运体，有机离子转运体为摄入转运体。有机离子转运体的种类颇多，内部分子结构不尽相同，具有特异性，使很多药物成为了有机离子转运体的特异性底物或抑制剂，从而为设计相关靶向药物提供了新思路。本研究对近年来国内外的相关文献进行归纳总结，综述了有机离子转运体的分类、结构特征、底物选择性、组织表达及其在中枢神经系统疾病、肝肾肿瘤的靶向药物研究领域中的应用。

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专论与综述 Perspectives & Review

抗CD20 单克隆抗体药物的研发进展

郑淑贞，周逢云，代虎，朱建伟

2021, 52(11): 1452-1459. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.006

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非霍奇金淋巴瘤(NHL) 是一种十分常见的造血系统恶性肿瘤。大量的基础研究证实了B 细胞分化抗原20(CD20) 是治疗淋巴瘤的重要靶点。抗CD20 单克隆抗体药物不仅可以治疗NHL，还为多发性硬化、风湿性关节炎等疾病提供了更多治疗机会。本研究从CD20 抗原靶点、抗CD20 单克隆抗体药物作用机制以及抗CD20 单克隆抗体药物的发展等方面进行了综述，为抗CD20 单克隆抗体药物的发展提供参考。

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研究论文 Paper

大麻二酚的合成工艺优化

焦民茹，黄子依，彭新艳，李建其，张庆伟

2021, 52(11): 1460-1463. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.007

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用3- 壬烯-2- 酮(2) 与丙二酸二乙酯(3) 经Michael 加成、羟醛缩合反应生成3- 氧代-4-( 乙氧羰基)-5- 戊基-1- 环己烯-1- 醇钠(4)，4 经溴代制得2,4- 二羟基-3,5- 二溴-6- 戊基苯甲酸乙酯(5)。5 再经催化氢化生成2,4- 二羟基-6- 戊基苯甲酸乙酯(6)，采用Zn(OTf)2 作为路易斯酸，6 与(1S,4R)-1- 甲基-4-(1- 甲基乙烯基)-2- 环己烯-1- 醇(7) 经亲电取代反应生成2,4- 二羟基-3-[(1R,6R)-3- 甲基-6-(1- 甲基乙烯基)-2- 环己烯-1- 基]-6- 戊基苯甲酸乙酯(8)，8 经乙二醇/KOH 回流脱羧制得大麻二酚( 1) 粗品，柱色谱纯化后用8％乙醇重结晶得1。优化后的工艺操作简便，1 纯度可达 99.5％，总收率为26.7％。

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研究论文 Paper

达克替尼的合成工艺改进

刘长春，周鑫鑫，闵沁，侯跃阳，陈秋云

2021, 52(11): 1464-1467. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.008

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以2- 溴-4- 甲氧基-5- 硝基苯甲腈( 2) 为起始原料，与3- 氯-4- 氟苯胺加成得到N-(3- 氯-4- 氟苯基) -2- 溴-4- 甲氧基-5- 硝基苯甲脒(3)，然后与甲酰胺环化得到N-(3- 氯-4- 氟苯基)-7- 甲氧基-6- 硝基喹唑啉-4- 胺(4)，接着用二氧化硫脲还原得到N-(3- 氯-4- 氟苯基)-7- 甲氧基喹唑啉-4,6- 二胺(5)，最后与(E)-4-(1- 哌啶基)-2- 丁烯酸酰化合成表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂达克替尼，总收率为68.6％ ( 以2 计)，纯度99.2％。

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研究论文 Paper

甲氧普烯中手性杂质的合成

蔡建光，阳凯，林塘焕，王灵辉，王冠

2021, 52(11): 1468-1471. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.009

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为更好地控制甲氧普烯原料药的质量，设计路线合成了甲氧普烯(R)- 型异构体(7R,2E,4E)-11- 甲氧基-3,7,11- 三甲基十二碳-2,4- 二烯酸异丙酯(2)。从廉价易得的(R)-2- 异亚丙基-5- 甲基环己酮(3) 出发，通过氯化氢气体发生烯烃加成反应，所得产物在碱性环境下发生共价键断裂得(R)-3,7- 二甲基-6- 辛烯酸(5)，5 经一系列反应制得(R)- 甲氧基香茅醛(8)。8 在碱性条件下与3- 甲基戊烯二酸二甲酯(9) 缩合得(R)-4-(7- 甲氧基-3,7- 二甲基亚辛基)-3- 甲基戊-2- 烯二酸(10)。10 经脱羧、异构化、铵化和酯化反应制得2，产物纯度大于94％。

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研究论文 Paper

(R)-(–)-3- 奎宁环醇的合成工艺优化

吴泽农，蔡青峰，张福利，陈少欣，余俊

2021, 52(11): 1472-1475. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.010

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对阿地溴铵和索利那新的手性中间体(R)-(–)-3- 奎宁环醇(1) 的合成工艺进行了改进。以4- 哌啶甲酸(7) 为起始原料，在氯化氢催化下与乙醇发生酯化反应，蒸除部分溶剂和氯化氢后，在反应液中加入碳酸钠与氯乙酸乙酯，反应完毕经简单后处理制得1-(2- 乙氧-2- 氧代乙基) 哌啶-4- 甲酸乙酯(6)。以甲苯∶ N,N- 二甲基甲酰胺(5 ∶ 1) 为溶剂，在叔丁醇钾作用下，6 发生Dieckmann 缩合，再经水解、脱羧制得3- 奎宁环酮(2) 盐酸盐。质量浓度为200 g/L 的2 盐酸盐经3- 奎宁酮还原酶不对称催化还原制得1，纯度99.92％，ee 值大于99.99％。总收率达65.3％。

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研究论文 Paper

度洛西汀手性中间体的生物合成

陈宇涵，鄢定玉，阳小姣，钟国寿

2021, 52(11): 1476-1479. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.011

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本研究报道了2 种运用重组工程菌，以3- 二甲胺基-1-( 噻吩-2- 基)-1- 丙酮(2) 为底物，建立生物合成重度抑郁治疗药度洛西汀的重要手性中间体(S)-3- 二甲胺基-1-( 噻吩-2- 基)-1- 丙醇(1) 的高效、低成本、绿色新方法。优化后 4 h 底物转化率达到99％以上，产物收率高达85％，且ee 值大于99％。该方法利用酶偶联和底物偶联2 种方法实现了辅酶循环，无需添加外源性辅酶，可显著降低生产成本，为重度抑郁治疗药度洛西汀关键中间体的规模化生产提供了技术支持。

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研究论文 Paper

艾塞那肽长效缓释微球的研制

王猛，张宇桐，郜珍叶，吴飞，金拓

2021, 52(11): 1480-1486. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.012

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艾塞那肽作为胰高血糖素样肽-1 受体激动药，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。为提高患者的用药依从性、减轻药物的不良反应，本试验研发了一种粒径均一、释放曲线理想的艾塞那肽长效缓释微球。在前期研发的膜乳化沉降技术的基础上，采用本实验室发明的膜乳化沉降装置制备艾塞那肽聚乳酸- 羟基乙酸共聚物微球，并进行微球体外表征。通过改变处方中辅料的种类和添加量考察对微球释放曲线的影响。结果显示，通过膜乳化沉降法制备的微球粒径大小均一，平均粒径为50 ～ 100 μm，微球呈球形，表面光滑平整，包封率在90％以上。通过在微球处方中分别添加酸碱调节辅料、中性促进释放辅料，可实现30 d 的连续平稳缓释，且突释率低，不超过30％，30 d 累积释放率接近100％，有效地调节释放动力学过程。

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研究论文 Paper

GastroPlus 软件在预测甲苯磺酸索拉非尼片生物等效性中的应用

孙运栋，王小雷，曾金，曹祥，徐翰林

2021, 52(11): 1487-1494. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.013

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本研究基于体内环境模拟特征和可及数据，建立了能精准预测生物药剂学分类系统(BCS) Ⅱ类药甲苯磺酸索拉非尼片生物等效性的方法。首先，通过GastroPlus 软件搭建预测模型，根据参比制剂的实测血药浓度验证模型的准确性，并确认影响甲苯磺酸索拉非尼体内吸收的关键因素为原料药粒度和胃肠道中胆酸盐含量。其次，通过控制原料药d(0.5) 小于3 μm 制备了片剂，并确定了8 种具有区分力的体外溶出条件，通过比较自制制剂和参比制剂在各介质中的溶出曲线，计算得相似因子(f2) 大于50，提示二者体外溶出行为相似，从而降低生物等效性研究失败的风险。

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研究论文 Paper

市售丹参注射液的质量比较研究

张蓓，李默影，吴彤，周海凤

2021, 52(11): 1495-1500. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.014

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分别建立高效液相色谱- 蒸发光散射检测(HPLC-ELSD) 和高效液相色谱- 紫外检测(HPLC-UV) 法测定市售5 个企业共14 个批次的丹参注射液中3 个糖类成分(D- 果糖、D- 无水葡萄糖、蔗糖) 和6 个酚酸类成分( 丹参素钠、原儿茶醛、丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸D) 的含量。建立的方法准确简便，明确了丹参注射液总固体中50％左右的物质组成。结果显示，不同企业丹参注射液中的酚酸类成分含量基本一致，糖类成分和总固体含量差异较大，为其进一步质量控制提供了一定的参考。

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研究论文 Paper

HPLC 法测定硫酸妥布霉素注射液中乙二胺四乙酸二钠的含量

范迪，赵敬丹，闻宏亮，秦峰，刘浩

2021, 52(11): 1501-1503. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.015

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建立了HPLC 法测定硫酸妥布霉素注射液中乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na) 的含量。色谱柱采用Kromisil C18 柱，流动相A 为含四丁基氯化铵的乙酸盐缓冲液，B 为乙腈∶流动相A( 6 ∶ 4)，梯度洗脱。柱温为35 ℃，检测波长为 350 nm，进样量为25 μl。结果显示，EDTA-2Na 在1.01 ～ 50.32 μg/ml 内线性关系良好，定量限和检测限分别为0.4、 0.08 μg/ml。平均回收率(n=9) 为99.9％，RSD 为0.9％。建立的方法操作简便、快速、灵敏度高，可用于硫酸妥布霉素注射液中EDTA-2Na 的质量控制。

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研究论文 Paper

LC-MS/MS 法测定盐酸二甲双胍缓释片中N- 亚硝基二甲胺及其产生原因初探

张一平，鲍梦娟，贾永娟，夏学军

2021, 52(11): 1504-1509. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.016

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建立了液相色谱串联质谱(LC-MS/MS) 法测定盐酸二甲双胍(1) 缓释片中N- 亚硝基二甲胺(NDMA) 的含量，对其进行方法学验证并考察1 缓释片、1 原料药和1 缓释片中辅料在多种破坏条件下NDMA 的产生情况。结果显示，各项方法学考察结果均良好。在光照条件下，1 缓释片的辅料和1 缓释片中NDMA 均有所增加；在碱性条件和氧化条件下， 1 原料药、1 缓释片的辅料和1 缓释片中NDMA 均有所增加。1 缓释片中的NDMA 可能是由于在缓释片的制备工艺或贮存过程中，原料药自身、原料药与辅料之间以及不同辅料之间的相互作用产生的，因此在生产和贮存过程中需注意避免光照、强碱性和氧化条件。

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研究论文 Paper

GC-MS/MS 法测定医药包装弹性体中的12 种亚硝胺

张静，翟小语，吴莹，林黄静，张毅兰

2021, 52(11): 1510-1515. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.017

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建立了气相色谱串联质谱(GC-MS/MS) 法同时测定医药包装弹性体密封件中12 种亚硝胺，并考察了7 种材料在受控提取以及模拟提取条件下12 种亚硝胺的提取量。色谱柱采用SH-Stabilwax 柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)，以N- 亚硝基二异丙胺(NDiPA) 为内标。结果表明，12 种亚硝胺在1 ～ 60 ng/ml 内线性关系良好。在受控提取条件下，12 种亚硝胺的加标回收率(n=3) 为63.91％～ 100.90％，RSD 为1.0％～ 4.2％。在pH 2.5、6.5、9.5 缓冲液模拟提取介质中，12 种亚硝胺的平均回收率(n=3) 为73.23％～ 112.50％，RSD 为0.7％～ 4.6％；在15％乙醇模拟提取介质中，12 种亚硝胺的平均回收率(n=3) 为93.32％～ 119.10％，RSD 为1.5％～ 3.2％。本试验建立的方法灵敏度高、专属性好，可用于医药包装弹性体密封件中亚硝胺的测定。

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研究论文 Paper

酮咯酸氨丁三醇注射液中可见微粒的分析及控制

郝贵周，冯中，秦士慧，庞黎玲，朱鹏，张贵民

2021, 52(11): 1516-1521. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.018

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收集酮咯酸氨丁三醇注射液中的可见微粒，采用核磁共振、液相色谱- 质谱联用、紫外- 可见分光光度法、傅里叶变换红外光谱、扫描电镜- 能谱分析，对可见微粒进行定性分析。确定酮咯酸氨丁三醇注射液中的可见微粒为酮咯酸钙，推测其形成的原因为玻璃瓶中迁移出来的钙与注射液中的酮咯酸相结合。基于此，提出了有效的控制措施，如包材应选择钙含量低的PP 安瓿，希望为酮咯酸氨丁三醇注射液的用药安全提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国FDA 橙皮书的介绍及启示

孙搏，陈桂良，宁黎丽

2021, 52(11): 1522-1528. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.019

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《具有治疗等效性的已批准药品》通常被称为橙皮书，收录了由美国FDA 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》在安全性和有效性的基础上批准的药品及相关专利和专营期信息。橙皮书在美国历经40 多年的发展和变化，对我国现阶段药品监管工作具有积极启示。本研究介绍了美国橙皮书的发布及使用特点重要功能和意义、改进发展过程，旨在为我国药品监管改革、仿制药审评审批、仿制药质量和疗效一致性评价等工作提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

澳大利亚非处方药上市审评分类管理路径研究

孟思梦，吴茹，蒋蓉，邵蓉

2021, 52(11): 1529-1533. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.020

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对于非处方药的上市申请，澳大利亚根据风险设置了“注册”、“登记”和“经评估登记”3 条路径，并在各路径下设置了不同的申请级别。相比之下，目前我国非处方药的申请情形无法与现行的药品注册分类相对应，非处方药的类别划分不够详细，配套措施也尚未出台。因此，本研究总结了澳大利亚非处方药的上市审评分类管理经验，以期为我国完善非处方药注册分类管理体系提供参考与借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中国医药工业发展现状浅析与未来挑战

汤涵，苗采烈，林凡钰，李宗阳，李彩霞，柳鹏程

2021, 52(11): 1534-1544. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.11.021

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医药产业作为民生基础产业，在全球产业的激烈竞争中举足轻重。2016 年10 月中共中央、国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》，提出到2030 年我国要“跨入世界制药强国行列”。“十四五”规划中，党中央继续把“全面推进健康中国建设”作为未来的重大任务。在此背景下，本报告系统梳理了我国医药产业规模、研发、生产、国际化等发展现状，在此基础上判断产业发展趋势，提出改革完善建议，从而在复杂的国内外形势下，助力我国医药工业化危机为机遇、变挑战为动力，实现向制药强国的跨越。

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