中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

经口吸入药物生物等效性研究的科学基础与法规挑战

周璇，喻勇，侯曙光

2021, 52(09): 1131-1141. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.001

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经口吸入药物制剂属于药物与装置组合的产品，是治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD) 等呼吸系统疾病的首选药物。吸入药物的研发不仅具有技术挑战，欧美法规要求也存在争论和差别。本文从体外药学研究、体内药代动力学(PK) 研究和药效学(PD) 研究三方面对吸入仿制药研发的欧美法规指南进行了系统比较和解析，并讨论了其科学基础。吸入仿制药与原研药的体外药学研究是制剂一致性的前提基础；PK 研究灵敏客观，可进一步确保吸入仿制药物的一致性； PD 研究的意义和必要性则存在争论，有待进一步证实。我国吸入仿制药研发和申报应以国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 发布的指导原则为基础，结合药物性质、制剂类别和最新法规进展，科学设计体外和体内的评价方法。

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专论与综述 Perspectives & Review

阿贝西利的合成研究进展

李瑞鹏，夏广新，赵建宏，谢建树，邓卫平

2021, 52(09): 1142-1153. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.002

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阿贝西利是经FDA 批准上市的新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6) 抑制剂，临床用于治疗晚期或转移性乳腺癌。本文分别对阿贝西利及其重要中间体的合成方法进行了总结和概括，并对各路线进行了简要评述。

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专论与综述 Perspectives & Review

微针在皮肤癌治疗方面的研究进展

魏微，赵锋，马银玲，张淑珍，杜青

2021, 52(09): 1154-1160. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.003

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微针作为一种新型药物递送系统，可克服大多数药物理化性质和皮肤屏障的限制，并具有微创、无痛等特点，已被用于皮肤癌的治疗研究中。近几年，国内外研究者已经探究了微针辅助的聚合物、光热、基因、免疫等多种方案在皮肤癌治疗方面的应用。本文阐述了微针制剂的特点及应用的效果，以期为微针药物递送系统的开发及临床应用提供更多参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

阿托品治疗近视研究进展

樊星砚，熊殷，王亦凡，姚晟瑜，魏刚

2021, 52(09): 1161-1168. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.004

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近视是全世界最常见的影响视力的疾病，且逐渐呈现低龄化趋势。临床上矫正近视的手段主要为佩戴眼镜、屈光外科手术或者使用药物延缓近视进展。由于手术矫正存在一定风险，药物治疗正日益受到更多患者的青睐。本文综述了近视的发生发展机制和对应的治疗策略，重点阐述了应用阿托品治疗近视的作用机制及研究进展，并通过比较各种治疗方法的优缺点，为发展更安全有效的近视治疗方案提供参考。

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研究论文 Paper

雷芬那辛的合成工艺优化

张乃华，鲍广龙，高鹏，张琛，张贵民

2021, 52(09): 1169-1173. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.005

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本研究对雷芬那辛(1) 的合成工艺进行改进与优化。以异氰酸2- 联苯酯(2)、N- 甲基-N- 羟乙基苄胺(5) 和对氯甲基苯甲酸(7) 为起始原料，依次经氯代和亲核取代反应，分别得到哌啶-4- 基[1,1'- 联苯]-2- 基氨基甲酸酯(4)、N-(2- 氯乙基)-N- 甲基苄胺盐酸盐(6) 和4-[(4- 氨甲酰基哌啶-1- 基) 甲基] 苯甲酸(9)。再通过2 步汇聚式路线，4 和6 先进行亲核取代反应，再脱苄基得到1-[2-( 甲胺基) 乙基] 哌啶-4- 基[1,1'- 联苯]-2- 基氨基甲酸酯(10)，最后，10 与9 反应得目标产物1。该工艺总收率60.6％ ( 以2 计)，纯度99.9％。改进后的工艺生产成本降低，收率提高，同时避免产生多种杂质，所得中间体和产品纯度高、易提纯，已经过公斤级放大验证。

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研究论文 Paper

新型镇痛药opiranserin 的合成工艺研究

段晨昕，薛云林，李子颖，张桂森，陈寅

2021, 52(09): 1174-1176. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.006

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本研究改进了新型镇痛药opiranserin(VVZ-149) 的合成工艺。用价廉易得的四氢-4H- 吡喃-4- 酮为起始原料，经过Strecker 反应后还原得到4- 氨甲基-N,N- 二甲基四氢-2H- 吡喃-4- 胺(3)，再与丁香酸(6) 缩合得到N-[[4-( 二甲胺基)- 四氢-2H- 吡喃-4- 基] 甲基]-4- 羟基-3,5- 二甲氧基苯甲酰胺(7)，最后与正溴丁烷发生取代反应得到目标化合物VVZ- 149。改进后的工艺反应步骤缩短，总收率从36.2％提高到65.6％，反应条件温和，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

异泽兰黄素的合成工艺改进

贾亚文，王倩，胡亚杰，王紫婷，宋伟国

2021, 52(09): 1177-1180. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.007

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本研究报道了异泽兰黄素(1) 的合成工艺改进。以3,4,5- 三甲氧基苯酚(2) 为原料，在三氟化硼· 乙醚催化下和乙酸发生乙酰化反应，生成6- 羟基-2,3,4- 三甲氧基苯乙酮(3)，3 与3,4- 二甲氧基苯甲醛经羟醛缩合生成2'- 羟基-3,4,4',5'6'- 五甲氧基查尔酮(4)，4 在I2/DMSO 存在下经分子内氧化环合，制得5,6,7,3',4'- 五甲氧基黄酮(5)，最后5 经脱甲基反应得到1。该工艺具有步骤简单、起始原料价廉易得、操作过程无金属残留等优点，可为进一步工业化生产提供参考。

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研究论文 Paper

更昔洛韦有关物质的合成

陈恬，王后勇，王健峰，王家洪，罗邦德

2021, 52(09): 1181-1186. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.008

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为了控制更昔洛韦的质量，本研究基于其工艺，合成了4 种有关物质，分别是2- 氨基-7-[[2- 羟基-1-( 羟甲基) 乙氧基] 甲基]-1,7- 二氢-6H- 嘌呤-6- 酮( 有关物质A)、2- 氨基-9-[[2- 氯-1-( 羟甲基) 乙氧基] 甲基]-1,9- 二氢-6H- 嘌呤-6- 酮( 有关物质B)、2- 氨基-9- 甲基-1H- 嘌呤-6(9H)- 酮( 有关物质C) 和2- 氨基-9-( 甲氧甲基)-1H- 嘌呤-6(9H)- 酮( 有关物质D)。这些化合物的结构均经MS、1H NMR 和13C NMR 确证。

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研究论文 Paper

甲磺酸沙芬酰胺有关物质的合成

王进家，刘飞，高剑，柴雨柱，徐丹，朱春霞

2021, 52(09): 1187-1190. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.009

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为控制甲磺酸沙芬酰胺产品的质量，本研究合成了有关物质A，即(S)-2-[3-(3- 氟苄基)-4-(3- 氟苄氧基) 苄胺基]- 丙酰胺。用对溴苯甲醚(7) 与间氟苯甲酰氯(8) 在Lewis 酸催化下制得(5- 溴-2- 羟基苯基)(3- 氟苄基) 甲酮(9)。9 经还原后，与间氟溴苄(11) 经取代反应生成4- 溴-2-(3- 氟苄基)-1-(3- 氟苄氧基) 苯(12)，随后经溴锂交换/ 甲酰化反应，生成3-(3- 氟苄基)-4-(3- 氟苄氧基) 苯甲醛(13)。13 与L- 丙氨酰胺盐酸盐发生还原胺化得到有关物质A，总收率9.82％ ( 以7 计)，结构经1H NMR、13C NMR 和MS 确证，可作为甲磺酸沙芬酰胺质量研究的对照物。

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巫山淫羊藿中朝藿定C 的快速高效制备工艺优化

张宇航，陈旺，冯自立，袁洪超，高小林

2021, 52(09): 1191-1198. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.010

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建立了一种快速高效分离纯化巫山淫羊藿中朝藿定C 的方法。以朝藿定C 含量为指标，采用静态和动态吸附与解吸筛选大孔吸附树脂及最佳工艺条件，利用动态轴向压缩柱系统(DAC-HB50) 完成精制。结果表明，巫山淫羊藿提取物经HPD-5000 大孔树脂粗分离纯化后，朝藿定C 纯度为55.27％，总收率为74％，再经采用DAC-HB50 系统的制备色谱精制，朝藿定C 纯度为98.91％，收率为80.36％。纯化产物的HPLC 和核磁共振数据与朝藿定C 对照品基本一致。本法通过两步即可实现巫山淫羊藿中朝藿定C 的完全分离，操作简便、快速、高效和经济，为巫山淫羊藿中朝藿定C 的高纯度规模化制备提供了新途径。

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间充质干细胞外泌体-温敏水凝胶的制备及其在表皮创伤修复中的应用

周欣，王颖，张馨欣

2021, 52(09): 1199-1207. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.011

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构建了间充质干细胞外泌体- 温敏水凝胶系统并考察其在表皮创伤修复中的作用。首先采用差速离心法提取分离了间充质干细胞外泌体，透射电镜表征结果显示其呈完整球形。再通过单因素和正交试验优化温敏壳聚糖水凝胶的处方。优化的空白处方为：壳聚糖2％，β- 甘油磷酸二钠40％，碳酸氢钠0.4 mol/L。验证试验表明，3 批制品在37 ℃下的凝胶时间为(9.6±1.2)min，凝胶温度为(34.1±1.3)℃，具有良好的温敏性。荧光标记法显示，外泌体在温敏凝胶中均匀分散，且该载药凝胶在大鼠表皮上可滞留3 d 以上。体外释放试验表明，相对于游离外泌体，载药凝胶中的外泌体具有缓释特征，7 d 累积释放率为(79.6±4.0)％。在体外细胞增殖试验中，经外泌体- 温敏水凝胶处理的大鼠成纤维细胞d5 的增殖率达(387.7±26.6)％，约为磷酸盐缓冲液和游离外泌体组的1.9 和1.2 倍，提示该间充质干细胞外泌体- 温敏水凝胶在表皮创伤修复方面具有良好的应用前景。

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季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ交联型骨架片的制备及防滥用性能考察

王莉，哈及尼沙，李凤和，李效文，姚日生

2021, 52(09): 1208-1214. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.012

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阿片类药物误用和滥用日益增加，需要新型高性能防药物滥用的辅料。为此，本研究以聚丙烯酸树脂Ⅳ的结构特点为出发点，先进行季铵化处理，再采用制剂后固态交联法以阿司匹林为模型药制备防滥用制剂。考察了所得完整和非完整的片剂在无水乙醇中60 min 的溶出量，以表征溶剂提取效果。结果表明，60 min 内无水乙醇对完整片剂中药物的最大提取率仅为(5.82±0.59)％；对非完整片剂中药物的提取率较高，且固化温度对提取率有显著影响：50 ℃固化的片剂的提取率在60 min 时高达(65.8±0.5)％，而60 和70 ℃固化的片剂中药物提取率低于10％。体外释放试验表明，该片剂在 pH 1.2 盐酸中的释放速度和程度随着固化温度的升高而降低，在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中6 h 累积释放率大于60％。本试验表明，季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ不仅可作为防滥用药物制剂的特种辅料，同时也可作为药物缓控释制剂的常规辅料。

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双螺杆挤出湿法制粒工艺参数对颗粒可压片性和片剂溶出速度的影响

任沁，刘怡，祝旻卿，张杰，蔡挺

2021, 52(09): 1215-1223. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.013

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对比了双螺杆挤出湿法制粒(twin-screw wet granulation，TSWG) 和传统的高剪切湿法制粒(high shear granulation， HSG) 制备的对乙酰氨基酚颗粒和片剂的性能差异，并考察了TSWG 中螺杆配置及工艺参数的影响。用扫描电镜、差示扫描量热仪、拉曼光谱仪、流动性测定仪、激光粒度仪等表征所得颗粒的物理性质，用原位光纤技术测定对乙酰氨基酚片在pH 5.8 磷酸盐缓冲液中的动态溶解速率。结果表明，在相同颗粒密度下，TSWG 制备的颗粒可压性明显优于HSG 制备的颗粒；同时，通过改变TSWG 工艺中螺杆捏合块元件的数量和工艺参数可调控颗粒的性质。随着捏合块元件数量增多，颗粒变得更紧实，片剂脆碎度也更低。饲料速度/ 螺杆转速比值越高，挤出机中的剪切应力越高，由于剪切效应对颗粒有粉碎效果，有利于提高颗粒的可压性，但不利于片剂中药物的快速溶出。

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多糖衍生物手性固定相对甲磺酸艾日布林中间体E3 手性分离的考察

孙运栋，付杰超，陈国辉，贺志龙

2021, 52(09): 1224-1229. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.014

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建立了多糖- 苯基氨基甲酸酯类衍生物手性固定相对甲磺酸艾日布林(1) 的中间体E3(2)23 位和27 位手性异构体的拆分方法，并探讨了其可能的分离机制。通过分析2 个手性中心(C23、C27) 的取代基结构，推测包合作用和疏水作用是潜在主要拆分作用力。针对作用力考察了多种多糖衍生物类手性固定相，发现不同类型多糖( 纤维素、直链淀粉) 带来的包合作用是C23(R)C27(R) 异构体(3)、C23(R)C27(S) 异构体(5) 的主要拆分作用力，不同取代基位置的苯基氨基甲酸酯带来的疏水作用是分离C23(S)C27(S) 异构体(4) 的主要作用力，利用这一分离机制可以选择固定相。此外，进一步研究了影响其分离性能的主要色谱条件( 柱温、流速)，优化后的试验条件可以较好地实现目标体系的分离分析。

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研究论文 Paper

基于苯乙醇苷类成分的紫珠属药材鉴别

孙宜春，黄春跃，李慧馨，马梦洁，胡晓

2021, 52(09): 1230-1236. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.015

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通过化学计量学方法，探讨苯乙醇苷类成分在紫珠属药材鉴别上的应用。对20 批紫珠属药材进行指纹图谱分析，建立紫珠属不同药材的指纹图谱。相似度分析、聚类分析及主成分分析结果显示，紫珠属不同药材的苯乙醇苷类成分差异较大，连翘酯苷B、金石蚕苷、毛蕊花糖苷、samioside 和异类叶升麻苷可作为区分不同药材的“指纹”化学成分。建立的方法简便、操作性强，可用于紫珠属药材的鉴别和质量控制。

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研究论文 Paper

气相色谱法测定利格列汀中基因毒杂质氯乙腈

徐甲，刘鑫，卢文君，黄伟勤

2021, 52(09): 1237-1239. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.016

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建立了气相色谱法检测利格列汀中的基因毒杂质氯乙腈。采用DB-FFAP 型毛细管柱(30 m×0.53 mm×0.5 μm)，固定液为硝基对苯二甲酸改性的聚乙二醇；程序升温，起始温度为50 ℃，维持2 min，以10 ℃ /min 的速率升温至180 ℃，维持5 min ；进样口温度为160 ℃ ；检测器温度为200 ℃ ；载气为氮气；流速为1.5 ml/min ；分流比为10 ∶ 1 ；进样量为1 μl。结果显示，氯乙腈在17.42 ～ 69.70 ng/ml 内，线性关系良好(r=0.999 6)，定量限和检测限浓度分别为17.42、 6.1 μg/ml。低、中、高浓度样品的平均加样回收率(n=9) 分别为95.5％、100.4％、108.6％，RSD 分别为7.66％、9.14％、 5.03％。经方法学验证，建立的方法可用于利格列汀中基因毒杂质氯乙腈的检测，为其质量控制提供了参考。

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一种控制纽莫康定B0 清洁残留的高效液相色谱法

张波，李旭娇，刘庆元，朱兵峰，张贵民

2021, 52(09): 1240-1243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.017

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建立了HPLC 法测定纽莫康定B0(1) 残留。色谱柱采用Waters XBridge? Amide 柱(4.6 mm×250 mm，3.5 μm)，流动相为0.1％磷酸水溶液∶乙腈(13 ∶ 87)，等度洗脱，检测波长为195 nm，柱温为40 ℃，流速为0.6 ml/min，进样量为 20 μl。结果显示，1 在0.015 0 ～ 1.261 4 μg/ml 内线性关系良好，r=0.999 5。检测限为0.092 ng，定量限为0.3 ng。棉签回收率(n=6)、方法回收率(n=9)、316L 型不锈钢擦拭取样回收率(n=6)、316L 型不锈钢淋洗取样回收率(n=6) 分别为 98.0％、99.3％、88.6％和98.1％，RSD 分别为0.79％、1.26％、2.30％和1.33％。本法准确、简便、重复性好，可用于测定设备清洁后1 的残留。

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研究论文 Paper

盐酸林可霉素精制方法

张宏周，赖珅，谢书琴，刘学威

2021, 52(09): 1244-1247. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.018

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盐酸林可霉素中有的杂质( 如林可霉素B) 难以去除，本研究采用盐析重结晶法降低杂质含量，利用大孔吸附树脂除去盐析重结晶法引入的无机盐，筛选出最优树脂为LX22 型大孔吸附树脂。通过9 批次试验，精制的盐酸林可霉素杂质含量均低于林可霉素盐酸盐对照品，林可霉素B( 精制前含量2.80％～ 3.50％ ) 未检出。精制收率为75.90％～ 90.10％，工艺简单可靠，重现性好，适于工业化生产。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

无菌药品参数放行国际实施历程及我国现状浅析

尚悦

2021, 52(09): 1248-1252. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.019

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参数放行是在对最终灭菌产品的灭菌工艺进行科学验证的基础之上，通过监测和控制实际灭菌时的相关参数，生产出合格产品的生产质量保证系统。本文回顾并参考了参数放行在美国、日本和欧盟的实施情况，比较我国目前的行业及法规现状，对我国试行参数放行提出了建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药品生产企业质量控制实验室要点与缺陷分析

颜若曦，曹轶，翟铁伟

2021, 52(09): 1253-1258. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.020

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本文通过对国内外药品质量控制实验室有关法规指南的系统梳理，结合药品生产企业质量控制实验室实际情况与特点，提出了质量控制实验室质量管理要点；对国内外药品检查在质量控制实验室方面发现的缺陷进行了统计分析，对质量控制实验室常见问题及分布情况进行识别，为我国药品生产企业进一步做好质量控制实验室质量管理提供思路与参考，同时也为药品检查工作中对实验室的针对性检查提供借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

ICH Q3C 残留溶剂指导原则与中国药典残留溶剂控制策略

朱凤昌，崇小萌，杨青，许明哲

2021, 52(09): 1259-1262. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.09.021

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本文介绍了ICH Q3C 残留溶剂指导原则的修订过程和现行版本中建立残留溶剂暴露限度的方法和残留溶剂的限度。总结了《中华人民共和国药典》2000 年版到2020 年版残留溶剂控制策略的变化，为药学工作者提供参考。

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